CC BY
134
УДК 616.12 - 008.331.1 - 02:616.61] - 085.225.2
ФАРМАКОТЕРАПИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ПОЧЕЧНОЙ ТЕРАПИИ
Трунина1'2 Т.П., Щулькин1'2 А.В., Попова2 Н.М.
1-ГБОУ Рязанской области «Городская клиническая больница №11» г. Рязань, Российская Федерация
2-ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» г. Рязань, Российская Федерация
Аннотация. Статья посвящена проблеме фармакотерапии артериальной гипертензии у больных хронической болезнью почек, находящихся на гемодиализе. Отражены основные аспекты патогенеза повышения артериального давления у данных пациентов. Представлены результаты когортных и рандомизированных исследований по влиянию различных классов гипотензивных препаратов (бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов к ан-гиотензину) на прогноз и выживаемость больных. Приведены факторы, влияющие на степень удаления лекарственных веществ при заместительной почечной терапии. Описаны основные подходы к корректировке доз лекарственных препаратов у пациентов, находящихся на гемодиализе.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, гемодиализ, хроническая болезнь почек, гипотензивные средства, клиренс
Хроническая болезнь почек (ХБП) - наднозологи-ческое понятие, объединяющее пациентов с сохраняющимися в течение 3 и более месяцев признаками повреждения почек и/или снижением их функции. При уменьшении скорости клубочковой фильтрации ниже 15 мл/мин/1,73 м2 у больных диагностируют терминальную почечную недостаточность. Таким пациентам показан диализ или трансплантация почек.
Одним из основных сопутствующих заболеваний у диализных больных является артериальная гипертен-зия (АГ). Повышение артериального давления (АД) у пациентов на гемодиализе может быть обусловлено перегрузкой внеклеточной жидкостью, что первоначально приводит к увеличению сердечного выброса, а через длительное время - периферического сосудистого сопротивления (с одновременной нормализацией сердечного выброса) [1].
ХБП является важным независимым фактором риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому пациенты, находящиеся на гемодиализе, должны постоянно контролировать АД, что даже более важно, чем пред- и постдиализное измерение. Целевое АД у пациентов на диализе окончательно не установлено, однако на основе имеющихся исследований можно рекомендовать систолическое АД ниже 140 мм рт. ст., но не ниже 110 мм рт. ст., а диастолическое ниже 90 мм рт. ст. [2]
В исследовании Foley R. et al. на 11142 пациентах, находящихся на гемодиализе, изучалось влияние анти-гипертензивной терапии на выживаемость пациентов. Было показано, что применение антигипертензивных
препаратов снижает общую смертность. Наиболее выраженный эффект наблюдался при приеме бета-блока-торов (отношение рисков (ОР) 0,72, 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,66 до 0,79, р<0,0001) [3].
В мета-анализе Agaлyal R. et а1. (1202 пациента) было показано, что общая польза антигипертензивной терапии по влиянию на сердечно-сосудистые события по сравнению с контрольной или группой плацебо составила ОР 0,69, 95% ДИ от 0,56 до 0,84 с использованием модели фиксированных эффектов и 0,62, 95% ДИ от 0,44 до 0,88 с применением модели случайных эффектов. При анализе подгрупп было обнаружено, что антигипертензивная терапия оказала положительный эффект в большей степени у пациентов с повышенным АД (ОР 0,49; 95% ДИ от 0,35 до 0,67), чем у нормото-ников (ОР 0,86; 95% ДИ 0,67 до 1,12) [4].
В мета-анализ Неегер^ HJ.L. et а1. вошли 1679 пациентов и 495 сердечно-сосудистых событий. В группе пациентов, получавших лечение, среднее систолическое АД было на 4-5 мм рт. ст., а диастолическое на 23 мм рт. ст. ниже показателей больных без лечения. Уменьшение АД на фоне терапии было связано с меньшим риском развития сердечно-сосудистых событий (ОР 0,71; 95% ДИ от 0,55 до 0,92, р=0,009), смерти от всех причин (ОР 0,80; 95% ДИ от 0,66 до 0,96, р=0,014), а также сердечно-сосудистой смертности (ОР 0,71; 95% ДИ от 0,50 до 0,99, р=0,044) [5].
Kestenbaum В. et а1. проанализировали влияние бло-каторов кальциевых каналов на общую и сердечно-сосудистую смертность на когорте 3716 пациентов, нахо-
—--—
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
дящихся на гемодиализе. Применение блокатора кальциевых каналов снижало риск общей смертности на 21% (ОР 0,79, 95% ДИ от 0,69 до 0,90) и риск сердечнососудистой смертности на 26% (ОР 0,74, 95% ДИ от 0,60 до 0,91). У больных с существовавшими ранее сердечно-сосудистыми заболеваниями применение блока-торов кальциевых каналов было связано со снижением общей и сердечно-сосудистой смертности на 23% и 22% соответственно [6].
В мета-анализе Tai D.J. et al. изучалось влияние ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотен-зина на сердечно-сосудистые события (837 пациентов) и массу ЛЖ (151 пациент). ОР сердечно-сосудистых событий составило 0,66, 95% ДИ от 0,35 до 1,25 (р=0,2), однако отмечалось статистически значимое снижение массы левого желудочка (ЛЖ) ОР 15,4, 95% ДИ от 7,4 до 23,3 (р<0,001) [7].
В исследовании Agarwal R. et al. cравнивалась эффективность лизиноприла (100 пациентов) и атенолола (100 пациентов) по влиянию на сердечно-сосудистые события и на уменьшение гипертрофии ЛЖ у пациентов на гемодиализе. Серьезные сердечно-сосудистые события в группе атенолола имели место у 16 пациентов (20 событий), а в группе лизиноприла - у 28 пациентов (43 события) [ОР 2,36, 95% дИ от 1,36 до 4,23, р= 0,001]. Комбинированные серьезные неблагоприятные события, инфаркт миокарда, инсульт и госпитализация по поводу сердечной недостаточности или сердечно-сосудистая смерть в группе атенолола наблюдались у 10 пациентов (11 событий), а в группе лизиноприла - у 17 пациентов (23 события) [ОР 2,29, р=0,021]. Госпитализаций по поводу сердечной недостаточности отмечалось больше в группе лизиноприла [ОР 3,13, p = 0,021), госпитализацийот всех причин - также чаще в группе лизиноприла [ОР 1,61; 95% ДИ от 1,18 до 2,19, р=0,002)]. Индекс массы миокарда ЛЖ уменьшался со временем, однако достоверно между группами не отличался [8].
В многоцентровом проспективном рандомизированном исследовании 469 пациентов на гемодиализе с повышенным АД были разделены на группы, получающие олмесартан (10-40 мг/сут, n=235) или другое лечение, которое не включало ингибитор АПФ или бло-катор рецептора ангиотензина (n=234). Первичными конечными точками были общая смертность, нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт миокарда и коронарная реваскуляризация. В течение в среднем 3,5 лет, среднее АД было на 0,9/0,0 мм рт ст ниже в группе олмесартана, чем в контрольной группе. 68 пациентов (28,9%) в группе олмесартана и 67 пациентов (28,6%) в контрольной группе достигли комбинированной первичной конечной точки (ОР 1,0, 95% ДИ от 0,71 до 1,40, р=0,99). Общая смертность случилась у 38 паци-
ентов (16,2%) в группе олмесартана и 39 (16,7%) в контрольной группе (ОР 0,97, 95% ДИ от 0,62 до 1,52, р=0,91) [9].
Для совершенствования фармакотерапии АГ у пациентов на диализе необходимо проведение дальнейших клинических исследований. Следует также отметить, что при фармакотерапии АГ больным при заместительной почечной терапии всегда возникает проблема корректировки доз назначаемых лекарственных препаратов.
Поскольку клиренс носит суммарный характер, общий клиренс вещества в ходе гемодиализа (СЬТ) может быть выражен как сумма диализного клиренса (СЬ]з), почечного клиренса (СЬк) и внепочечного клиренса (СЬж): CLт=CLD + СЬ^ + СЬ^.
К факторам, влияющим на степень удаления лекарственных веществ при заместительной почечной терапии относятся особенности гемодиализа и гемофиль-трации (экстракорпоральный клиренс (CLEc=CLD + СЬш); длительность гемодиализа или гемофильтра-ции), а также характеристики пациента (объем распределения лекарственного вещества; степень связывания лекарственного вещества с белками плазмы крови; проникновение лекарственного вещества в эритроциты; снижение межкомпартментного клиренса) [10].
Количество препарата, связанного с белками плазмы крови, является наиболее важным фактором со стороны пациента, оказывающим влияние на диализный клиренс, и в некотором смысле диализный клиренс является ограниченным. При большом объеме распределения уменьшается фракция лекарственного вещества, которая может быть удалена посредством гемодиализа, ограничивая эффективность гемодиализа в укорочении периода полувыведения лекарства.
В случае, когда СЬ]э меньше суммы СЬк. и Оъж, ожидается, что диализ не будет оказывать большого влияния на выведение лекарственного вещества.
У пациентов, нуждающихся в заместительной почечной терапии, дозы препаратов должны быть увеличены, только если СЬЕС, отражающий экстракорпоральный клиренс при программном гемодиализе или непрерывной заместительной почечной терапии, имеет большее значение по сравнению с СЬк. + СЬщ.. Так было предложено назначать дополнительные препараты, если СЬес больше чем 30% от СЬя + СЬЖ.
При подборе доз препаратов пациентам, нуждающимся в заместительной почечной терапии, можно использовать несколько походов [10]. Самый простой подход заключается в подборе дозировки с использованием стандартных справочных таблиц, таких как опубликованные Aronoff et а1. [11]. Эти таблицы основаны на данных из литературных источников и учитывают изменение доз препаратов у пациентов с различным уровнем почечной недостаточности, а также у па-
циентов, нуждающихся в обычном гемодиализе, хроническом амбулаторном перитонеальном диализе и непрерывной заместительной почечной терапии.
Также можно рассчитать дополнительные дозы препарата для восполнения потерянных количеств лекарственного вещества во время гемодиализа путем непосредственного измерения потери лекарственных средств при экстракорпоральном удалении или путем оценки этих потерь при измерении концентрации лекарственных веществ в плазме крови [12].
Третий подход заключается в использовании коэффициента усиления поддерживающей дозы (МОМБ -
maintenance dose multiplication factor), который может быть использован для увеличения дозы в отсутствие заместительной почечной терапии.
При постоянной заместительной почечной терапии MDMF задается уравнением: MDMF = (CLec + CLr + CLnr) / (CLr +CLnr).
Таким образом, корректировка доз препаратов для фармакотерапии артериальной гипертензии у больных на гемодиализе должна проводиться индивидуально с учетом характеристик назначаемого препарата и особенностей больного.
ЛИТЕРАТУРА
1. Coleman T., Bower J., Langford H., Guiton A. Regulation of Arterial Pressure in the Anephric State. Circulation, 1970, vol. 42, pp. 509-514.
2. Щулькин А.В., Филимонова А.А., Трунина Т.П., Пшенникова М.Ю., Бровкин В.В. Фармакотерапия артериальной гипертензии у пациентов на гемодиализе. «Наука молодых» (Eruditio Juvenium), 2016, №3, С. 26-34.
3. Foley R., Murray A., Li S., Herzog S.A., McBean A.M., Eggers P.W., Collins A.G. Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular disease, renal replacement, and death in the United States Medicare population. J Am Soc Nephrol, 2005, vol. 16, pp. 489-495.
4. Agarwal R., Sinha A.D. Cardiovascular Protection with Antihypertensive Drugs in Dialysis Patients: A Systematic Review and Meta-analysis. Hypertension, 2009, vol. 53(5), pp. 860866.
5. Heerspink H.J.L., Ninomiya T., Zoungas S., De Zeeuw D., Grobbee D.E., Jardine M.J., Gallagher M., Roberts M.A., Cass A., Neal B., Perkovic V. Effect of lowering blood pressure on cardiovascular events and mortality in patients on dialysis: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet, 2009, vol. 373(9668), pp. 1009-1015.
6. Kestenbaum B., Gillen D.L., Sherrard D.J., Seliger S., Ball A., Stehman-Breen C. Calcium channel blocker use and mortality among patients with end-stage renal disease. Kidney Int, 2002, vol. 61, pp. 2157-2164.
7. Tai D., Lim T., James M., Manns B., Tonelli M., Hemmelgarn B., Cardiovascular effects of angiotnesin converting enzyme inhibition or angiotensin receptor blockade in hemodialy-sis: a meta analysis. Clin J Am Soc Nephrol, 2009, vol. 5, pp. 623-630.
8. Agarwal R., Sinha A., Pappas M., Abraham T., Tegegne G. Hypertension in hemodialysis patients treated with atenolol or lisinopril: a randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant, 2014, vol. 29, pp. 672-681.
9. Iseki K., Arima H., Kohagura K., Komiya I., Ueda S., To-kuyama K., Shiohira Y., Uehara H., Toma S. Effects of angio-tensin receptor blockade (ARB) on mortality and cardiovascular outcomes in patients with long-term haemodialysis: a randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant, 2013, vol. 28, pp. 15791589.
10. Принципы клинической фармакологии / Под ред. А.Дж. Аткинсона, Д.Р. Абернети, Ч.И. Дэниэлса, Р.Л. Дед-рика, С.П. Марки: пер. с англ. под общ. ред. Г.Т. Сухих. - М.: Практическая медицина, 2013. - 556 с.
11. Aronoff G.R., Berns J.S., Brier M.E., Golper T.A., Morrison G., Singer I., Swan S.K., Bennet W.M. Drug prescribing in renal failure: Dosing guidelines for adults. 4th ed. Philadelphia: American College of Physicians,1999. - 450 p.
12. Golper T.A., Marx M.A. Drug dosing adjustments during continuous renal replacement therapies. Kidney Int, 1998, vol. 53 (suppl. 66), pp. 165-168.
PHARMACOTHERAPY OF ARTERIAL HYPERTENSION AT REPLACEMENT KIDNEY THERAPY
Trunina1'2 T.P., Shchulkin1'2 A.V., Popova2 N.M.
1-Ryazan City clinical hospital N11, Ryazan, Russian Federation
2-Ryazan State Medical University,Ryazan, Russian Federation
Annotation; the article is devoted to the problem of arterial hypertension pharmacotherapy at patients with renal insufficiency which are on dialysis. The main aspects of arterial hypertension pathogenesis at hemodialysis patients are reflected. Results of cohort and randomized researches on influence of various classes of hypotensive drugs (beta-blockers, calcium channels blockers, ACE-inhibitors, angiotensin receptor blockers) on the forecast and survival of patients are presented. The factors influencing extent of drugs excretion at replacement kidney therapy are given. The main approaches to correction of drugs doses at the patients on hemodialysis are described.
Key words: arterial hypertension, hemodialysis, renal insufficiency, hypotensive therapy, clearance.
REFERENCES
1. Coleman T., Bower J., Langford H., Guiton A. Regulation of Arterial Pressure in the Anephric State. Circulation, 1970, vol. 42, pp. 509-514.
2. Shchul'kin A.V., Filimonova A.A., Trunina T.P., Pshen-nikova M.Yu., Brovkin V.V. Farmakoterapiya arterial'noi gi-pertenzii u patsientov na gemodialize. «Nauka molodykh» (Eru-ditio Juvenium), 2016, №3, S. 26-34.
3. Foley R., Murray A., Li S., Herzog S.A., McBean A.M., Eggers P.W., Collins A.G. Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular disease, renal replacement, and death in the United States Medicare population. J Am Soc Nephrol, 2005, vol. 16, pp. 489-495.
4. Agarwal R., Sinha A.D. Cardiovascular Protection with Antihypertensive Drugs in Dialysis Patients: A Systematic Review and Meta-analysis. Hypertension, 2009, vol. 53(5), pp. 860866.
5. Heerspink H.J.L., Ninomiya T., Zoungas S., De Zeeuw D., Grobbee D.E., Jardine M.J., Gallagher M., Roberts M.A., Cass A., Neal B., Perkovic V. Effect of lowering blood pressure on cardiovascular events and mortality in patients on dialysis: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet, 2009, vol. 373(9668), pp. 1009-1015.
6. Kestenbaum B., Gillen D.L., Sherrard D.J., Seliger S., Ball A., Stehman-Breen C. Calcium channel blocker use and mortality among patients with end-stage renal disease. Kidney Int, 2002, vol. 61, pp. 2157-2164.
7. Tai D., Lim T., James M., Manns B., Tonelli M., Hemmelgarn B., Cardiovascular effects of angiotnesin converting enzyme inhibition or angiotensin receptor blockade in hemodialy-sis: a meta analysis. Clin J Am Soc Nephrol, 2009, vol. 5, pp. 623-630.
8. Agarwal R., Sinha A., Pappas M., Abraham T., Tegegne G. Hypertension in hemodialysis patients treated with atenolol or lisinopril: a randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant, 2014, vol. 29, pp. 672-681.
9. Iseki K., Arima H., Kohagura K., Komiya I., Ueda S., To-kuyama K., Shiohira Y., Uehara H., Toma S. Effects of angio-tensin receptor blockade (ARB) on mortality and cardiovascular outcomes in patients with long-term haemodialysis: a randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant, 2013, vol. 28, pp. 15791589.
10. Printsipy klinicheskoi farmakologii / Pod red. A.Dzh. At-kinsona, D.R. Aberneti, Ch.I. Denielsa, R.L. Dedrika, S.P. Marki: per. s angl. pod obshch. red. G.T. Sukhikh. - M.: Prakticheskaya meditsina, 2013. - 556 s.
11. Aronoff G.R., Berns J.S., Brier M.E., Golper T.A., Morrison G., Singer I., Swan S.K., Bennet W.M. Drug prescribing in renal failure: Dosing guidelines for adults. 4th ed. Philadelphia: American College of Physicians,1999. - 450 p.
12. Golper T.A., Marx M.A. Drug dosing adjustments during continuous renal replacement therapies. Kidney Int, 1998, vol. 53 (suppl. 66), pp. 165-168.
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
