CC BY
16
Фармакотерапевтичний ефект cTpecnpoTeKTopiB у вдовому acneKTi Pharmacotherapeutic Effect of Stress Protectors in the Age Aspect
Алша Голованова ', Людмила Киричек ', Тамара Срмоленко Федiр Гладких
Alina Holovanova, Liudmyla Kyrychek, Tamara Yermolenko, Fedir Hladkykh
1 Kharkiv National Medical University
4 Nauki Prospect, Kharkiv, 61022, Ukraine
2 Grigoriev Institute for Medical Radiology the National Academy of Medical Sciences of Ukraine 82 Pushkinska Street, Kharkiv, 61024, Ukraine
DOI: 10.22178/pos.29-6
LCC Subject Category: RM1-950
Received 20.11.2017 Accepted 20.12.2017 Published online 23.12.2017
Corresponding Author: Fedir Hladkykh [email protected]
Анотащя. Наведено дан л^ератури та результати власних експериментальних дослщжень щодо вкових аспеклв стресових реакцш, якi супроводжують людину вiд народження до зртого вiку. Стрес у дiтей е емоцiйним i характеризуеться збiльшенням загрудинноУ залози, а також зростанням рiвня кортикостеро^в у кровi, як вщображення вродженого iмуно-лiмфоУдного захисту дитини, що виникае в nроцесi родового стресу матерь Решта показникiв нейрогормонального захисту (величина наднирниюв, селезiнки, еозинопенiя, гiперглiкемiя) е типовими, але менш вираженими, шж у дорослих у зв'язку iз функцiональною недосконалiстю систем i органiв. Зрушення в рiвновазi прооксидантно-антиоксидантноУ системи не вiдмiчаеться. Крiм того «дитячий» стрес проявляеться дефiцитом магнiю (Mg2*), порушенням кислотно-основноУ рiвноваги та iмунною недостатнiстю. Наведет вище вiдомостi слугують пщфунтям необхщносл залучення у повсякденну комплексну тератю будь-якого захворювання в залежностi вщ показiв, поряд з формулярними препаратами в дитячих дозах рослинних седативних засобiв (Valeriana officinalis, Cardamine pratensis), психоседативних транквiлiзаторiв i нав^ь нейролептиюв, препаратiв магнiю, ехшацеУ в поеднанн з цинком та вiтамiном С. Рекомендуються також антиоксиданти, iмуностимулятори та стреспротектори (трацетам, амiнолон, таурин), рослинн адаптогени (жень-шень (Panax), елеутерокок (Eleutherococcus)), як попереджають стресову реакцiю, не порушуючи рiвня природженого захисту зростаючого органiзму та психiчнi можливостi дитини на рiвнi УУ фiзичного розвитку.
Ключовi слова: стрес; стреспротектор; пiрацетам; елеутерокок; «дитячий» стрес; порiвняльний вковий експеримент; адаптогени; iммобiлiзацiя.
Abstract. The data of the literature and the results of original experimental observations concerning the age aspects of stress reactions that accompany a person from birth to adulthood are given. Stress in children is emotional and is characterized by an increase in the thymus, as well as an increase in the level of corticosteroids in the blood, as a reflection of the innate immune-lymphoid defense of the child, which occurs in the process of the childbirth stress of mother. Other indicators of neurohormonal protection (adrenal glands, spleen, eosinopenia, hyperglycemia) are typical but less pronounced than in adults due to functional immaturity of systems and organs. The shift in the balance of the prooxidant-antioxidant system is not marked. In addition, "child" stress is manifested by deficiency of magnesium (Mg2+), a violation of the acid balance and immune deficiency. The above data serve as the basis for the proof of the need of involving in everyday complex therapy of any disease, depending on the indications, along
© 2017 The Authors. This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License
with formulary preparations in children's doses of herbal sedatives (Valeriana officinalis, Cardamine pratensis), psycho-responsive tranquilizers and even neuroleptics, magnesium preparations, Echinacea in combination with Zinc and vitamin C. Also antioxidants, immunostimulants and stressors (piracetam, aminolon, taurine), plant adaptogenes (Panax, Eleutherococcus), which prevent a stress reaction, without violating the level of innate protection of the growing organism and the child's mental abilities at the level of its physical development, are recommended.
Keywords: stress; stress prorotector; piracetam; eleuterococcus; "child" stress; comparative age experiment; adaptogenes; immobilization.
Присвячуеться пам'ят фундатора украУнськоУ школи стреспротективноУ фармакологУУ, доктору медичних наук, професору кафедри фармакологУУ та медичноУ рецептури Харювського национального медичного ун1верситету КИРИЧЕК Людмилi Трохим/'вш
ВСТУП
Проблема стресу в останне десятилггтя набу-вае все быьшо!' актуальносп в pi3H^ галузях медицини, звичайно це стосуеться i фармакологи. Ще Ганс Селье у 1936 р. визначив, що стрес - це компенсаторний прояв реакти-bhoctí оргашзму для збереження гомеос-тазу у вах випадках його порушення [23]. Незважаючи на багаторiчну кторш всебiчно-го вивчення проблематики стресових реак-цш, дос дискусшним залишаеться необхщ-нiсть послаблення проявiв стресу, виходячи з його сигнального значення. З одного боку це обумовлюе потребу пошуку антистресових засобiв та вивчення умов ''х рацiонального застосування на рiзних етапах стресово' реа-кцп, а з iншого - вивчення особливостей дп вiдомих лiкарських засобiв в умовах емоцш-но'' напруги. Важливим результатом прове-дених доклМчних дослiджень е висновок про те, що проблема лшарсько!' допомоги при стрес прaвомiрнa та повинна виршуватися з зaгaльнобiологiчних позицiй, не обмежую-чись симптоматичною терaпiею, а на пiдстaвi системного пiдходу з урахуванням сучасних aспектiв класично' концепцп стресу. Фарма-котерaпiя стресу повинна стосуватися його руйшвного впливу, забезпечуючи мобШза-цiю, в першу чергу природних фiзiологiчних мехaнiзмiв захисту оргaнiзму, у тому чи^ й стрес-лiмiтуючих систем [13, 15].
Стресовi реакцп в дитячому вЩ - явище зви-чайне, що виникае не тыьки на екстремaльнi фактори, але навггь i на незнaйомi обставини. Проте, як свщчать дaнi лiтерaтури [11, 13, 14,
15], вони виконують свою захисну роль, а з огляду на 1'х хрошчний характер, можуть ви-кликати несприятливi наслiдки, якi усклад-нюють перебiг виникаючих захворювань або призводять до 1'х формування.
З даних лiтератури [4, 11, 12, 20] можна зро-бити висновок, що стрес у дггей носить пере-важно емоцiйний характер, оскiльки най-бiльш характерна риса дитини - й емоцш-нiсть. Саме цей характер стресу в поеднанш з особиспсними характеристиками дитини та з умовами життевих обставин частiше е причиною подальших соматичних розладiв i на-вiть захворювань [11, 13, 14]. Дитячому вшу властивi низький порк чутливостi до подра-зникiв, висока iнтенсивнiсть реакцiй на зов-нiшнi подразники, незалежно вщ 1'х сили, труднощi в адаптацп до нових вражень з пе-реважанням негативних емоцiй. Незрiлий вж виключае активну життеву позицiю, задово-ленiсть трудовою дiяльнiстю, подолання тех-нiчного прогресу, екологiчних проблем. Дгги не можуть пiдвищити свою стшюсть до стресових впливiв фiзичною дiяльнiстю, високим рiвнем iнтелектуальностi, вщ яко'' залежить прагнення до досягнення оптимального результату дп в умовах стресу.
Фiзiологiя стресу характеризуеться збуджен-ням центрально'' нервово'1 системи з перева-жанням симпатичного тонусу. Реалiзуючи ер-готропну (активуючу) функцш, через адре-нокортикальну нейроендокринну вкь, вiн напружуе на етапi еустресу i порушуе при дистресi дiяльнiсть органiв серцево-судинно''
системи, призводить до виникнення стено-кардп, формувань iшемiчноi хвороби серця, аритмш, перетворення гшертензп в гшерто-нiчну хворобу, розвитку нефропатп та iн. При цьому одночасно пщвищуеться i парасимпа-тичний тонус, що забезпечуе трофотропну функцш органiв, послаблюючи i сповыьню-ючи через соматотропну активнiсть процеси травлення в шлунково-кишковому трактi (виразкова хвороба шлунка та дванадцяти-пало'' кишки, дисфункщя кишкiвника, гепатит, цукровий дiабет та ш.). Стресова актив-нiсть забезпечуеться i тирео'дною системою. Ця вюь пов'язана з утворенням в гiпоталамусi тиреотропiн-рилiзинг-фактора, пiд впливом якого в аденогiпофiзi синтезуеться тиреот-ропний гормон. Забезпечуючи продукцiю тироксину в шитоподiбнiй залозi, вш пiдсилюе трофiку i метаболiзм тканин, а тому мае вщ-ношення до всього органiзму в щлому. Як ба-чимо, взаемодiя трьох рiвнiв кортико-вюцерально' фiзiологГi (кортикально'', пщюр-ково'' i вкцерально-вегетативно'') за допомо-гою нейрофiзiологiчних, медiаторних i гор-мональних механiзмiв в умовах стресу на рiз-них його стадiях (тривоги, резистентностi, виснаження) може призвести до незворотних змш функцюнально'' нестiйкостi, властиво'' дiтям молодшого вжу, до виражених коли-вань фiзiологiчних функцiй, що представля-ють типову форму дитячого реагування, створюючи основу для розвитку в подаль-шому психосоматичних розладiв.
Емоцiйно-стресова напруга у д^ей може за-грожувати не тыьки iндукуванням прогресу-вання вже юнуючих захворювань, але i вини-кненням типових порушень, вiдомих як пост-стресовi стани з типовою симптоматикою. В лiтературi описанi психосоматичш порушен-ня у дiтей тсля стоматологiчного прийому, пiсля госпiталiзацГi i навiть пiд час вступу до ясел, дитячого садка, школи i т.п. [1, 5, 11, 19]. До патологш, що виникають у дггей на тлi нервового напруження, вiдносять посттрав-матичнi стресовi розлади, гостр респiраторнi ^русш) iнфекцГi (ГРВ1) та iншi вiруснi захво-рювання, ймовiрнiсть розвитку яких пов'язана з ослабленням захисно' реакцп на шфекцшну агресiю [4, 12]. Данi лггератури, якi висвiтлюють питання «дитячого» стресу безсумнiвно вказують на залежнiсть його прояву вiд вшу [2, 13, 14, 15], однак опис характеру вжових особливостей психоемоцш-ного напруження характеризуеться полiвек-торшстю. Перш за все, вщомо ослаблення
стрес-реактивностi в дiтей у зв'язку iз незрь лiстю фiзiологiчних систем органiзму, в тому чи^ i систем адаптацп [8, 15]. У той же час, в перюд новонародженосп рiвень кортикосте-ро'дав у кровi достатньо високий у зв'язку з родовим стресом i надходженням через плаценту материнських кортикостеро'дав [13, 14, 17]. У першi два тижш пiсля народження ю-лькiсть кортикостеро'дав у кровi не змшю-еться, навiть при стресь У дiтей в вщ вiд одного мiсяця до трьох роюв з шфекцшно-токсичними порушеннями на тлi ГРВ1, пнев-монп або кишкових iнфекцiй вщзначена ак-тивацiя процесiв перикисного окислення у виглядi збiльшення в сироватщ кровi рiвня малонового дiальдегiду (МДА), кiлькiсть якого зростае пропорцшно тяжкостi невролопч-но'' патологи [5, 6, 7, 13, 14, 22]. Вщповщно до теорп пренатального походження набутих за життя дiтей захворювань 'х генезис обГрун-товуеться несприятливими впливами на плщ в перюд ваптносп [13, 24, 28].
Поеднання цих фiзiологiчних та бюсощаль-них особливостей «дитячого» стресу разом iз особистiсним характером реакцп дитини зрештою визначить, чи стане для нього подiя стресовою. У цих умовах можна розраховува-ти тыьки на фармакотерапiю, вибiр яко'' в мь ру зменшення вжу стае важчим: чим менш зрыим е органiзм, тим бiльш неспецифiчна i дифузна його реакцiя, в тому чи^ й на лжар-ськi засоби.
У зв'язку з неоднозначшстю даних шформа-цiйних джерел, метою роботи було експери-ментальне вивчення фармакотерапевтично-го ефекту вщомих стреспротекторiв в вжо-вому експериментi.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕННЯ
Дослiдження виконано на 72 нелiнiйних щурах рiзноi стат i вiку, якi в експерименталь-них умовах зарекомендували себе достатньо чутливими до стресу, i ^м того, за низкою бiологiчних особливостей (короткий житте-вий цикл, невелика вага, участь у коГортних дослщах) вiдповiдають вимогам фармаколо-гiчного експерименту [15, 26]. Дослщження проведено в двi серп - А i Б. У серш А були включенi щури першого мюяця життя (пiзнiй молочний перюд життя), масою 75-80 г, що вщповщае вiку дитини до 4-х роюв, другого мюяця життя (препубертатний перюд життя), масою 90-100 г, що вщповщае вжу дити-
ни до 10 poKiB i третього мюяця життя (пубе-ртантного перюд), масою 110-120 г, що вщ-повiдаe BiKy людини до 14 рокiв. Серiя Б включала статевозрiлих дорослих rnypiB, масою 200-250 г. Активний перюд життя вщпо-вiдаe 30-40 рокам людини [26, 29].
Щ/piB було роздыено на 5 груп: I група (n=6) - штактний контроль; II група (n=6) - стрес, шдукований iммобiлiзацieю; III група (n=6) -стрес, iндyкований iммобiлiзацi-
ею + пipацетам (20 мг/кг; 200 мг/кг); IV група (n=6) - стрес, iндyкований iммобiлiзацi-ею + тiоцетам (25 мг/кг; 250 мг/кг); V група (n=6) - стрес, шдукований iммобiлiзацi-ею + елеутерокок (10 мг/кг; 100 мг/кг).
Гострий стрес моделювався шляхом iммобiлi-зацп щypiв серп А (1-3-мюячних тварин) за допомогою фжсацп 'х на спинi протягом 3 год. Щypiв серй' Б (дорослих щypiв) iммобi-лiзyвали в клiтинах-пеналах з плексигласу протягом 20 год. Кожна клггка складалася з шести секцш з рухомими боковими стiнками, що дозволяло зберегти об'ем простору, в якому знаходилася кожна тварина, вщповщ-но до маси тыа та в однаковш мipi обмежува-ти ii рухову активнiсть у вах напрямках [13, 14, 15, 22].
В якостi засобiв фармакотерапевтичного за-хисту були обpанi нейpометаболiчнi препарата - трацетам (рис. 1), тюцетам та екстракт елеутерококу.
О
Рисунок 1 - Трацетам (2-оксо-1-пiролiдин ацетамщ)
трацетам - класичний представник ноот-pопiв. Стреспротектрона дiя ноотpопiв ви-значаеться 'х центральними та периферич-ними механiзмами: пеpшi знижують актив-нiсть гiпоталамо-гiпофiзаpно-надниpковоi системи (ГГНС) та симпатоадреналових сти-мyлiв й визначають анксиолггичний компо-
нент в 'х дп, дpyгi пов'язанi iз впливом на ак-тивнiсть антиоксидантних фермента та оп-тимiзацiю енергетичного обмшу, забезпечу-ючи загальнометаболiчнy активнiсть ноот-pопiв [3]. Загалом цеpебpопpотектоpнi влас-тивостi ноотpопiв проявляються збережен-ням дiездатностi оpганiзмy шляхом пщви-щення piвня психофiзiологiчноi стiйкостi, змiною пасивно' форми адаптацп в активну на основi пiдвищення стiйкостi мозку до дй' пошкоджуючих фактоpiв та зниження потреби нейрошв в кисш. Все це складае фармако-лопчну основу захисно' дй' пipацетамy в стре-совiй ситуацп [2, 31].
Тюцетам - комбшований препарат, який складаеться з тютриазолшу та трацетаму, вiдноситься до групи цереброактивних засо-бiв, що мають ноотpопнi, пpотиiшемiчнi, ан-тиоксидантнi та мембpаностабiлiзyючi влас-тивостi [16, 21, 27, 28]. Ноотропш ефекти тю-цетаму у виглядi усунення психогенних нас-лщюв стресу та покращення штегративно' й когштивно' дiяльностi мозку поеднуються з тдвищенням активностi метаболiчного шунта гамма-амшомасляно' кислоти (ГАМК-шунта), модулящею iнтенсивностi функцю-нування системи NO i конкуренщею з SH-групами цисте'н-залежних дiлянок клiтинних бiлкiв та нейpопептидiв. Забезпечуючи таким чином взаемодш стрес-стимулюючих та стpес-лiмiтyючих систем, тюцетам проявляе системний стреспротекторний вплив, полш-шуе iнтегpативнy та когнiтивнy дiяльнiсть мозку, сприяе процесу навчання, усувае амне-зiю та наслiдки стресу [18, 30].
Елеутерокок - типовий представник адапто-гешв, що мае загальнотошзуючу дiю на осно-вш функцп i системи, а також пщвищуе отр-нiсть оpганiзмy до несприятливих впливiв [5, 18, 22, 30]. Препарат являе собою спиртовий екстракт кореневищ з коренями елеутероко-ка колючого (Eleutherococcus senticosus). До складу препарату входять елеутерозо'ди, за-вдяки яким вш пiдвищyе фiзичнy та розумову пpацездатнiсть, стiйкiсть до несприятливих фактоpiв навколишнього середовища. Також до мехашзму дй' елеутерококу вщносять ак-тивiзацiю синтезу РНК i быюв, внаслiдок чого зростае штенсившсть вiдновних пpоцесiв, фyнкцiональна спpоможнiсть антиоксидантних систем, швелюються бiохiмiчнi порушен-ня за умов стресових реакцш, ноpмалiзyють-ся функцй' гшоталамо-адреналово' та iмyнноi систем. Препарат досить ефективно пщвищуе
специфiчний i неспецифiчний ÍMyHÍTeT, по-лшшуе гомеостаз, покращуе KpoBoo6ir, ди-хання, 3ip та слух, проявляе кардюпротекто-рну та гепатопротекторну дп [1, 6].
Дослщжуваш лiкарськi засоби - пiрацетам (ПАТ «Галичфарм», Украта) i тюцетам (ПАТ «Галичфарм», Украта) - вводили одноразово внутршньоочеревинно (в/о) за 60 хв. до за-юнчення iммобiлiзащi' в iзотерапевтичних дозах, розрахованих з урахуванням видово'' чутливостi тварин i вшу за Ю. Р. Риболовле-вим (1979 р.). Для дорослих щурiв доза тра-цетаму складала 200 мг/кг, а для щурiв 1,2,3-го мюяця життя - 20 мг/кг. Тюцетам статево-зрыим щурам вводили в дозi 250 мг/кг, а щурам молодшого вшу - 25 мг/кг. Враховуючи виникнення в будь-якому випадку загально-го адаптацшного синдрому препаратом порь вняння служив вiдомий адаптоген - випаре-ний вiд спирту рщкий екстракт елеутерококу, який застосовувався в аналопчних умовах дослiдiв в дозi для дорослих щурiв - 100 мг/кг, та для малююв доза становила 10 мг/кг.
Реакцш органiзму на стрес визначали за станом ГГНС i за прооксидантно-антиоксидантною рiвновагою (ПОЛ-АОЗ), якi першими вщповщають на дiю стресового чинника. Для ГГНС функцюнальними показ-никами були ваговi коефiцiенти (ВК) загру-динно'' залози, надниркових залоз i селезшки, розрахованi в (%) вiд маси тыа, вмiст аскор-бшово'' кислоти (АК) в надниркових залозах, мг%, розраховано'' титрометрично (за методикою Н. Т. Щербань, 2004 р.), кортикостерону (КС) в сироватщ кровi в мг/л (iмунофермент-ний метод з використанням набору реактивгв фгрми «Enzo», США), рiвень глюкози в сироватщ кровь мг/л (глюкозооксидазно на автоматичному бюх1м1чному анал1затор1 "Lbline-80", Австргя), юльюсть еозинофШв, х 106/л (морфометрично, шляхом тдрахунку в камерг Фукс-Розенталя). Крiм того, проводили ощн-ку стану слизово'' оболонки шлунка (СОШ) за бальною шкалою Л. В. Яковлево'' [9, 10, 26]:
Бали Стан слизово'' оболонки шлунка
0 Вщсутшсть видимих ушкоджень
1 Наявнiсть одше' або декiлькох ознак з перелшу: 1.1. Набряк (згладженiсть складок) 1.2. Крововилив(и) 1.3. Виразка(и) дiаметром до 1 мм в ю-лькост не бiльше трьох
2 Быьше трьох виразок дiаметром до 1 мм або одна виразка дiаметром до 3 мм
3 Наявшсть бодай одше'' виразка дiаметр до 4 мм
4 Деюлька виразок дiаметром до 4 мм
5 Перфоративна виразка
Розрахунок штегрального показника стану СОШ (виразкового шдексу, ВТ) проводили за наступною формулою [9, 10, 26]:
BI =
Середнш бал
за шкалою Л. В. ЯковлевоЧ х % тварин Í3 виразками 100
Для системи ПОЛ-АОЗ вираховували рiвень дiенових кон'юга^в (ДК), ммоль/л (за методикою В. I. Скорнякова, 1988 р.), юльюсть малонового дiальдегiду (МДА), мкмоль/л (за методикою А. I. Карпщенко, 1997р.), актив-шсть супероксиддисмутази (СОД), у.о. (за методикою В. А. Костюк, 1990 р.) та актившсть каталази (КЛ), у.о. (за методикою В. А. Баравой, 1991 р.). Показники визначалися спектрофотометрично за оптично'' щыьшстю на рiзнiй довжинi хвилi з рiзними кольоро-вими фыьтрами.
Отриманi результати дослiдження в групах контрольно'' патологи та в групах з використанням дослщних лшарських засобiв порiв-нювали з даними власного штактного контролю, з результатами дослав на дорослих щурах, а також мiж вiковими групами та ощ-нювали статистичну вiрогiднiсть розбiжнос-тей за значенням 1>критерш Стьюдента з поправками Бонферрош при рiвнi статистично'' значушостi р < 0,05. Цифровi даннi нормального розподыу величин наведенi у виглядi «М ± т (5Б)», де М - середне арифметичне значення, т (SE) - стандартна похибка серед-нього арифметичного [30].
РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛ1ДЖЕННЯ
Отриманi данi вiдображали в цiлому низьку функцiональну активнiсть вивчених стрес-стимулюючих систем у контрольних rnypiB молодшого вiку, разом з тим у порiвняннi з даними дорослих rnypiB, характеризувалися бiльш високим ваговим коефщентом загру-динно'' залози [(0,171 ± 0,040) % проти (0,146 ± 0,009) %] вiдповiдно на 17,1 % быь-
ше у молодших щypiв поpiвняно з дорослими. ктотним переважанням в сироватщ кpовi рь вня КС [120,70 ± 5,39) нг/л проти (44,5 ± 0,76) нг/л], що на 71,7 % быьше у 1,2,3 - мкячних щ^в вiдносно статевозpiлих щу-piв (р < 0,05) i piвня глюкози [(7,01 ± 1,10 ммоль/л проти
(4,10 ± 0,25) ммоль/л], що перевищуе на
70,0 % показники щypiв малого вiкy проти дорослих тварин.
Шсля iммобiлiзацii окpемi з вивчених показ-никiв змшюються, вiдобpажаючи стресову pеакцiю. Як видно з табл. 1, у 1-мкячних щу-piв вона проявляеться порушенням окисно' piвноваги у виглядi накопичення продукпв ПОЛ та зниженням активносп антиоксидан-тних феpментiв.
Таблиця 1 - Показники стрес-стимулюючих систем при ÍMMo6mi3a^i' у дорослих контрольних i 1-мюячних щурiв (n=6)___
Показник Дорослий контроль 1- мюячш щури
Штактш тварини Iммобiлiзованi тварини (контроль) Iнтактнi тварини Iммобiлiзованi тварини (контроль)
Нейрогормональна регулящя
Ваговий коефiцiент, %
тимус 0,146±0,009 0,119±0,003 * 0,171±0,04 0,172±0,007
л1вий наднирник 0,020±0,001 0,025±0,002 * 0,013±0,003 0,012±0,003 §
правий наднирник 0,019±0,001 0,027±0,002 * 0,013±0,003 0,012±0,003 §
селезшка 0,535±0,015 0,303±0,02 * 0,340±0,07 § 0,400±0,09
АК (наднирники), мг% 410,0±13,12 305,20±13,02 * 206,0±25,80 214,0±19,20 §
КС (сироватка кpовi), нг/л 44,50±0,76 85,50±0,30 * 120,9±6,17 § 155,8±13,70
Еозинофыи (кров),х106/л 218,20±6,82 61,80±2,55 * 119,0±30,30 § 97,0±10,90 §
Виразковий iндекс СОШ 0 1,50±0,34 * 0 0,2±0,20 §
Метабол1чна регуляц1я
ДК, ммоль/л 12,6±0,25 13,9±1,15 14,30±0,81 24,20±2,51 *#
МДА, мкмоль/л 7,00±0,21 9,40±0,90 * 4,70±0,03 9,10±1,53 *
СОД, у. о. 4,60±0,11 3,90±0,25 * 3,50±0,50 3,20±0,67
Каталаза, у. о. 4,60±0,11 2,20±0,28 * 2,80±0,03 2,00±0,05 *#
Глюкоза кров^ ммоль/л 4,10±0,25 6,22±0,32 * 7,01±0,06 9,34±0,07 *#
Примiтки: * - p < 0,05 вщносно показникiв iнтактних тварин вщповщного вiку; # - p < 0,05 вщносно показникiв iнтактних дорослих тварин; § - p < 0,05 вщносно показниюв дорослих тварин 3i стресовою патологieю, iндукованою iммобiлiзацieю (контрольна група).
При цьому юльюсть ДК
[(24,20 ± 2,51) ммоль/л] у 1-мкячних тварин проти [(13,9 ± 1,15) ммоль/л] у дорослих перевищуе 'х кiлькiсть на 92,1 %.
Аналогiчнi змiни у щ^в ще'1 групи вщбува-ються i з глюкозою кровь piвень яко' в конт-pолi [(7,01 ± 1,10) ммоль/л] у дп'ей проти [(4,10 ± 0,25) ммоль/л] перевищуе на 70,9 % дорослих та тд впливом стресу [(9,34 ± 0,07 ммоль/л] у щ^в 1-го мкяця життя проти [(6,22 ± 0,32) ммоль/л] статевозpiлих щ^в перевищуе на 50,1 % показники дорослих щ^в вiдповiдно. Участь в стресовш реакцп нейрогормонально' регуляцп менш виражена i вщбиваеться тiльки на юлькосп КС в сиро-ватщ кpовi: показник у 1-мiсячних тварин
[(155,8 ± 13,7) нг/л] проти показника дорослих щypiв [(85,50 ± 0,30) нг/л] перевищуе при iммобiлiзацii на 82,2 % (р < 0,05), що, ймовip-но, пов'язано з переважанням КС i в контроль
Аналiз даних, отриманих у 2- i 3-мкячних щу-piв показав, перш за все, piзнi темпи розвитку реагуючих на стрес систем у зв'язку з ростом тварин (табл. 2).
Быьш активною виявилася метаболiчна ре-гулящя, показники яко' вже у 2-мкячних щу-piв: МДА [(5,10 ± 0,36) мколь/л], СОД [(3,95 ± 0,27) у. о.], каталаза [(2,89 ± 0,29) у. о.] i тим быьше 3-мiсячних щypiв МДА [(4,5 ± 0,54) мколь/л], СОД [(4,04 ± 0,44) у.о.], каталаза [(2,77 ± 0,42) у. о.] практично дося-
гають контрольного рiвня дорослих тварин: МДА [(7,00 ± 0,21) мколь/л], СОД [(4,6 ± 0,11) у. о.], каталаза [(4,6 ± 0,11) у. о.], а в окремих випадках сильшше реагують на стрес порiвняно з ними. Так юльюсть ДК у 2-мкячних щурiв на 97,4 % (р < 0,05), а у 3-мкячних на 79,1 % (р < 0,05) перевищуе ïx рь вень у дорослих iммобiлiзованиx тварин. Pi-вень глюкози у тварин 2,3-мкячного вiку та-кож перевищуе показники глюкози у дорослих щурiв. У 2-мкячних тварин рiвень глюко-
Подiбнi результати в групi 3-мкячних тварин: кiлькiсть КС в сироватщ кровi в них бь льше на 101,6 % порiвняно з дорослими ([172,0 ± 6,8) нг/л] проти
[(85,50 ± 0,30)] нг/л). При iммобiлiзащi 2-мкячних щурiв спостерiгаеться еозинопенiя [(79,1 ± 5,1) х106/л] порiвняно з штактним контролем [(149,0 ± 3,81) х106/л]. Подiбнi змiни спостерiгаються в досл^ з 3-мiсячними тваринами: при iммобiлiзащi ю-лькiсть еозiнофiлiв зменшуеться до [(80,0 ± 12,5) х106/л] при початковому рiвнi [(176,0 ± 2,55) х106/л]. Iммобiлiзацiйний стрес викликае порушення трофжи СОШ у щурiв 2- та 3-мiсячного вiку, яка характеризуется гiперемiею, набряком слизово'', невели-
зи кровi бiльше на 74,9 % (р < 0,05), а у 3-мкячних на 75,9 %.
Нейрогормональна регуляцiя мае такi ж вжо-вi особливостi, як в 1-мкячних шурiв, i при iммобiлiзащï' подiбно до них характеризуеть-ся пщвищенням КС [169,70 ± 7,5)] нг/л у 2-мiсячниx тварин проти [85,50 ± 0,30)] нг/л в сироватщ кровi у дорослих, що на 98,5 % 6i-льше (р < 0,05) у 2-мкячних, нiж у дорослих.
ким розтягненням сухожильно'' частини шлунка. Динамжа i ступiнь цих порушень в вжових групах не мають мiж собою статисти-чно достовiрних вщмшностей (р > 0,05).
Таким чином, незважаючи на особливост ш-тактного контролю, у тварин молодшого вжу на iммобiлiзацiю виникае стресова реакщя у виглядi типових порушень з боку стрес-стимулюючих систем, серед яких метаболiчна регуляцiя про- i антиоксидантно'' рiвноваги швидше досягае рiвня дорослих тварин за такими показниками, як МДА, СОД, каталаза, а за рiвнем ДК та глюкози навггь перевищуе показники дорослих щ^в. Нейрогормона-льний захист забезпечуеться високим рiвнем
Таблиця 2 - Показники стрес-стимулюючих систем при iммобшiзаци у 2- i 3-мiсячних щурiв (п=6)
Погазник Z- мюячш щури 3- мiсячнi щури
Iнтaктнi твaрини Iммобiлiзовaнi твaрини (контроль) Ima^m твaрини Iммобiлiзовaнi твaрини (контроль)
Нейрогормональна регyляцiя
Baговий коефiцieнт, %
muwyc 0,175±0,040 0,195±0,003 § 0,172±0,05 0,169±0,05
лiвuй надн^нш 0,013±0,005 0,011±0,010 § 0,010±0,05 # 0,013±0,005 §
правш надн^нш 0,010±0,02 # 0,012±0,003 § 0,010±0,01 * 0,013±0,003 #
селезшка 0,395±0,020 # 0,492±0,060 § 0,442±0,09 0,353±0,070 §
AK (таднирники), мг% 243,0±37,80 230,0±13,02 § 0,172,0±30,0 # 221,0±37,9 #§
KС (сировaткa кровi), нг/л 121,5±3,71 169,7±7,5 #§ 119,6±6,3 #§ 172,0±6,8 #§
Еозинофiли (кров),х10б/л 149,0±3,81 # 79,1±5,1 #§ 176,0±2,55 # 80,0±12,5 #§
Bирaзковий iндекс СОШ 0 0,35±0,03 #§ 0 0,4±0,05§
Меmаболiчна регyляцiя
Д^ ммоль/л 14,3±0,77 27,41±2,43 14,90±0,37 24,90±3,64 *#§
MДA, мкмоль/л 5,10±0,36 # 9,5±0,69 4,50±0,54 # 9,30±1,21 #
СОД, у.о. 3,95±0,27 2,97±0,36 4,04±0,44 3,29±0,15
Kaтaлaзa, у.о. 2,89±0,29 2,01±0,39 2,77±0,42 2,15±0,56
Глюкозa кровi, ммоль/л 7,43±1,42 # 10,88±0,71 7,23±0,91 10,94±0,74 #§
Примiтки: * - p < 0,05 вщносно показникiв iнтактних тварин вщповщного вiку; # - p < 0,05 вщносно показникiв iнтактних дорослих тварин (табл. 1); § - p < 0,05 вщносно показниюв дорослих тварин зi стресовою патологieю, iндукованою iммобiлiзацieю (контрольна група; див. табл. 1)
КС, що призводить до еозшопенп i гшергль кемп.
З огляду на вщсутшсть у щ^в молодшого вжу виражених мiжвiкових особливостей в реакцп на iммобiлiзацiйний стрес, введення пpепаpатiв проводили тыьки 2-мiсячним тваринам за 60 хв. до заюнчення iммобiлiзацii
i поpiвнювали 'х дiю з дiею у дорослих щ^в в аналогiчних умовах дослщу (табл. 3, 4).
При цьому вщзначено вiдновлення контрольного piвня всiх вивчених метаболiчних по-казникiв. Пiдвищений piвень ДК при iммобi-лiзацii на 90,2 % тсля введення пipацетамy знижуеться на 75,2 % поpiвняно з щурами, як не отримували препарат.
Таблиця 3 - Вплив шрацетаму на показники стрес-стимулюючих систем у 2- мюячних щурiв при
¡ммобш1заци (n = 6)
Показник Доро^ щури
!нтактш тварини Iммобiлiзованi тварини (контроль) Iммобiлiзацiя + пipацетам (200 мг/кг)
Нейрогормональна регулящя
Ваговий коефiцiент, %
тимус 0,143±0,001 0,099±0,01 0,121±0,010
л1вий наднирник 0,021±0,001 0,041±0,001 *# 0,030±0,001 *
правийнаднирник 0,021±0,001 0,040±0,001 *# 0,028±0,010 *
селезшка 0,548±0,011 0,245±0,012 *# 0,373±0,012 *
АК (наднирники), мг% 411,3±6,78 291,3±10,7 *# 348,3±10,7 *
КС (сироватка кpовi), нг/л 41,80±1,27 91,90±1,27 *# 49,90±1,27
Еозинофыи (кров), х106/л 216,0±5,38 54,2±1,9 *# 111,2±1,92 *
Виразковий iндекс СОШ 0 2,20±0,31 # 1,30±0,21 *
Метабол1чна регулящя
ДК, ммоль/л 12,90±0,25 39,20±0,93 *# 23,9±1,5 *
МДА, мкмоль/л 7,28±0,21 9,17±0,30 * 8,89±0,15 *
СОД, у. о. 4,80±0,10 2,93±0,16 *# 3,93±0,24 *
Каталаза, у. о. 3,48±0,13 1,67±0,15 # 3,09±0,15
Глюкоза кров^ ммоль/л 4,02±0,15 # 6,44±0,22 *# 5,52±0,22 *
Примаки: * - p < 0,05 вщносно показникiв iнтактних дорослих тварин; # - p < 0,05 вщносно показникiв дорослих тварин 3i стресовою патологieю, iндукованою iммобiлiзацieю (контрольна група); § - p < 0,05 вщносно показниюв дорослих тварин з iммобiлiзацiйною стресовою патологieю, лкованих пiрацетамом (200 мг/кг).
Кiлькiсть МДА пщ впливом пipацетамy повш-стю ноpмалiзyеться, тобто знижуеться на 86,3% та ствпадае з piвнем до впливу стресу. Пipацетам також позитивно впливае на пока-зник СОД, пщвищуючи його на 27,3 % при зниженш до 75,2 % пщ впливом стресу, що загалом повертае СОД до початкового piвня. Пщ впливом пipацетамy також ноpмалiзyеть-ся знижений при стpесi на 30,5 % piвень ка-талази. Стреспротекторна тератя пiдвищyе piвень цього показника на 31,9%, тим самим наближуючи його до фiзiологiчного. Шраце-там знижуе piвень глюкози в кpовi на 51,6% пiсля пщвищення ii при моделюваннi стресу на 46,4 %. Таким чином, трацетам знижуе
piвень глюкози на 5,12 % поpiвняно з нормою у щ^в 2-мiсячного вiкy.
З показниюв гiпоталамо-гiпофiзаpно-наднирково' системи спостеpiгаеться норма-лiзацiя вагового коефiцiентy селезiнки (р < 0,05). Шсля впливу стресового чинника вщбуваеться пiдвищення ВК селезшки на 22,02 %, але введення стреспротектора зни-жуе цей показник на 38,02 %. Збеpiгаеться гiпеpтpофiя зобно' залози. Пiд впливом пipа-цетаму ВК тимусу быьше на 16,5 % поpiвняно з нормою та на 5,1 % быьше вщносно iммобi-лiзацiйного стресу. Також вщзначаеться гiпе-pтpофiя надниpникiв. Лiвий наднирник збь льшуеться на 53,86 % поpiвняно з iнтактним
контролем, а правий гшертрофуеться на 90,0 % поpiвняно з показниками контроль-них щ^в. Рiвень аскорбшово' кислоти в надниркових залозах piзко знижуеться (ниж-че норми на 44,9 %). Кiлькiсть кортикостеро-ну при моделюванш стресово' патологи збь льшуеться на 39,7 %, однак вибраний нами
У поpiвняннi з ефектом трацетаму у дорос-лих щypiв цi зрушення коливаються piзносп-рямовано i наближаються до piвня iммобiлi-зацп. При цьому вплив трацетаму на piвень МДА у щ^в молодшого вiкy бiльш вираже-ний поpiвняно з дорослими. У 2-мкячних тварин piвень МДА повшстю ноpмалiзyеться,
препарат знижуе кiлькiсть кортикостерону кpовi на 24,3 %, все одно пiдтpимyючи його на достатньо високому piвнi. Вщзначаеться тенденцiя до вiдновлення piвня еозинофШв. При зниженнi 'х на 47,0 % при стреа, викори-стання пipацетамy пiдвищyе 'х piвень на 8,1 %.
тобто показник тсля стресового впливу знижуеться на 86,3 %, в той час як у дорослих щypiв цей самий показник знижуеться лише на 3,8 %. Також трацетам ефектившше нор-малiзyе piвень глюкози у щypiв молодшого вiкy поpiвняно iз статевозpiлими особинами. У молодих щypiв зниження piвня глюкози
Таблиця 4 - Вплив трацетаму, тюцетаму i елеутерококу на показники стрес-стимулюючих систем у 2-мiсячних щурiв при ¡ммобш1заци (n = 6)
Показник 2- мюячш щури
Штактш тварини Iммобiлiзованi тварини (контроль) ЫмобШзащя + пipацетам (20 мг/кг) Iммобiлiзацiя + тiоцетам (25 мг/кг) ЫмобШзащя + елеутерокок (0,05 мл/кг)
Нейрогормональна регулящя
Ваговий коефiцiент, %
тимус 0,175±0,040 0,195±0,030 * 0,204±0,04 # 0,170±0,04 0,190±0,03 *#
л1вий наднирник 0,013±0,005 0,011±0,001 0,018±0,003 *# 0,018±0,004 *# 0,015±0,006 §
правий наднирник 0,010±0 0,012±0,003 0,019±0,002 § 0,013±0,005 # 0,013±0,005
селезшка 0,395±0,020 0,482±0,060 0,335±0,06 # 0,350±0,15 % 0,470±0,11 *#§ %
АК (наднирники), мг% 243,0±37,8 230,0±52,2 134,0±41,2 #§ 252,9±46,2 *# % 260,7±34,3 *# %
КС (сироватка кpовi), нг/л 121,5±3,71 169,7±7,9 140,2±1,2 #§ 147,2±6,78 *§ 144,3±4,06 §
Еозинофыи (кров),х106/л 149,0±31,8 79,0±15,1 * 91,0±2,3 161±6,6 *§ % 147±10,6 #§ %
Виразковий iндекс СОШ 0 0,35±0,3 * 0,5±0,4 § 0,13±0,009 * 0,02±0,004 § %
Метабол1чна регулящя
ДК, моль/л 14,4±0,8 27,41±2,43 * 16,56±1,56 #§ 20,3±3,13 *# % 21,7±3,51
МДА, мкмоль/л 5,10±0,36 9,50±0,69 * 5,10±0,26 #§ 5,72±0,43 # 5,32±0,42 #§
СОД, у. о. 3,95±0,27 2,97±0,36 * 4,05±0,58 3,50±0,38 3,9±0,31 #
Каталаза, у. о. 2,89±0,29 2,01±0,39 2,93±0,26 2,49±0,52 # % 2,21±0,78 #
Глюкоза кров^ ммоль/л 7,43±1,42 10,88±0,71 7,05±0,61 #§ 7,07±0,33 # 6,9±0,48
Примаки: * - p < 0,05 вщносно показникiв iнтактних 2- мюячних тварин; # - p < 0,05 вщносно показникiв 2- мюячних тварин зi стресовою патологieю, шдукованою iммобiлiзацieю (контрольна група); § - p < 0,05 вiдносно показниюв дорослих тварин з iммобiлiзацiйною стресовою патолопею, лiкованих пiрацетамом (200 мг/кг); * - p < 0,05 вщносно показниюв 2- мiсячних тварин з iммобiлiзацiйною стресовою патоло-пею, лiкованих пiрацетамом (20 мг/кг).
кровi тсля використання лжарського засобу вщбуваеться на 51,5 %, в той час як у дорос-лих щyрiв лише на 22,9 % за аналопчних умов дослщу.
Решта нейрогормональних показниюв у до-рослих щyрiв, як i у в^браних до дослщу 2-мiсячних тварин, пiд впливом трацетаму змiнюються, тобто виявляють тенденщю до вiдновлення, без досягнення рiвня штактно-го контролю.
В щлому, тварини молодшого вiкy виявляють быьшу чyтливiсть до антистресово'' дп трацетаму, шж дорослi щури [15, 22], що вщо-бражае загальну фармаколопчну закономiр-нiсть в педiатрii.
Пiд впливом тiоцетамy (табл. 4) у щyрiв 2-мiсячного вжу спостерiгаються подiбнi ефек-ти як i при використанш пiрацетамy.
Вщзначаеться нормалiзацiя всiх нейрогормональних та метаболiчних показникiв. З боку гiпоталамо-гiпофiзарно-наднирковоi системи також нормалiзyеться ВК тимусу - зменшен-ня показника на 14,3 % без пригшчення показниюв вродженого захисту. Зберiгаеться гiпертрофiя наднирникiв. Лiвий наднирник збiльшyеться на 53,9 %, а правий на 30,0 %. На вiдмiнy вщ пiрацетамy, при використаннi тiоцетамy вщзначаеться быьш виражена те-нденцiя до збыьшення кiлькостi АК в надни-рниках та наближення цього показника до норми. Пщ впливом iммобiлiзацiйного стресу вiдзначаеться зменшення АК на 5,4 %, а пiд впливом лжувально'' терапп тiоцетамом цей показник збыьшуеться на 9,1 %. Аналогiчно трацетаму, тюцетам стимулюе вроджений захист, що проявляеться нормалiзацiею юль-костi КС в кровi порiвняно з показниками стресово'' патологи (зниження на 18,5 %) та збереженням збiльшених на 21,5 % вщ норми даних. Також для тюцетаму встановлена быьш виражена дiя по вiдношенню до вщно-влення кiлькостi еозинофiлiв порiвняно з ефектами пiрацетамy. В той час, коли траце-там вщновлюе кiлькiсть еозинофiлiв на 8,1 %, тiоцетам збiльшyе 'х кiлькiсть на 55,03 %.
Щодо нормалiзацii метаболiчних показникiв, можна зазначити, що значних змш в порiв-няннi з трацетамом, використання тiоцетамy не забезпечуе. Як i трацетам, тiоцетам на-ближуе показники iммобiлiзацiйного стресу до штактного контролю.
Препарат порiвняння - випарений вщ спирту рiдкий екстракт елеутерококу також чинив позитивний вплив на переб^ стрес-стимулюючих процеав у шурiв 2-мiсячного вiку порiвняно з групою контрольно'' патоло-гп. При використаннi даного засобу спостерь гаються аналогiчнi ефекти дГ' двох вищеза-значених препаратiв. А саме збереження гте-ртрофГ' загрудинно'' залози, як компонента вродженого захисту, що виражаеться у збь льшенш й на 8,5 % порiвняно з штактним контролем. Також досить високими е показники рiвня КС в сироватщ кровi - збыьшення його на 18,8 % свщчить про пiдтримку стрес-стимулюючих систем. Характерним для цього засобу виявилася тенденщя до вщновлення юлькосп еозинофiлiв майже на рiвнi з тюце-тамом. Елеутерокок збiльшуе юльюсть еози-нофiлiв на 45,6 %.
ВИСНОВКИ
1. Стан стрес-стимулюючих систем у тварин молодшого вжу (1, 2, 3 -мкящ) характеризуется порiвняно з дорослими в щлому быьш низькою функцiональною активнiстю, але быьш високо'' адаптогеннiстю за станом ^мь ко-лiмфатичних i кортико-надниркових показниюв.
2. 1ммобШзащя у 1, 2, 3 -мкячних шурiв ви-кликае стресову реакцiю у виглядi типових порушень з боку стрес-стимулюючих систем, серед яких метаболiчна регулящя про- i ан-тиоксидантно'' рiвноваги швидше досягае рi-вня дорослих тварин, а нейрогормональний захист забезпечуеться високим рiвнем КС, що призводить до еозинопенп та пперглжемп.
3. При введены трацетаму ва показники нейрогормонально'' регуляцГ' вiдновилися, за винятком вроджено'' захисту: ваговий коефi-щент тимуса i рiвень кортикостерону в кровi залишаються високими, в той час як у дорос-лих шурiв вони нормалiзуються.
4. Тiоцетам окрiм нормалiзацГi показниюв природного захисту (юлькосп КС та ВК за-грудинно'' залози) мае быьш виражену тен-денцiю до збыьшення кiлькостi АК в наднир-никах та вiдновлення рiвня еозинофШв в си-роватцi кровi.
5. Аналопчний ефект спостерiгаеться в досль дах з елеутерококом.
6. Шрацетам (20 мг/кг) i тюцетам (25 мг/кг) в умовах iммобiлiзацiйного стресу у rnypiB 2-мiсячного BiKy проявляють стрес-протекторну дiю, вiдобpажаючи 'х бiльш ви-соку чyтливiсть до фармакотерапп в поpiв-няннi з дорослими тваринами.
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ / REFERENCES
7. Зазначеш особливосп «дитячого» стресу i його корекцп стреспротекторами повинш враховуватися при проведенш комплексно' терапп в педiатpичнiй практищ захворювань з супутньою емоцiйно-стpесовою напругою.
1. Ahmad, A., Rasheed, N., Chand, K., Maurya, R., Banu, N., & Palit, G. (2012). Restraint stress-induced
central monoaminergic and oxidative changes in rats and their prevention by novel Ocimum sanctum compounds. Indian Journal of Medical Research, 135, 548-554.
2. Baraboi, V., Reznikov, O. (2013). Fiziolohiia, biokhimiia i psykholohiia stres [Physiology, biochemistry
and psychology of stress]. Kyiv: Interservis (in Ukrainian)
[Барабой, В., Резшков, О. (2013). Фiзiологiя, 6ioxiMiR i ncuxoAoeiR стрес. Ки'в: 1нтерсервк].
3. Belenichev, I., Sereda D., Dejnichenko, Ju., Buhtijarova, P., Pavlov, S., & Kucherenko, L. (2010).
Sovremennye nootropnye preparaty: klassifikacija, mehanizm dejstvija, perspektivy primenenija [Modern nootropic drugs: classification, mechanism of action, prospects of use]. Zaporozhskij medicinskij zhurnal, 5, 122-126 (in Russian)
[Беленичев, И., Середа Д., Дейниченко, Ю., Бухтиярова, П., Павлов, С., & Кучеренко, Л. (2010). Современные ноотропные препараты: классификация, механизм действия, перспективы применения. Запорожский медицинский журнал, 5, 122-126].
4. Brjazgunov, I., Kizeva, E. (2013). Posttravmaticheskoe stressovoe rasstrojstvo v praktike pediatra
[Posttraumatic stress disorder in a pediatrician's practice]. Vrach, 3, 71-73 (in Russian) [Брязгунов, И., Кизева, Е. (2013). Посттравматическое стрессовое расстройство в практике педиатра. Врач, 3, 71-73].
5. Carrasco, G. A., & Van de Kar, L. D. (2003). Neuroendocrine pharmacology of stress. European Journal
of Pharmacology, 463(1-3), 235-272. doi: 10.1016/s0014-2999(03)01285-8
6. Chen, H.-J. C., Spiers, J. G., Sernia, C., Anderson, S. T., & Lavidis, N. A. (2014). Reactive nitrogen species
contribute to the rapid onset of redox changes induced by acute immobilization stress in rats. Stress, 17(6), 520-527. doi: 10.3109/10253890.2014.966264
7. Daviu, N., Rabasa, C., Nadal, R., & Armario, A. (2014). Comparison of the effects of single and daily
repeated immobilization stress on resting activity and heterotypic sensitization of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Stress, 17(2), 176-185. doi: 10.3109/10253890.2014.880834
8. Frolkis, V. (1991). Stress-vozrast-syndrom [Stress-age-syndrome]. Fiziolohichnyi zhurnal, 3, 3-10 (in
Ukrainian)
[Фрольюс, В. (1991). Стресс-возраст-синдром. Фiзiологiчнuйжурнал, 3, 3-10].
9. Hladkykh, F. V., Stepaniuk, N. H., & Vernihorodskyi, S. V. (2016). Izuchenie sostojanija kletochnogo
gomeostaza slizistoj obolochki zheludka krys na modeli revmatoidnogo artrita, lechennogo ibuprofenom i ego kombinaciej s vinboronom [The study of cell homeostasis state of the gastric mucosa of rats on model of rheumatoid arthritis, treatment with ibuprofen and its combination with vinboron]. Pharmacy & Pharmacology, 4(3), 68-83. doi: 10.19163/2307-9266-2016-4-368-83 (in Russian)
[Гладких, Ф. В., Степанюк, Н. Г., & Вернигородский, С. В. (2016). Изучение состояния клеточного гомеостаза слизистой оболочки желудка крыс на модели ревматоидного артрита, леченного ибупрофеном и его комбинацией с винбороном. Фармация и фармакология, 4(3), 68-83. doi: 10.19163/2307-9266-2016-4-3-68-83].
10. Hladkykh, F., Stepaniuk, N., & Vernygorodskyi, S. (2017). Macro- and Microscopic Study of the Effect
of 2-Phenyl-3-Carbethoxy-4-Dimethylaminomethyl-5-Hydroxybenzofuran Hydrochloride
(Vinboron) on the Gastrotoxicity of Ibuprofen in Experimental Rheumatoid Arthritis in Rats. Path of Science, 3(10), 7001-7018. doi: 10.22178/pos.27-8
11. Isaev, D. (2005). Jemocional'nyjstress: psihosomaticheskie i somaticheskie rasstrojstva u detej
[Emotional stress: psychosomatic and somatic disorders in children]. Saint-Petersburg: Rech' (in Russian)
[Исаев, Д. (2005). Эмоциональный стресс: психосоматические и соматические расстройства у детей. Санкт-Петербург: Речь].
12. Kendjurina, E., Elkina, T., Shevchenko, M., & Tatarenko, Ju. (2012). Adaptacija rebenka k detskomu
doshkol'nomu uchrezhdeniju (profilaktika ORVI v uslovijah stressa) [A child's adaptation to a preschool institution: prevention of acute respiratory viral infections under stress]. Vrach, 5, 6569 (in Russian)
[Кендюрина, Е., Елкина, Т., Шевченко, М., & Татаренко, Ю. (2012). Адаптация ребенка к детскому дошкольному учреждению (профилактика ОРВИ в условиях стресса). Врач, 5, 65-69].
13. Kirichek, L. (1989). Jeksperimental'noe obosnovanie primenenija nejrotropnyh sredstv pri
immobilizacii [Experimental substantiation of the use of neurotropic drugs for immobilization] (Doctoral dissertation). Retrieved from http://medical-diss.com/medicina/eksperimentalnoe-obosnovanie-primeneniya-neyrotropnyh-sredstv-pri-immobilizatsii (in Russian) [Киричек, Л. (1989). Экспериментальное обоснование применения нейротропных средств при иммобилизации (Автореферат докторской диссертации). URL: http://medical-diss.com/medicina/eksperimentalnoe-obosnovanie-primeneniya-neyrotropnyh-sredstv-pri-immobilizatsii].
14. Kirichek, L., Abramova, L., Pisarenko, G., Polyakov, A., & Golovanova, A. (2015). Sostojanie stress-
stimulirujushhih sistem u krys raznogo vozrasta pri immobilizacii i ego farmakologicheskaja korrekcija [Status of rat's stress-stimulating systems of different ages in the immobilization and pharmacological correction]. Eksperimental'na i klinichna medicina, 3, 15-19 (in Russian) [Киричек, Л., Абрамова, Л., Писаренко, Г., Поляков, А., & Голованова, А. (2015). Состояние стресс-стимулирующих систем у крыс разного возраста при иммобилизации и его фармакологическая коррекция. Експериментальна i клшчна медицина, 3, 15-19].
15. Kirichek, L., Perepelica, A., & Kal'chuk, R. (2016). Lekarstvennyj antistress vjeksperimente
(immobilizacija, travma, vospalenie) [Drug antistress in the experiment (immobilization, trauma, inflammation)]. Kharkov: Kontrast (in Russian)
[Киричек, Л., Перепелица, А., & Кальчук, Р. (2016). Лекарственный антистресс в эксперименте (иммобилизация, травма, воспаление). Харьков: Контраст].
16. Lucassen, P. J., Pruessner, J., Sousa, N., Almeida, O. F. X., Van Dam, A. M., Rajkowska, G., ... Czeh, B.
(2013). Neuropathology of stress. Acta Neuropathologica, 127(1), 109-135. doi: 10.1007/s00401-013-1223-5
17. Markova, I., & Kalinicheva, V. (1987). Pediatricheskajafarmakologija [Pediatric Pharmacology].
Moscow: Medicina (in Russian)
[Маркова, И., & Калиничева, В. (1987). Педиатрическая фармакология. Москва: Медицина].
18. McEwen, B. S., & Gianaros, P. J. (2010). Central role of the brain in stress and adaptation: Links to
socioeconomic status, health, and disease. Annals of the New York Academy of Sciences, 1186(1), 190-222. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.05331.x
19. Milenin, V. (2003). Psihosomaticheskie narushenija v detskom vozraste posle gospitalizacii
[Posthospital psychosomatic disorders in children]. Anesteziologija i reanimatologija, 1, 69-73 (in Russian)
[Миленин, В. (2003). Психосоматические нарушения в детском возрасте после госпитализации. Анестезиология и реаниматология, 1, 69-73].
20. Milenin, V. (2012). Predfaktory psihosomaticheskih narushenij v stomatologicheskoj praktike u detej
[Factor previous of psychological disturbances in dental practice in children]. Rossijskij
stomatologicheskij zhurnal, 4, 41-45 (in Russian)
[Миленин, В. (2012). Предфакторы психосоматических нарушений в стоматологической практике у детей. Российский стоматологический журнал, 4, 41-45].
21. Nostramo, R., Tillinger, A., Saavedra, J. M., Kumar, A., Pandey, V., Serova, L., ... Sabban, E. L. (2012).
Regulation of angiotensin II type 2 receptor gene expression in the adrenal medulla by acute and repeated immobilization stress. Journal of Endocrinology, 215(2), 291-301. doi: 10.1530/joe-12-0181
22. Patchev, V., & Patchev, A. (2006). Experimental models of stress. Dialogues in Clinical Neuroscience,
8(4), 417-432.
23. Sel'e, G. (1977). Novoe ogormonah i mehanizme ih dejstvija [New about hormones and the
mechanism of their action]. Kiev: Naukova dumka (in Russian)
[Селье, Г. (1977). Новое о гормонах и механизме их действия. Киев: Наукова думка].
24. Serhiienko, L. (2009). Rannii ontohenez - period «prohramuvannia» endokrynnykh ta hormonalno-
zalezhnykh patolohii [Early ontogeny is a period of "programming" of endocrine and hormonal-dependent pathologies]. In Fundamentalna ta klinichna endokrynolohiia: problemy, zdobutky, perspektyvy (pp. 11-16). Kharkiv: n. d. (in Ukrainian)
[Серпенко, Л. (2009). Раннш онтогенез - перюд «програмування» ендокринних та гормонально-залежних патологш. В Фундаментальна та клшчна ендокрuнологiя: проблеми, здобутки, перспективи (с. 11-16). Харюв: n. d.].
25. Shherban', N., Gorbach, T., Guseva, N. (2004). Laboratornye metodiki dlja izuchenija sostojanija
antioksidantnojsistemy i urovnja perikisnogo okislenija lipidov [Laboratory methods for studying the state of the antioxidant system and the level of lipid peroxidation]. Kharkov: HGMU (in Russian)
[Щербань, Н., Горбач, Т., Гусева, Н. (2004). Лабораторные методики для изучения состояния антиоксидантной системы и уровня перикисного окисления липидов. Харьков: ХГМУ].
26. Stefanov, O. V. (Ed.). (2001). Doklinichni doslidzhennia likarskykh zasobiv [Preclinical studies of
drugs]. Kyiv: Avitsena (in Ukrainian)
[Стефанов, О. В. (Ред.). (2001). Доклтчт до^дження лжарськихзаcобiв. Ки'в: Авщена].
27. Vogel, C., Silva, G. M., & Marcotte, E. M. (2011). Protein Expression Regulation under Oxidative Stress.
Molecular & Cellular Proteomics, 10(12), M111.009217. doi: 10.1074/mcp.m111.009217
28. Wood, G. E., Norris, E. H., Waters, E., Stoldt, J. T., & McEwen, B. S. (2008). Chronic immobilization
stress alters aspects of emotionality and associative learning in the rat. Behavioral Neuroscience, 122(2), 282-292. doi: 10.1037/0735-7044.122.2.282
29. Zapadnjuk, I., Zapadnjuk, V., Zaharija, E., & Zapadnjuk, B. (1983). Laboratornye zhivotnye: razvedenie,
soderzhanie, ispol'zovanie v jeksperimente [Laboratory animals: breeding, content, use in experiment] (3d ed.). Kiev: Vishha shkola (in Russian)
[Западнюк, И., Западнюк, В., Захария, Е., & Западнюк, Б. (1983). Лабораторные животные: разведение, содержание, использование в эксперименте (3-e изд.). Киев: Вища школа].
30. Zar, J. (2014). Biostatistical analysis (5th ed.). Upper Saddle River: Pearson.
31. Zhyliuk, V., & Mamchur, V. (2011). Aktyvnist protsesiv vilnoradykalnoho okyslennia lipidiv i bilkiv v
utvorenniakh holovnoho mozku pry khronichnii hiperhlikemii za umov zastosuvannia nootropnykh zasobiv [The activity of processes of free radical oxidation of lipids and proteins in cerebral formations in chronic hyperglycemia under the conditions of application of nootropic agents]. Farmakolohiia ta likarska toksykolohiia, 5, 112 -113 (in Ukrainian) [Жилюк, В., & Мамчур, В. (2011). Актившсть процеав выьнорадикального окислення лш^в i быюв в утвореннях головного мозку при хрошчнш гшерглшемп за умов застосування ноотропних засобiв. Фармакологiя та лжарська токcuкологiя, 5, 112 -113].
