CC BY
19
https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-16-38-44 Обзорная статья / Review article
Фармакотерапевтическая стратегия ведения больных ХОБЛ: фокус на «двойные» бронходилататоры
А.И. Синопальников, https://orcid.org/0000-0002-1990-2042, aisyn@list.ru
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1
Резюме
В качестве приоритетного направления фармакотерапевтической стратегии ХОБЛ инициативой GOLD в течение двух десятилетий неизменно указывается применение бронходилататоров. Авторы международных и национальных клинических рекомендаций рассматривают фиксированные комбинации длительно действующих р2-агонистов (ДДБА) и длительно действующих холиноблокаторов (ДДХБ) как препараты «первой линии» у большинства пациентов с ХОБЛ. Многочисленные клинические исследования показали, что фиксированные комбинации ДДБА/ДДХБ обеспечивают оптимальную бронходилатацию и играют первостепенную роль в предотвращении обострений ХОБЛ. Превосходя плацебо и активный контроль, ДДБА, ДДХБ, ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС/ДДБА), комбинированные бронходилататоры могут отличаться по своему терапевтическому потенциалу. Имеющаяся доказательная база в настоящее время не позволяет сделать однозначный выбор в пользу той или иной фиксированной комбинации ДДБА/ДДХБ. С появлением на фармацевтическом рынке «тройных» комбинаций (ИГКС/ДДБА/ДДХБ) с особой остротой встал вопрос об их сравнении с «двойными» бронходилататорами. Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют утверждать, что применение «тройной» терапии не рассматривается в качестве стартового варианта лечения ХОБЛ и целесообразно только в подгруппе пациентов с более высоким исходным риском обострения заболевания: при наличии анамнестических указаний на перенесенные обострения £ 1, потребовавшие назначения системных антибиотиков и/или глюкокортикостероидов, или обусловившие необходимость госпитализации в течение предыдущего года. Таким образом, ИГКС-содержащая терапия оправдана лишь в случаях повторных обострений ХОБЛ средней степени тяжести или единичных эпизодов тяжелого обострения, несмотря на продолжающийся прием ДДБА/ДДХБ, а также у отдельных категорий больных, воспалительный профиль которых предполагает «ответ» на ИГКС.
Ключевые слова: бронходилататоры, фиксированные комбинации, длительно действующие р2-агонисты, длительно действующие холиноблокаторы, умеклидиния бромид/вилантерол
Для цитирования: Синопальников А.И. Фармакотерапевтическая стратегия ведения больных ХОБЛ: фокус на «двойные» бронходилататоры. Медицинский совет. 2021;(16):38-44. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-16-38-44.
Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Pharmacotherapeutic strategy for COPD patients: focus on dual bronchodilators
Alexander I. Sinopalnikov, https://orcid.org/0000-0002-1990-2042, aisyn@list.ru
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, BLdg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993, Russia Abstract
For two decades, the GOLD Initiative has consistently identified the use of bronchodilators as a priority in the pharmacotherapeutic strategy for COPD. The authors of international and national clinical guidelines consider fixed combinations of long-acting beta2-agonists (LABAs) and long-acting muscarinic receptor antagonists (LAMAs) as "first-line" drugs in most patients with COPD. Numerous clinical studies have shown that fixed LABAs/LAMAs combinations provide optimal bronchodi-lation and play a paramount role in preventing exacerbations of COPD. Outperforming placebo and active controls, LABAs, LAMAs, inhaled glucocorticosteroids (ICS)/LABAs combination bronchodilators may differ in their therapeutic potential. The available evidence base currently does not allow to make an unambiguous choice in favor of one or another fixed LABAs/ LAMAs combination. With the appearance of "triple" combinations (ICS/LABAs/LAMAs) on the pharmaceutical market, the issue of their comparison with "dual" bronchodilators has become particularly acute. Currently available data suggest that the use of "triple" therapy is not considered as a starting treatment option for COPD and is appropriate only in a subgroup of patients with a higher baseline risk of exacerbations: in the presence of a history of exacerbations £ 1, which required prescription of systemic antibiotics and/or glucocorticosteroids, or necessitated hospitalization during the previous year. Thus, ICS-containing therapy is justified only in cases of recurrent exacerbations of moderate COPD or single episodes of severe exacerbations, despite the continued administration of LABAs/LAMAs, as well as in certain categories of patients whose inflammatory profile suggests a "response" to ICS.
Keywords: bronchodilators, fixed combinations, long-acting beta2-agonists, long-acting cholinoblockers, umeclidinium bromide/vilanterol
38 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ 2021;(16):38-44
© Синопальников А.И., 2021
For citation: Sinopalnikov A.I. Pharmacotherapeutic strategy for COPD patients: focus on dual bronchodilators. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2021;(16):38-44. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-16-38-44.
Conflict of interest: the author declares no conflict of interest.
ВВЕДЕНИЕ
Заключенные в ежегодно обновляемых на протяжении последних 20 лет редакциях инициативы GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) подходы к ведению больных ХОБЛ в качестве приоритетного направления фармакотерапевтической стратегии неизменно указывают на применение бронходилатато-ров [1, 2]. Выбор этой стратегии отнюдь не случаен и аргументируется их многочисленными саногенетиче-скими эффектами (табл. 1), достигаемыми, главным образом, прямым стимулирующим действием на ß2-адрено-рецепторы ф2-агонисты) и непрямым - посредством блокады влияния ацетилхолина на мускариновые холиноре-цепторы (холиноблокаторы или антихолинергические препараты) [3-5]. 2010-е гг. ознаменовались появлением целого ряда длительно действующих ß2-агонистов (ДДБА) и длительно действующих холиноблокаторов (ДДХБ) (табл. 2), а также их фиксированных комбинаций (табл. 3).
По мнению экспертов инициативы GOLD фиксированные комбинации ДДБА/ДДХБ следует рассматривать как препараты «первой линии» у большинства больных с симптоматическим течением ХОБЛ и практически у каждого, кто нуждается в регулярной поддерживающей терапии1.
1 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, 2021. AvaiLabLe at: http://goLdcopd.org/goLd-2021-gLob-aL-strategy-diagnosis-management-prevention-copd/.
• Таблица 1. Фармакологические и клинические эффекты бронходилататоров у больных ХОБЛ
• Table 1. PharmacoLogicaL and cLinicaL effects of bronchodiLators in COPD patients
Фармакологические эффекты
А. Релаксация гладкомышечных клеток бронхов
• бронходилатация (t ОФВ1)
• i «воздушные ловушки», i гиперинфляция
Б. Небронходилатирующие эффекты
• р2-агонисты: блокада высвобождения провоспалительных медиаторов из эпителиальных клеток, мастоцитов, эозинофилов, нейтрофилов [3]; цитопротекция слизистой бронхов [4]; стимуляция мукоцилиарного транспорта [5] и др.
• антихолинергические препараты: блокада высвобождения провоспалительных медиаторов ^^Дзависимое высвобождение лейкотриена В4)
• антинейтрофильный эффект [5]
Клинические эффекты
4 одышка (4 сопротивление дыхательных путей; 4 статическая гиперинфляция) 4 толерантность к физической нагрузке (4 динамическая гиперинфляция) 4 качество сна (4 ночной бронхоспазм) 4 качество жизни
4 частота обострений заболевания
Примечание. ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 сек.; Е1Ж 1/2 - внеклеточные сигналы, регулируемые киназы
Сходную точку зрения мы находим и на страницах большинства национальных рекомендаций по ведению больных ХОБЛ, в т. ч. и российских. Назначение фиксированных комбинаций ДДБА/ДДХБ является приоритетным у каждого больного высокого риска независимо от клинического фенотипа, что определяется тяжелой/крайне тяжелой бронхиальной обструкцией или выраженной одышкой £ 2 по шкале mMRC (modified Medical Research Counci) [6], или, по крайней мере, двумя эпизодами нетяжелого обострения, или потребовавшим госпитализации одним эпизодом тяжелого обострения за истекший год, или комбинацией указанных факторов [7-8].
Фармакологическая основа кооперативного взаимодействия между р2-агонистами и холиноблокаторами очень сильна. Действительно, р2-агонисты вызывают бронходилатацию посредством релаксации гладкомы-шечных клеток бронхов независимо от характера кон-стриктивных стимулов, т. е. выступают в качестве функциональных антагонистов бронхоконстрикции. В противоположность этому холиноблокаторы ингибируют бронхокон-
• Таблица 2. Ингаляционные бронходилататоры в терапии больных ХОБЛ
• Table 2. Inhaled bronchodilators in the therapy of COPD patients
Класс лекарственных средств Начало действия Длительность действия Применение
КДБА • сальбутамол Быстрое До 6 ч «По требованию»
ДДБА • формотерол • салметерол Быстрое Медленное 12 ч Базисная терапия
«Ультра» ДДБА • индакатерол • вилантерол • олодатерол Быстрое 24 ч Базисная терапия
КДХБ • ипратропиум Быстрое До 6 ч «По требованию»
ДДХБ • тиотропиум • аклидиниум • гликопиррониум • умеклидиниум Медленное Медленное Быстрое Быстрое 24 ч 12 ч 24 ч 24 ч Базисная терапия
ДДБА/ДДХБ • гликопиррониум/индакатерол • умеклидиниум/вилантерол • тиотропиум/олодатерол • аклидиниум/формотерол Базисная терапия
Примечание. КДБА - короткодействующие р2-агонисты; ДДБА - длительно действующие р2-агонисты; КДХБ - короткодействующие холиноблокаторы; ДДХБ - длительно действующие холиноблокаторы
• Таблица 3. Фиксированные комбинации ДДБА/ДДХБ в лечении больных ХОБЛ
• Table 3. Fixed LABAs/LAMAs combinations in the treatment of COPD patients
ДДБА/ДДХБ Средство доставки
Индакатерол/гликопиррония бромид, 110/50 мкг 1 р/сут В США зарегистрирован другой режим дозирования - 27,5/15,6 мкг 2 р/сут Однодозовый порошковый ингалятор "Breezhaler"
Умеклидиния бромид/ вилантерол*, 25/62,5 мкг 1 р/сут Многодозовый порошковый ингалятор "Ellipta"
Олодатерол/тиотропия бромид*, 2,5/2,5 мкг 1 р/сут Многодозовый ингалятор, поддерживающий технологию "soft-mist" («мягкий туман»), "Respimat"
Формотерол/аклидиния бромид*, 400/12 мкг 2 р/сут Многодозовый порошковый ингалятор "Genuair"
Формотерол фумарат/ гликопирролат*, 4,8/9 мкг 2 р/сут Дозированный аэрозольный ингалятор "Aerosphere"
Примечание. ДДБА - длительно действующие р2-агонисты, ДДХБ - длительно действующие холиноблокаторы; * - в Российской Федерации препараты зарегистрированы под следующими торговыми названиями: "ВгееиИа^г" - «Ультибро Бризхалер», "ЕШр1а" - «Аноро Эллипта», "КеБр^аГ - «Спиолто Респимат», '^епиак" -«Дуаклир Дженуэйр», "ДегоБрИеге" не зарегистрирован
стрикторные эффекты ацетилхолина, вступают с ним в конкурентный антагонизм за взаимодействие с эффек-торными мускариновыми рецепторами, дополняя и потенцируя функциональный антагонизм р2-агонистов [9].
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ДДБА/ДДХБ В ЛЕЧЕНИИ ХОБЛ
К настоящему времени накоплен огромный фактический материал по оценке эффективности и безопасности фиксированный комбинаций ДДБА/ДДХБ, полученный в рамках плацебо-контролируемых исследований и исследований с активным контролем (ДДБА, ДДХБ и ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС/ДДБА) (рис. 1) [10, 11, 12]. Так, в частности, согласно выводам недавно
опубликованного систематического обзора и метаанализа, включавших 23 исследования (20 185 пациентов), фиксированные комбинации ДДБА/ДДХБ в ходе рандомизированных контролируемых исследований продолжительностью £ 12 недель превосходят ДДХБ и ИГКС/ДДБА по величине прироста «наименьшего» (предбронхолитического) объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), причем в большинстве случаев прирост этого показатели превышает минимальные клинически значимые величины (>100 мл). Достоверно превосходство комбинированной терапии и во влиянии на выраженность одышки (транзи-торный индекс одышки - TDI), формализованные критерии качества жизни SGRQ (St George's Respiratory Questionnaire - вопросник госпиталя Св. Георга [13]), частоту ситуационного применения бронходилататоров короткого действия. Важнейшим с клинической точки зрения явилось преимущество ДДБА/ДДХБ над ИГКС/ДДБА во влиянии на частоту среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ (отношение шансов (ОШ) = 0,82; 95% ДИ 0,750,91) [11]. Более привлекательным представлялся и профиль безопасности фиксированных комбинаций ДДБА/ ДДХБ, характеризовавшийся по сравнению с ИГКС/ДДБА меньшим риском развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) (ОШ = 0,94; 95% ДИ 0,89-0,99), в т. ч. и ятро-генной пневмонии (ОШ = 0,59; 95% ДИ 0,43-0,81), а также минимальной (в сравнении с ДДХБ) вероятностью прекращения терапии ввиду ее неэффективности (ОШ = 0,66; 95% ДИ 0,51-0,87) или в сравнении с ИГКС/ДДБА ввиду развития НЛР (ОШ = 0,83; 95% ДИ 0,69-0,99) [11].
В последнее время для оценки эффективности той или иной терапевтической стратегии при ХОБЛ все чаще стал использоваться композитный индекс, обозначаемый как «клинически значимое ухудшение (ХОБЛ)» (КЗУ) и включающий в себя снижение постбронхолитического ОФВг на £ 100 мл, ухудшение качества жизни с повышением суммарного балла по вопроснику SGRQ £ 4 или средне-тяжелое/тяжелое обострение заболевания на протяжении лечебного периода [14]. Важно при этом подчеркнуть, что
• Рисунок 1. Сводные данные по оценке сравнительной эффективности и безопасности ДДБА/ДДХБ и активного контроля (ДДХБ, ИГКС/ДДБА) у больных ХОБЛ [12]
• Figure 1. Summary of the comparative efficacy and safety assessment of LABAs/LAMAs and active control (LAMAs , ICS/LABAs) in COPD patients [12]
Превосходство ДДБА/ДДХБ
Отсутствие различий
Превосходство препаратов сравнения
ДДБА/ДДХБ vs ДДХБ
ДДБА/ДДХБ vs ИГКС/ДДБА
Функция легких (ОФВ1)
Симптомы (SGRQ, TDI)
Безопасность Безопасность
Обострения Симптомы (SGRQ, TDI)
Функция легких (ОФВ1)
Обострения*
Примечание. ДДБА - длительно действующие р2-агонисты; ДДХБ - длительно действующие холиноблокаторы; ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды; ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ую сек; SGRQ (St George's Respiratory Questionnaire) - вопросник оценки качества жизни; TDI (Transient Dyspnea Index) - транзиторный индекс одышки; * - в некоторых исследованиях продемонстрировано превосходство ДДБА/ДДХБ перед ИГКС/ДДБА во влиянии на частоту обострений ХОБЛ, тогда как в большинстве других подобное различие отсутствовало
отсутствие любой из составляющих КЗУ в течение даже относительно непродолжительного назначения изучаемого лекарственного средства (24 недели) корреспондирует с долговременным улучшением легочной функции и регрессом симптомов на фоне продолжающегося приема поддерживающей терапии. В противоположность этому любое из событий в рамках КЗУ соседствует с возрастающим риском госпитализации и летального исхода [15-17].
В этом аспекте показательны, в частности, результаты исследований умеклидиния бромида/вилантерола, который в сравнении с монокомпонентной бронходилатиру-ющей терапией существенно уменьшал вероятность развития любого из событий, относимых к КЗУ (рис. 2).
ДДБА/ДДХБ: ВЫБОР ЛУЧШЕГО ИЗ ВОЗМОЖНОГО
Как уже говорилось выше, в нашей стране в настоящее время зарегистрированы 4 фиксированных комбинации ДДБА/ДДХБ (табл. 3). И в этой связи возникает закономерный вопрос: являются ли продемонстрированные в ходе контролируемых исследований, систематических обзоров и метаанализов эффекты различных фиксированных комбинаций ДДБА/ДДХБ в равной степени характерными для каждого из представителей этого класса лекарственных средств, а если нет, то какое клиническое значение могут иметь существующие между ними различия.
Однозначно ответить на этот вопрос сегодня не представляется возможным. Во-первых, большинство из проведенных ранее исследований, где оценивалась эффективность и безопасность фиксированных комбинаций ДДБА/ДДХБ, отличались между собой характеристиками пациентов, длительностью самих исследований, выбором препаратов активного контроля и «конечных точек» оценки эффективности. Во-вторых, до настоящего времени прямые сравнительные исследования между отдельными представителями класса ДДБА/ДДХБ ("head-to-head") остаются единичными.
Так, в ходе 12-недельного рандомизированного исследования при сравнении умеклидиния бромида/вилантерола (62,5/25 мкг) в форме дозированного порошкового ингалятора (ДПИ) 1 р./сут и тиотропия бромида (18 мкг) в форме ДПИ 1 р/сут в комбинации с индакатеролом (150 мкг) в форме ДПИ 1 р/сут было продемонстрировано превосходство фиксированной комбинации «двойных» бронходилататоров во влиянии на прирост предбронхо-литического ОФВг по сравнению с его исходными значениями на 85 день лечения (первичная «конечная точка») -172 мл и 17 мл соответственно. Однако при этом отсутствовали достоверные различия в сравниваемых группах между динамикой симптомов ХОБЛ, профилем безопасности и частотой обострений заболевания [20].
Можно также сослаться на результаты еще двух многоцентровых двойных слепых перекрестных исследований с двойной маскировкой по оценке бронходилатиру-ющего эффекта фиксированных «двойных» комбинаций: умеклидиния бромид/вилантерол (62,5/25 мкг) в форме ДПИ 1 р/сут и гликопиррония бромид/индакатерол (15,6/27,5 мкг) в форме ДПИ 2 р/сут. Первичной конечной
• Рисунок2. Риск развития первого из событий клинически значимого ухудшения у больных ХОБЛ в течение 24-недель-ного лечебного периода [18, 19]
• Figure 2. Risk of the first event of clinically significant deterioration in COPD patients during the 24-week treatment period [18, 19]
Примечание. КЗУ - клинически значимое ухудшение; УМЕК/ВИ - умеклидиния бромид/ вилантерол; ТИО - тиотропия бромид; САЛ - сальметерол
точкой этих исследований являлась 24-часовая площадь под кривой (AUC0-244) ОФВг (повторные определения этого параметра осуществлялись в домашних условиях) [21]. К исходу 12-недельного лечебного периода при приеме гликопиррония бромида/индакатерола и умеклидиния бромида/вилантерола было отмечено значимое увеличение ОФВ1 на 232 мл/185 мл и 244 мл/203 мл в каждом из двух исследований соответственно. И хотя в ходе одного из них различия в динамике ОФВ1 были статистически достоверными (в пользу умеклидиния бромида/вилантерола), авторы затруднились с оценкой возможного клинического значения выявленных различий.
И, наконец, еще одно исследование, вызвавшее наибольший интерес и оживленную дискуссию. Это рандомизированное перекрестное открытое исследование GJ. Feldman et al. [22], в ходе которого сравнивались умеклидиния бромид/вилантерол (62,5/25 мкг 1 р/сут) и оло-датерол/тиотропия бромид (5/5 мкг 1 р/сут) в группе симптоматических больных ХОБЛ (mMRC £ 2) 40 лет и старше (n = 236) со среднетяжелой бронхиальной обструкцией (70% £ ОФВ1 £ 50%), не получавших ИГКС. Авторами было показано, что эффективность умеклидиния бромида/ вилантерола при оценке степени повышения конечного («наименьшего» или предбронхолитического) ОФВ1 к исходу 8-недельного лечебного периода (первичная конечная точка) превосходила таковую олодатерола/тио-тропиума на 41% - 180 и 128 мл соответственно (p < 0,01). Как через 4 недели, так и через 8 недель применение умеклидиния бромида/вилантерола в сравнении с олода-теролом/тиотропия бромидом сопровождалось более чем двукратным увеличением шансов минимального клинически значимого увеличения ОФВг (£ 100 мл) -ОШ = 2,09 и 2,05 (р < 0,001) соответственно. Подобные различия в динамике суррогатного показателя бронхиальной проходимости корреспондировали с большим в случае приема умеклидиния бромида/вилантерола приростом емкости вдоха (+39%), более демонстративным регрессом клинических симптомов и меньшей потребно-
• Таблица 4. Сравнительная эффективность «тройных»
и «двойных» комбинаций во влиянии на частоту обострений ХОБЛ [28]
• Table 4. Comparative effectiveness of "triple" and "double" combinations in influencing the frequency of COPD exacerbations [28]
Исследования ИГКС/ ДДБА/ ДДАХ ДДБА/ ДДАХ ИГКС/ДДБА/ДДХБ vs ДДБА/ДДХБ
n/пациент/ год n/пациент/ год 1 n обострений/ 100 б-ных/ год
ETHOS (средние дозы ИГКС) 1,08 1,42 34
ETHOS (малые дозы ИГКС) 1,07 1,42 35
KRONOS 0,46 0,95 49
IMPACT 0,91 1,07 16
TRIBUTE 0,5 0,59 9
Примечание. ETHOS (средние дозы ИГКС) - будесонид/формотерол/гликопиррониум (320/9/14,4 мкг) vs индакатерол/гликопиррониум; ETHOS (малые дозы ИГКС) - буде-сонид/формотерол/гликопиррониум (160/9/14,4 мкг) vs индакатерол/гликопиррониум; KRONOS - будесонид/формотерол/гликопиррониум (320/9/14,4 мкг) vs индакатерол/гликопиррониум; IMPACT - флутиказона фуроат/вилантерол/умеклидиниум vs вилантерол/ умеклидиниум; TRIBUTE - беклометазона дипропионат/формотерол/гликопиррониум vs индакатерол/гликопиррониум; ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды; ДДБА -длительно действующие р2-агонисты; ДДХБ - длительно действующие холиноблокаторы; n - число обострений ХОБЛ из расчета на 100 больных в течение 1 года
стью в ситуационном применении бронходилататоров короткого действия: -0,94/сут и -0,68/сут (р < 0,001).
Очевидно, что результаты данного исследования следует принимать с известными оговорками ввиду отсутствия плацебо-контроля, относительно небольшой продолжительности лечебного периода (8 недель), открытого дизайна исследования и ряда других ограничений. Однако при этом вывод авторов о существовании некого «градиента эффективности» в ряду фиксированных комбинаций ДДБА/ДДХБ представляется вполне аргументированным и совпадает c выводами ранее проведенных непрямых сравнительных исследований [23].
Таким образом, сегодня мы располагаем многочисленными свидетельствами того, что фиксированные комбинации ДДБА/ДДХБ обеспечивают оптимальную бронходила-тацию и играют первостепенную роль в предотвращении обострений ХОБЛ. Превосходя плацебо и активный контроль (ДДБА, ДДХБ, ИГКС/ДДБА), комбинированные брон-ходилататоры могут отличаться по своему терапевтическому потенциалу, хотя имеющаяся доказательная база (неравнозначная по числу, масштабу и дизайну исследований), в т. ч. и единичные прямые сравнительные исследования, не позволяет сделать в каждом конкретном случае однозначный выбор в пользу той или иной фиксированной комбинации ДДБА/ДДХБ [24-27].
Впрочем, до некоторой степени острота дискуссии о «лучшей из возможных» фиксированных комбинаций ДДБА/ДДХБ может снизиться уже сейчас, и объясняется это выходом на авансцену фармакотерапии больных ХОБЛ «тройных» фиксированных комбинаций (ИГКС/ ДДБА/ДДХБ), демонстрирующих новые возможности контроля над течением заболевания.
• Таблица 5. Сравнительная оценка профиля безопасности «тройных» и «двойных» комбинаций во влиянии на частоту развития ятрогенной пневмонии у больных ХОБЛ [29]
• Table 5. Comparative evaluation of the safety profile of "triple" and "double" combinations in the effect on the incidence of iatrogenic pneumonia in COPD patients [29]
Исследования ИГКС/ ДДБА/ ДДАХ ДДБА/ ДДАХ ИГКС/ДДБА/ДДХБ vs ДДБА/ДДХБ
n/пациент/ год n/пациент/ год t n / 100 б-ных/ год
ETHOS (средние дозы ИГКС) 0,042 0,023 2
ETHOS (малые дозы ИГКС) 0,035 0,023 1
KRONOS 0,02 0,02 0
IMPACT 0,08 0,05 3
TRIBUTE 0,04 0,04 0
Примечание. ETHOS (средние дозы ИГКС) - будесонид/формотерол/гликопиррониум (320/9/14,4 мкг) vs индакатерол/гликопиррониум; ETHOS (малые дозы ИГКС) - будесонид/ формотерол/гликопиррониум (160/9/14,4 мкг) vs индакатерол/гликопиррониум; KRONOS -будесонид/формотерол/гликопиррониум (320/9/14,4 мкг) vs индакатерол/гликопиррониум; IMPACT - флутиказона фуроат/вилантерол/умеклидиниум vs вилантерол/умеклидиниум; TRIBUTE - беклометазона дипропионат/формотерол/гликопиррониум vs индакатерол/ гликопиррониум; ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды; ДДБА - длительно действующие р2-агонисты; ДДХБ - длительно действующие холиноблокаторы; n - число случаев ятрогенной пневмонии из расчета на 100 больных ХОБЛ в течение 1 года
«ДВОЙНЫЕ» БРОНХОДИЛАТАТОРЫ В ЭПОХУ «ТРОЙНЫХ» КОМБИНАЦИЙ
С появлением на фармацевтическом рынке «тройных» комбинаций с особой остротой встал вопрос о балансе пользы (прежде всего, уменьшение частоты обострений ХОБЛ) и вреда (риск развития ятрогенной пневмонии), и их сравнении с «двойными» бронходила-таторами (табл. 4, табл. 5).
Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют утверждать, что применение «тройной» терапии не рассматривается в качестве стартового варианта лечения ХОБЛ и целесообразно только в подгруппе пациентов с более высоким исходным риском обострения заболевания (анамнестические указания на перенесенные обострения £ 1, потребовавшие назначения системных антибиотиков и/или глюкокортикостероидов, или обусловившие необходимость госпитализации в течение предыдущего года) [29]. Иными словами, ИГКС-содержащая терапия оправдана лишь в случаях повторных обострений ХОБЛ средней степени тяжести или единичных эпизодов тяжелого обострения, несмотря на продолжающийся прием ДДБА/ДДХБ, а также у отдельных категорий больных, воспалительный профиль которых предполагает «ответ» на ИГКС (рис. 3) [30].
Данный подход разделяется абсолютным большинством экспертов, ограничивающих показания к назначению ИГКС-содержащих комбинаций следующим перечнем клинических сценариев:
а) история госпитализаций в связи с обострением ХОБЛ у больного, получавшего длительно действующие бронходилататоры;
• Рисунок 3. Алгоритм эскалации и деэскалации «тройной» терапии у больных ХОБЛ [31]
• Figure 3. Escalation and de-escalation algorithm of "triple" therapy in COPD patients [31]
«Тройная»терапия
Деэскалация
■ Сочетания ХОБЛ и бронхиальной астмы
■ Сохраняются обострения +1 и более из числа следующих признаков:
- эозинофилия крови >300 кл/мкл
- сохраняются выраженные симптомы
- плохое качество жизно, связанное с респираторными симптомами
Сохраняются обострения на фоне «тройной» терапии
■ Длительное воемя отсутствуют обострения на фоне «тройной» терапии
■ Риск развития ИГКС-ассоциированной пневмонии (низкое число эозинофилов в крови, бронхоэктазы, хроническая бактериальная колонизация бронхов, ИМТ < 25 кг/м2
■ Развитие НЛР (остеопороз, переломы, сахарный диабет), связанных с длительным приемом ИГКС
Эскалация
«Двойная» бронходилатация
Примечание. ИГКС - ингаляционные глюкортикостероиды; ИМТ - индекс массы тела; НЛР - нежелательные леарственные реакции
• Рисунок4. Показания и ограничения к назначению ИГКС-содержащей терапии больных ХОБЛ
• Figure 4. Indications and limitations for prescribing ICS-containing therapy in COPD patients
• Рисунок5. Современная стратегия фармакотерапии больных ХОБЛ
• Figure 5. Current pharmacotherapy strategy for COPD patients
Риск (Тпневмония)
НЕТ
Неопределенное
Польза (^обострение)
ДА
100/150 Эозинофилы в крови (клеток в мкл)
300
Избегать ИГКС (+)-терапии
• Повторные случаи терапии
• Эозинофилы в крови <100 кл/мкл
• История микобактериозов
Рекомендовать ИГКС (+)-терапию
• £ 2 среднетяжелых обострения/ год на терапии ДДБА/ДДХБ*
• Эозинофилы в крови > 300 кл/мкл
• История бронхиальной астмы
J
ДДБА/ДДАХ
• Добавление ИГКС к ДДБА/ДДАХ -резервная терапия для пациентов с сохраняющимися симптомами
и частыми обострениями;
• ! Побочные эффекты ИГКС требуют их обоснованного применения
у больных ХОБЛ
Значительное число пациентов с ХОБЛ «отвечают» на терапию ДДБА/ДДАХ:
• ДДБА/ДДАХ I одышку за счет бронхо-дилатации и эффекта дефляции
• ДДБА/ДДАХ значительно Т качество жизни и состояние здоровья при ХОБЛ
• ДДБА/ДДАХ I риск обострений ХОБЛ I • Дефляционный эффект ДДБА/ДДАХ
улучшает работу сердца у пациентов с ХОБЛ и гиперинфляцией
Примечание. ДДБА - длительно действующие Ь2-агонисты; ДДХБ - длительно действующие холиноблокаторы; ИГКС - ингаляционные кортикостероиды
б) £ 2 среднетяжелых обострений ХОБЛ за год у больного, получавшего длительно действующие бронхо-дилататоры;
в) эозинофилия крови > 300 /мкл (при проведении исследования вне обострения заболевания);
г) бронхиальная астма в качестве сопутствующего заболевания или имевшие место анамнестические указания на нее (рис. 4).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Согласно инициативе GOLD приоритетными целями в лечении больных ХОБЛ, проходящими «красной нитью» через ее ежегодные отчеты, являются уменьшение риска повторных обострений и облегчение симптомов заболевания [1]. И сегодня мы располагаем многочисленными свидетельствами того, что фиксированные комбинации ДДБА/ ДДХБ, обеспечивая оптимальную бронходилатацию, игра-
Примечание. ДДБА - длительно действующие р2-агонисты; ДДХБ - длительно действующие холиноблокаторы; ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды
ют первостепенную роль в достижении этих целей. Превосходя плацебо и активный контроль (ДДБА, ДДХБ, ИГКС/ДДБА), комбинированные бронходилататоры могут отличаться по своему терапевтическому потенциалу, хотя имеющаяся доказательная база (неравнозначная по числу, масштабу и дизайну исследований), в том числе и единичные прямые сравнительные исследования, не позволяют сделать в каждом конкретном случае однозначный выбор в пользу той или иной фиксированной комбинации ДДБА/ ДДХБ. Но в любом случае за «двойными» бронходилатато-рами прочно утвердился статус своего рода «краеугольного камня» в продолжающемся строиться здании эффективной и безопасной терапии ХОБЛ (рис. 5). Эта позиция в полной мере разделяется и экспертами Российского респираторного общества [8]. ф
Поступила / Received 28.09.2021 Поступила после рецензирования / Revised 13.10.2021 Принята в печать / Accepted 15.10.2021
-Список литературы I References
1. Pauwels R.A., Buist A.S., Calverley P.M., Jenkins C.R., Hurd S.S. GOLD Scientific Committee. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163(5):1256-1276. https://doi.org/10.1164/ ajrccm.163.5.2101039.
2. Terry P.D., Dhand R. Inhalation Therapy for Stable COPD: 20 Years of GOLD Reports. AdvTher. 2020;37(5):1812-1828. https://doi.org/10.1007/s12325-020-01289-y.
3. Williams D.M., Rubin B.K. Clinical Pharmacology of Bronchodilator Medications. Respir Care. 2018;63(6):641-654. https://doi.org/10.4187/ respcare.06051.
4. Johnson M., Rennard S. Alternative mechanisms for long-acting ß2-adrenergic agonists in COPD. Chest. 2001;120(1):258-270. https://doi. org/10.1378/chest.120.1.258.
5. Hanania N.A., Moore R.H. Anti-inflammatory activities of ß2-agonists. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2004;3(3):271-277. https://doi. org/10.2174/1568010043343598.
6. Bestall J.C., Paul E.A., Garrod R., Garnham R., Jones P.W., Wedzicha J.A. Usefulness of the Medical Research Council (MRC) dyspnoea scale as
a measure of disability in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 1999;54(7):581-586. https://doi.org/10.1136/thx.54.7.581.
7. Miravitlles M., Soler-Cataluña JJ., Calle M., Molina J., Almagro P., Ouintano J.A., Trigueros J.A. et al. Spanish Guidelines for Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (GesEPOC) 2017. Pharmacological Treatment of Stable Phase. Arch Bronconeumol. 2017;53(6):324-335. https://doi.org/10.1016/j.arbres.2017.03.018.
8. Aisanov Z., Avdeev S., Arkhipov V., Belevskiy A., Chuchalin A., Leshchenko I. et al. Russian guidelines for the management of COPD: algorithm of pharmacologic treatment. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018;13:183-187. https://doi.org/10.2147/COPD.S153770.
9. Cazzola M., Molimard M. The scientific rationale for combining long-acting ß2-agonists and muscarinic antagonists in COPD. Pulm Pharmacol Ther. 2010;23(4):257-267. https://doi.org/10.1016/j.pupt.2010.03.003.
10. Price D., 0strem A., Thomas M., Welte T. Dual bronchodilation in COPD: lung function and patient-reported outcomes - a review. Int J COPD. 2017;12:141-168. https://doi.org/10.2147/COPD.S116719.
11. Rodrigo GJ., Price D., Anzueto A., Singh D., Altman P., Bader G., et al. LABA/ LAMA combinations versus LAMA monotherapy or LABA/ICS in COPD:
a systematic review and meta-analysis. Int J COPD. 2017;12:907-922. https://doi.org/10.2147/COPD.S130482.
12. Skolnik N.S., Nguyen T.S., Shrestha A., Ray R., Corbridge T.C., Brunton S.A. Current evidence for COPD management with dual long-acting muscarinic antagonist/long-acting ß2-agonist bronchodilators. Postgrad Med. 2020;132(2):198-205. https://doi.org/10.1080/00325481.2019.1702834.
13. Jones P.W., Ouirk F.H., Baveystock C.M., Littlejohns P. A self-complete measure of health status for chronic airflow limitation. The St. George's Respiratory Questionnaire. Am Rev Respir Dis. 1992;145(6):1321-1327. https://doi.org/10.1164/ajrccm/145.6.1321.
14. Singh D., Criner GJ., Naya I., Jones P.W., Tombs L., Lipson D.A., Han M.K. Measuring disease activity in COPD: is clinically important deterioration the answer? Respir Res. 2020;21(1):134. https://doi.org/10.1186/s12931-020-01387-z.
15. Naya I., Compton C., Ismaila A.S., Birk R., Brealey N., Tabberer M. et al. Preventing clinically important deterioration with single-inhaler triple therapy in COPD. ERJ Open Res. 2018;4(4):00047-2018. https://doi. org/10.1183/23120541.00047-2018.
16. Rabe K.F., Halpin D.M.G., Han M.K., Miravitlles M., Singh D., Grönke L. et al. Composite endpoints in COPD: clinically important deterioration
in the UPLIFT trial. Respir Res. 2020;21(1):177. https://doi.org/10.1186/ s12931-020-01431-y.
17. Han M.K., Criner GJ., Dransfield M.T., Halpin D.M.G., Jones C.E., Kilbride S. et al. Prognostic value of clinically important deterioration
in COPD:IMPACT trial analysis. ERJ Open Res. 2021;7(1):00663-2020. https://doi.org/10.1183/23120541.00663-2020.
18. Maleki-Yazdi M.R., Singh D., Anzueto A., Tombs L., Fahy W.A., Naya I. Assessing short-term deterioration in maintenance-naive patients with COPD receiving umeclidinium/vilanterol and tiotropium: a pooled analysis of three randomized trials. Adv Ther. 2016;33(12):2188-2199. https://doi.org/10.1007/s12325-016-0430-6.
19. Bjermer L.H., Boucot I.H., Vogelmeier C.F., Maltais F., Jones P.W., Tombs L. et al. Efficacy of umeclidinium/vilanterol versus umeclidinium and salme-terol monotherapies in symptomatic patients with COPD not receiving inhaled corticosteroids: the EMAX randomized trial. Adv Ther. 2021;38(9):4815-4835. https://doi.org/10.1007/s12325-021-01855-y.
20. Feldman G., Walker R.R., Brooks J., Mehta R., Crater G. 28-Day safety, and tolerability of umeclidinium in combination with vilanterol in COPD:
a randomized placebo-controlled trial. Pulm Pharmacol Ther. 2012;25(6):465-471. https://doi.org/10.1016/j.pupt.2012.08.007.
21. Kerwin E., Ferguson G.T., Sanjar S., Goodin T., Yadao A., Fogel R. et al. Dual bronchodilation with indacaterol Maleate/Glycopyrronium bromide compared with umeclidinium bromide/vilanterol in patients with moderate-to-severe COPD: results from two randomized, controlled, cross-over studies. Lung. 2017;195(6):739-747. https://doi.org/10.1007/s00408-017-0055-9.
22. Feldman GJ., Sousa A.R., Lipson D.A., Tombs L., Barnes N., Riley J.H et al. Comparative efficacy of once-daily umeclidinium/vilanterol and tiotropi-um/olodaterol therapy in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: a randomized study. Adv Ther. 2017;34(11):2518-2533. https://doi. org/10.1007/s12325-017-0626-4.
23. Calzetta L., Rogliani P., Matera M.G., Cazzola M. A Systematic review with meta-analysis of dual bronchodilation with LAMA/LABA for the treatment of stable COPD. Chest. 2016;149(5):1181-1196. https://doi.org/10.1016/j. chest.2016.02.646.
24. Bjermer L., Boucot I.H., Maltais F., Kerwin E.M., Naya I.P., Tombs L. et al. Dual bronchodilator therapy as first-line treatment in maintenance-naive patients with symptomatic COPD: A pre-specified analysis of the EMAX trial. Int J COPD. 2021;16:1939-1956. https://doi.org/10.2147/COPD.S291751.
25. Matera M.G., Page C.P., Calzetta L., Rogliani P., Cazzola M. Pharmacology and therapeutics of bronchodilators revisited. Pharmacol Rev. 2020;72(1):218-252. https://doi.org/10.1124/pr.119.018150.
26. Singh D., Donohue J.F., Boucot I.H., Barnes N.C., Compton C., Martinez FJ. Future concepts in bronchodilation for COPD: dual-versus monotherapy. Eur Respir Rev. 2021;30(160):210023. https://doi.org/10.1183/16000617.0023-2021.
27. Chen H., Wang K., Yuan T., Wang X., Huanng L., Jiang Z. et al. Dual bronchodilator versus inhaled corticosteroid/long-acting ß2-agonist in patients with chronic obstructive pulmonary disease: A meta-analysis of randomized controlled trials. Int Immunopharmacol. 2021;93:107447. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.107447.
28. Mammen MJ., Lloyd D.R., Kumar S., Ahmed A.S., Pai V, Kunadharaju R. et al. Triple therapy versus dual or monotherapy with long-acting bronchodilators for COPD: A systematic review and meta-analysis. Ann Am Thorac Soc. 2020;17(10):1308-1318. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.202001-023OC.
29. Bafadhel M., Peterson S., De Blas M.A., Calverley P.M., Rennard S.I., Richter K., Fageräs M. Predictors of exacerbation risk and response to budesonide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a post-hoc analysis of three randomized trials. Lancet Respir Med. 2018;6(2):117-126. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30006-7.
30. Gibson P.G. Variability of blood eosinophils as a biomarker in asthma and COPD. Respirology. 2017;23(1):12-13. https://doi.org/10.1111/resp.13200.
31. Papaioannou A.I., Loukides S., Bakakos P., Kosmas E.N., Rovina N., Steiropoulos P. et al. Dual bronchodilator in the era of triple therapy. Int J COPD. 2020;15:2695-2705. https://doi.org/10.2147/COPD.S273987.
Информация об авторе:
Синопальников Александр Игоревич, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой пульмонологии, Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; aisyn@list.ru
Information about the author:
Alexander I. Sinopalnikov, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Pulmonology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993, Russia; aisyn@list.ru
