CC BY
12
ВЕСТНИК JOURNAL
ВОЛГОГРАДСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО = OF VOLGOGRAD STATE j
МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА MEDICAL UNIVERSITY
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Научная статья УДК 615.21
doi: 10.19163/1994-9480-2022-19-4-142-146
ФАРМАКОПЕЙНЫЙ АНАЛИЗ ТАБЛЕТОК ПРОИЗВОДНОГО ДИЭТИЛЭТАНОЛАМИНА
В.Ц. Болотова1 , О.А. Терентьева1,2, Е.В. Флисюк1 , Е.Б. Шустов1
1 Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет, Санкт-Петербург, Россия 2Институт мозга человека имени Н.П. Бехтеревой, Санкт-Петербург, Россия Автор, ответственный за переписку: Вера Цезаревна Болотова, vera.boLotova@pharminnotech.com
Аннотация. Таблетки производного диэтилэтаноламина, полученные методом прямого прессования, не имеют надлежащего качества. Гранулирование вспомогательных веществ позволяет улучшить текучесть смеси и увеличить срок годности таблеток, тогда как организация технологического процесса на производстве является дорогостоящей. Экструзия расплава позволяет увеличить стабильность субстанции и получить качественные таблетки со сроком годности 2 года. Данный технологический подход является предпочтительным для получения гранулятов из гигроскопической субстанции производного диэтилэтаноламина.
Ключевые слова: производное диэтилэтаноламина, гранулирование, гигроскопические субстанции, таблетки
ORIGINAL RESEARCHES
Original article
PHARMACOPEAN ANALISYS OF TABLETS OF DIETHYLETHANOLAMINE DERIVATIVES
V.C. Bolotova1 ,0.A. Terenteva12, E.V. Flisyuk1 , E.B. Shustov 1
1 Saint Petersburg State University of Chemistry and Pharmacy, St.Petersburg, Russia 2 N.P. Bekhtereva Institute of the Human Brain, St. Petersburg, Russia Corresponding author: Vera Ts. Bolotova, vera.bolotova@pharminnotech.com
Abstract. Diethylethanolamine derivative tablets, manufactured by direct compression, do not possess adequate quality attributes. Granulation of excipients makes it possible to improve the fluidity of the mixture and increase the shelf-life of tablets, however the organization of the technoLogicaL process in production is expensive. MeLt extrusion makes it possibLe to increase the stability of the substance and obtain high-quality tablets with a shelf-life of 2 years. This technological approach is preferred for obtaining granulates from a hygroscopic substance of a diethylethanolamine derivative. Keywords: diethylethanolamine derivative, granulation, hygroscopic substance, tablets
Согласно исследованиям in vitro и in vivo, многообещающей молекулярной мишенью для разработки нейропротекторных агентов, являются модуляторы каналов TRPC6 (Transient receptor potentiaL cation channel, subfamily C, member 6). В доклинических исследованиях они продемонстрировали эффективность в защите нейронов от повреждения на моделях нейро-дегенеративных заболеваний (в том числе болезни Альцгеймера) и при ишемии головного мозга [1].
Во ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России был синтезирован бис{2-[(2£)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноил-окси]-М,М-диэтилэтанаминия} бутандиоата (ФДЭС) [2], скрининговые исследования которого выявили у него наличие ноотропной, нейропротекторной, антигипокси-ческой и актопротекторной активностей [3, 4]. В основе н ейротропного действия этого фармакологического агента лежит активация нейронального депо-управляе-мого входа кальция в постсинаптические дендритные шипики через Т1ЯРС6 каналы [5].
© Болотова В.Ц., Терентьева О.А., Флисюк Е.В., Шустов Е.Б., 2022
Субстанция ФДЭС представляет собой сильно гигроскопичный порошок, характеризующийся как расплывающийся, что требует улучшения технологических свойств субстанции для упрощения процесса таблетирования [6].
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Подбор вспомогательных веществ и технологии производства таблеток ФДЭС.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Объекты исследования: субстанция бис{2-[(2£)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-М,М-диэтилэтана-миния} бутандиоата; вспомогательные вещества: старлак® (Excipients, Германия), микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ)-101 (Vivapur® 101) (JRS Pharma, Германия), декстрозы моногидрат (AppliChem, Германия), полипласдон® XL-10 (ISP, США), магния стеарат (Sigma-Aldrich, США), кальция гидрофосфата дигидрат (Kirsch Pharma GmbH, Германия), лактоза моногидрат (ALPAVIT, Германия), крахмал картофельный («Супериор Стандарт», Польша), маннит (Roquette, Франция) [4].
Оборудование: тестер для определения сыпучести Erweka GTL (Erweka GmbH, Германия), тестер определения насыпной плотности Erweka SVM 223 (Erweka GmbH, Германия), тестер определения истирaе-мости Erwеka GTA 120 (Erweka GmbH, Германия), электромагнитный ситовой шейкер CISA RP 200N (Испания), климатическая камера Memmert HPP 110 (Германия), весы лабораторные Сартогосм CE 224-C (Россия), тестер твердости таблеток Erweka TBH 125 TDP (Германия).
Для анализа полученных гранул и таблеток использовали методики, приведенные в ГФ XIV: ОФС.1.1.0015.15 Ситовой анализ, ОФС.1.4.2.0016.15 Степень сыпучести порошков, ОФС.1.4.2.0004.15 Истираемость таблеток.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Низкая сыпучесть субстанции ФДЭС, ее высокая гигроскопичность и термолабильность являются критичными параметрами при выборе технологии получения таблеток. Самой простой, экономически выгодной и рациональной технологией таблетирования является прямое прессование. Однако свойства субстанции ФДЭС требовали подбора ВВ, которые бы компенсировали ее низкую сыпучесть, увеличив текучесть таблетируемой смеси. В качестве ВВ были выбраны разные типы и марки разбавителей (МКЦ Vivapur® 101, МКЦ-500, лактоза, декстроза, кальция гидрофосфат DI-CAFOS® A150, маннитол Pearlitol®
100 SD) разрыхлителей (полипласдон XL-10), связующих (сополимер поливилпирролидона (ПВП) и винил-ацетала KoUidon® VA 64, крахмал картофельный, частично прежелатинизированный кукурузный крахмал Srarch 1500®) и скользящих веществ (магния стеарат, тальк, аэросил). Использовали также современные многокомпонентные ВВ, такие как смесь лактозы моногидрата и кукурузного крахмала StarLac® фирмы Roquette и комбинированное ВВ на основе лактозы моногидрата, предназначенное специально для прямого прессования, Ludipress® фирмы BASF. Было исследовано 14 образцов, содержащих различные соотношения ВВ [8] и установлено, что введение в состав таблеток ФДЭС гидрофильных компонентов (крахмал картофельный, лактоза, декстроза) в целом способствует улучшению смачиваемости и уменьшению времени распадаемости таблеток, введение кальция гидрофосфата дигидрата в свою очередь также позволяет снизить влагосорбционные свойства таблеток, что положительно сказывается на их стабильности и сроке годности.
Прямое прессование составов с субстанцией ФДЭС оказалось затруднительным, так как наблюдалось расслоение таблетируемых смесей, а низкая сыпучесть замедляла процесс таблетирования и негативным образом сказывалась на качестве таблеток. Применение влажной грануляции могло улучшить текучесть таблетируемой массы. Так как субстанция ФДЭС является гигроскопичной и очень легко растворяется в воде, было предложено использовать в качестве гранулирующей жидкости не водные растворы, а органические растворители. В качестве ВВ были выбраны вещества, предназначенные специально для гигроскопичных фармацевтических субстанций. Было исследовано 16 составов, в соответствии с матрицей планирования [9]. В качестве гранулирующей жидкости был выбран 3%-й раствор ПВП в мети-ленхлориде (МХ). МХ имеет низкую температуру кипения, что позволяет легко удалить его из грануля-та, и ФДЭС малорастворим в нем. Применение влажного гранулирования раствором ПВП с МХ позволило улучшить технологические свойства смеси, содержащей лактозу безводную, крахмал кукурузный частично прежелатинизированный и кальция стеарат, снизить гигроскопичность, получить таблетки, удовлетворяющие показателям качества.
Современным способом гранулирования является гранулирование из расплава. Так как гранулирование из расплава представляет собой высоко температурный процесс, то субстанция не должна подвергаться деструкции при выбранной температуре. Субстанция ФДЭС имеет низкую температуру плавления, поэтому
надо было подобрать ВВ таким образом, чтобы температуры процесса не превышали температуру деструкции ФДЭС. В качестве матрицы были выбраны водорастворимые полимеры с невысокой температурой плавления: ПВП (Ко1Шоп® 17РР), сополимер ПВП и винилацетата (Ко1Шоп® VA 64), сополимер ПЭГ-винилкапролактам-винилацетата ^о1ир1^®), сополимер поливинилового спирта и ПЭГ (KoLLicoat® НЯ), гид-роксипропилметиллцеллюлоза (ГПМЦ) (AFFINISOLTM НРМС НМЕ 100LV) и ПЭГ 6000 [10]. Была определена максимальная концентрация ФДЭС в полимерах: 30 % в KoLLidon® VA 64, 20 % в SoLupLus®, 40 % в Коикоа^ II*, 10 % в ГПМЦ, 50 % в ПВП. Гранулят
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, установлено, что использование технологии прямого прессования не позволяет получить таблетки ФДЭС надлежащего качества. Гранулирование ВВ позволяет улучшить текучесть смеси и увеличить срок годности таблеток, однако работа с органическими растворителями требует особых условий и организации процесса на предприятии, что делает ее более дорогостоящей. Экструзия расплава позволяет увеличить стабильность субстанции и получить таблетки, соответствующие показателям
JOURNAL OF VOLGOGRAD STATE I MEDICAL UNIVERSITY
полимер-ФДЭС был хрупким и плохо прессовался, что свидетельствовало о необходимости добавления разбавителя. В качестве разбавителя была выбрана лактоза безводная SuperTab® 24AN (DFE Pharma). Таблетки, содержащие ПЭГ, лактозу и ФДЭС, полученные экструзией расплава, оказались стабильными в течение 2 лет, что говорит о том, что данный технологический прием позволил снизить гигроскопичность субстанции ФДЭС и увеличить срок годности таблеток, полученных влажным гранулированием, на полгода. Сравнение технологических параметров та бл етируемых смесей и показателей качества таблеток, полученных тремя методами, приведены в табл.
качества со сроком годности 2 года. Данный технологический подход легко реализуется и масштабируется, что делает его хорошим кандидатом на получение гранулятов из гигроскопичных субстанций.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Potential Drug Candidates to Treat TRPC6 Channel Deficiencies in the Pathophysiology of Alzheimer's Disease and Brain Ischemia / V. Prikhodko, D. Chernyuk, Y. Sysoev [et al.] // Cells. 2020. Vol. 9, no. 11. P. 2351.
2. Оковитый С.В., Шустов Е.Б., Болотова В.Ц., Титович И.А. Нейропротекторное средство на основе бис{2-[(2Е)-4-
Сравнение технологических параметров таблетируемых масс и показателей качества таблеток ФДЭС,
полученных разными способами
Технологии
Параметр влажное гранулирование 5%-м раствором КК влажное гранулирование 3%-м раствором ПВП в МХ гранулирование расплавом
го и Сыпучесть, г/с 13,66 ± 0,10 25,64 ± 0,77 0,220 ± 0,009
го Z Коэффициент Хауснера 1,11 1,17 1,12
го Z Ol Фракционный состав, %
;у CL X 1— Ol ^ ю го 1— х>2,0 2,0>х>1,0 1,0>х>0,5 0,5>х 2,4 8,8 38,0 50,8 0 3,92 35,46 60,62 4,45 64,91 15,35 15,29
Прочность на сжатие, Н 106,60 ± 2,84 127,10 ± 11,54 57,40 ± 7,90
Увеличение массы
при изучении на гигроскопичность (Т = 25°С, 11,37 ± 0,11 9,42 ± 0,09 16,4 ± 0,9
X ^ ф = 80 %, 24 ч), %
1— Ol ^ ю Истираемость, % 0,07 0,00 2,26
го 1— Распадаемость, мин 13,20 ± 0,56 13,57 ± 0,80 14,30 ± 0,80
Высвобождение ФДЭС более 80 %, мин 30 15 30
Срок годности таблеток, 12 18 24
месяцев
Примечание. КК - крахмал картофельный; ПВП в МХ - сополимер поливилпирролидона в метиленхлориде.
гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-п,п-диэтилэтанаминия| бутандиоата. Патент № 2588365 C1 Российская Федерация, МПК A61K 31/221, A61K 31/194, A61P 25/00. № 2015118789/15. Заявл. 19.05.2015. Опубл. 27.06.2016.
3. Титович И.А., Сысоев Ю.И., Болотова В.Ц., Окови-тый С.В. Нейротропная активность нового производного аминоэтанола в условиях экспериментальной ишемии головного мозга // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2017. Т. 80, № 5. С. 3-6.
4. Титович И.А., Болотова В.Ц. Экспериментальное изучение антигипоксической активности нового производного аминоэтанола // Биомедицина. 2016. № 2. С. 77-83.
5. Оковитый С.В., Радько С.В. Влияние различных фармакологических веществ на восстановление физи-ческой работоспособности после нагрузок в эксперименте // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018. Т. 81, № 4. С. 28-32.
6. Механизм действия нового производного этанола-мина-бис{2-[(2Е)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-М,11-диэтилэтанаминия} бутандионата / Ю.И. Сысоев, Е.А. Попу-гаева, Д.П. Чернюк [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2019. Т. 82, № 4. С. 3-10.
7. Терентьева О.А. Разработка состава и технологии таблеток нового нейропротекторного средства диэтил-аминоэтанола, обладающих нейропротекторным действием: автореф. дис. ... канд. фарм. наук, СПб., 2020. 24 с.
8. Терентьева О.А., Флисюк Е.В., Ивкин Д.Ю., Нарке-вич И.А. Разработка состава и технологии таблеток нового нейропротекторного средства с использованием дробного факторного эксперимента // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020. Т. 9, № 1. С. 18-22. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2020-9-1-18-22.
9. Терентьева О.А., Вайнштейн В.А., Флисюк Е.В., Генералова Ю.Э. Разработка таблеток, содержащих гигроскопичное вещество, с применением твердых дисперсий // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020. Т. 9, № 1. С. 23-28. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2020-9-1-23-28.
REFERENCES
1. Prikhodko V., Chernyuk D., Sysoev Y. et al. Potential Drug Candidates to Treat TRPC6 Channel Deficiencies in the Pathophysiology of Alzheimer's Disease and Brain Ischemia. Cells. 2020;9(11):2351.
2. Okovityy S.V., Shustov E.B., Bolotova V.T., Titovich I.A. Neyroprotektornoye sredstvo na osnove bis{2-[(2E)-4-g i droksi-4-oksobut-2-enoiloksi]-n,n-dietiletanaminiya} butandioata. Patent № 2588365 C1 Rossiyskaya Federa -tsiya, MPK A61K 31/221, A61K 31/194, A61P 25/00. № 2015118789/15. Declared 19.05.2015. Published 27.06.2016. (In Russ.).
3. Titovich I.A., Sysoev Yu.I., Bolotova V.C., Okovityj S.V. Neurotropic activity of a new aminoethanol derivative under conditions of experimental cerebral ischemia. Eksperi-mental'naya i klinicheskaya farmakologiya = Experimental and Clinical Pharmacology. 2017; 80(5):3-6. (In Russ.).
4. Titovich I.A., Bolotova V.T. Experimental study of the antihypoxic activity of a new derivative of aminoethanol. Biomeditsina = Biomedicine. 2016;2:77-83 (In Russ.).
5. Okovityy S.V., Rad'ko S.V. The influence of various pharmacological substances on the restoration of physical performance after exercise in the experiment. Eksperi-mental'naya i klinicheskaya farmakologiya = Experimental and Clinical Pharmacology. 2018;81(4): 28-32. (In Russ.).
6. Sysoyev Yu.I., Popugayeva E.A., Chernyuk D.P. et al. The mechanism of action of a new derivative of ethanolamine -bis{2-[(2E)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoyloxy]-N,N-diethyl-ethanamine} butanedionate. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya = Experimental and Clinical Pharmacology. 2019; 82(4):3-10. (In Russ.).
7. Terent'eva O.A. Development of the composition and technology of tablets of a new neuroprotective agent diethylaminoethanol with a neuroprotective effect: Dissertation abstract of the Candidate of Pharmaceutical Sciences. St. Petersburg, 2020. 24 p. (In Russ.).
8. Terent'eva O.A., Flisyuk E.V., Ivkin D.Yu., Development of the composition and technology of tablets of a new neuroprotective agent using a fractional factorial experiment. Razrabotka i registraciya lekarstvennyh sredstv = Development and registration of medicines. 2020;9(1):18-22. https://doi.org/ 10.33380/2305-2066-2020-9-1-18-22. (In Russ.).
9. Terent'eva O.A., Vajnshtejn V.A., Flisyuk E.V., Genera-lova Yu.E. Development of tablets containing a hygroscopic substance using solid dispersions. Razrabotka i registraciya lekarstvennyh sredstv = Development and registration of medicines. 2020;9(1):23-28. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2020-9-1-23-28. (In Russ.).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Информация об авторах
Вера Цезаревна Болотова - кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии, Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет, Санкт-Петербург, Россия, https://orcid.org/0000-0001-7559-186X
Оксана Андреевна Терентьева - кандидат фармацевтических наук, старший преподаватель кафедры технологии лекарственных форм, Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет, Санкт-Петербург, Россия, https://orcid.org/0000-0001-6391-2689, oksana.terentyeva@pharminnotech.com
ВЕСТНИК
= ВОЛГОГРАДСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Елена Владимировна Флисюк - профессор, доктор фармацевтических наук, заведующая кафедрой технологии лекарственных форм, проректор по научной работе, Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет, Санкт-Петербург, Россия, https://orcid.org/0000-0001-8077-2462, elena.flisyuk@pharminnotech.com
Евгений Борисович Шустов - доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии, Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет, Санкт-Петербург, Россия, https://orcid.org/0000-0001-5895-688X, shustov-msk@mail.ru
Статья поступила в редакцию 29.09.2022; одобрена после рецензирования 22.11.2022; принята к публикации 06.12.2022.
The authors declare no conflicts of interests.
Information about the authors
Vera Ts. Bolotova - Ph.D. in Pharmaceutical Sciences, associate professor of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Saint Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University, Saint-Petersburg, Russia, https://orcid.org/0000-0001-7559-186X, vera.bolotova@pharminnotech.com
Oksana A. Terentyeva - Senior Lecturer of the Department of Technology for Dosage Forms, Candidate of Pharmaceutical Sciences, St. Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University, Saint-Petersburg, Russia, https://orcid.org/0000-0001-6391-2689, oksana.terentyeva@pharminnotech.com
Elena V. Flisyuk - D.Sc. in Pharmaceutical Sciences, Professor, Head of the Department of Technology for Dosage Forms, Vice Rector for Research, Saint Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University, Saint-Petersburg, Russia, https://orcid.org/0000-0001-8077-2462, elena.flisyuk@pharminnotech.com
Evgeniy B. Shustov - Doctor of Medicine (MD), Professor of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Saint-Petersburg Chemical Pharmaceutical University, Saint-Petersburg, Russia, https://orcid.org/0000-0001-5895-688X, shustov-msk@mail
The article was submitted 29.09.2022; approved after reviewing 22.11.2022; accepted for publication 06.12.2022.
