CC BY
111
УДК 615.1; 535.4; 615.07
ФАРМАКОПЕЙНЫЕ МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ РАЗМЕРА ЧАСТИЦ. МЕТОД ЛАЗЕРНОЙ ДИФРАКЦИИ СВЕТА
В КОНТРОЛЕ ГЕТЕРОГЕННОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Е.В. Успенская1, А.В. Сыроешкин1, Т.В. Плетенева1, В.И. Добровольский2
1 Российсикий университет дружбы народов Москва, Россия
2ФГУП «Всероссийский научно-исследовательский институт физико-технических и радиотехнических измерений» Менделеево, Московская область, Россия
Аннотация. Контроль качества лекарственных средств (ЛС) по показателям «чистота» и «подлинность» — важная процедура, обеспечивающая безопасность и эффективность применения ЛС [1]. Направление развития современного фармацевтического анализа определяется высокими требованиями к качеству не только активного фармацевтического ингредиента (АФИ) — основы будущего лекарственного препарата (ЛП), но и вспомогательных веществ (ВВ), качество которых не должны быть ниже фармакопейных [2]. В связи с этими требованиями мировые фармакопеи — фармакопея США, Евросоюза, Японии, РФ — включают в перечень первостепенных методов идентификации (first identifications) физико-химические методы, характеризующиеся высокой чувствительностью, достоверностью и производительностью, например, спектроскопические, хроматографические, оптические [3].
Ключевые слова: стандартизация и контроль качества ЛС; лазерная дифракция; гомогенные и гетерогенные среды.
Среди методов, основанных на взаимодействии электромагнитного излучения с веществом, выделяют лазерную дифракцию света, основанную на измерении углового распределения интенсивности рассеянного света при прохождении лазерного луча через диспергированный образец (low-angle laser light scattering, LALLS). Проект ОФС «Определение распределения частиц по размеру методом лазерной дифракции света» был разработан сотрудниками кафедры фармацевтической и токсикологической химии медицинского института РУДН [4]. Включение данной ОФС в Государственную Фармакопею Российской Федерации XIII издания значительно расширило возможности стандартизации и контроля качества ЛС, представляющих собой дисперсные системы, на стадии их разработки и производства [5].
Современное оборудование для лазерной дифракции позволяет проводить измерения размера частиц дисперсной фазы в пределах от 0,1 до 2000 мкм. Например, дисперсные системы для парентерального применения должны иметь размер частиц от 0,1 до 10 мкм. Дисперсные системы для внутреннего применения имеют частицы дисперсной фазы от 10 до 100 мкм. Суспензии для наружного применения используются в дерматологии и проктологии и характеризуются размерами частиц дисперсной фазы в интервале 10—70 мкм. В фармацевтической промышленности широко используются порошкообразные субстанции. В некоторых фармакопейных статьях на лекарственные субстанции приводятся нормативные требования к размеру частиц порошка, в том случае, если этот показатель качества существенно влияет на проявление терапевтической активности АФИ [6].
—--—-
Методика исследования ЛС методом лазерной дифракции включает определение размерных спектров дисперсной фазы на установлении взаимно однозначных соответствий «природа гетерогенной системы (взвеси, эмульсии, порошки и т.д.) — вид размерных спектров». Для более полной характеристики ЛС (взвеси, суспензии, эмульсии) необходимо получить следующие характеристики:
численное (счетное) распределения по размерам; объемное (массовое) распределение; интегральную величину удельной площади поверхности дисперсной фазы (м2 на см3 взвешенного вещества). Совокупность перечисленных характеристик позволяет характеризовать производителя, серию и длительность хранения ЛС (рис. 1).
А В
Рис. 1. Численные и объемные распределения частиц дисперсной фазы настойки пиона улоняющегося производителя «ОАО Фармацевтическая фабрика С/П Галенофарм»:
А — соответствие НД; В — несоответствие НД
Данная методика применяется сотрудникам кафедры фармацевтической и токсикологической химии для анализа гомогенных препаратов (настойки, глазные капли) на присутствие частиц дисперсной фазы, что является показателем несоответствия нормативной документации [7]. Результатом участия сотрудников кафедры фармацевтической и токсикологической химии, совместно с ВНИИФТРИ, в работе постоянной межведомственной комиссии Госстандарта по вопросам средств измерений дисперсных параметров аэрозолей, взвесей и порошкообразных материалов стал Государственный первичный эталон (ГПЭ) единиц дисперсного состава аэрозолей, взвесей и порошкообразных материалов, предназначенный для воспроизведения, хранения и передачи единиц размера частиц, счетной и объемной (массовой) концентраций, значений функции распределения частиц
по размерам в аэрозолях, взвесях и порошкообразных материалах, в том числе и для фармацевтических целей [8].
Еще одним вариантом применения метода лазерной дифракции стала разработанная методика исследования растворимости АФИ в жидких средах [9]. Растворимость — важнейший показатель качества АФИ при оценке их чистоты и подлинности. Оценка изменения интегральных характеристик дисперсности АФИ во времени, например, параметр laser obscuration, который характеризует потерю интенсивности света при введении образца в измерительную ячейку, методом лазерной дифракции позволяет осуществить количественную оценку растворимости, т.е. расчет константы к, с-1, как тангенс угла наклона прямой к оси абсцисс (рис. 2).
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2016. Vol. 18. No 9
----—-
d о
Q.Ü-
□
* <uj
I
!Й
Ol?-
—г-50
—I— 100
ISO
200
—i— aso
0,0-0,2 -I -0-4-
w
-a
-3 -06-■0,8-
-T 10
(k □ Sr), сек"1
(1,36 ± 0,001)-10-
■Г
20
30 JO t, сек
t. сек
А В
Рис. 2. Зависимость величиы laser obscuration от времени при растворении лекарственной субстанции бендазола гидрохлорид в воде:
А — арифметическая шкала; В — полулогарифмическая шкала (n > 3, P = 0,95)
50
■¡—
60
Использование фармакопейного метода LALLS, применяемого для контроля дисперсности фармацевтических субстанций, в качестве инструмента изучения растворимости, имеет важное преимущество по сравнению с фармакопейным тестом «Растворимость».
Новейшие исследования в области физико-химических свойств водных растворов показали, что в зависимости от химического состава раствора формируются плотностные неоднородности кол-могоровского масштаба (около 0,1 мм), характеризуемые определенными размерными спектрами и кинетикой релаксации [10]. Это открыло возможность определения подлинности гомогенных жидких ЛП и минеральных вод заявленной торговой марки методом LALLS.
Таким образом, фармакопейный метод определения распределения частиц по размеру методом лазерной дифракции света раскрыл возможности разработки разнообразных методик контроля качества и стандартизации АФИ и готовых ЛП на основании малоуглового светорассеяния на частицах дисперсной фазы в гетерогенных средах и плот-ностных неоднородностях в гомогенных средах.
ЛИТЕРАТУРА
1. Görög S. Drug safety, drug quality, drug analysis // J Pharm Biomed Anal. 2008;48(2). Р:247—53.
2. Бурдейная Т.Н., Зрелов О.Ю., Максимова Т.В. и др. Комбинированная токсичность №2ЭДГА и D2O // Вестник РУДН. Серия: Медицина. 2013. № 2. С. 5—10.
3. Bisio A., Mantegazza A., Vecchietti D. at al. Determination of the molecular weight of low-molecular-weight heparins by using high-pressure size exclusion chromatography on line with a triple detector array and conventional methods // Molecules. 2015. Mar 19;20(3). Р:5085—98.
4. Плетенева Г.В., Попов П.И., Сыроешкин А.В. и др. // Ведомости НЦ ЭСПМ. 2007. Г. 4. С. 104.
5. Государственная Фармакопея Российской Федерации. XIII издание. URL: http://193.232.7.120/feml/ clinical_ref/pharmacopoeia_1/HTML/#544 (дата обращения: 14.03.2016);
6. Reitz E. Solid crystal suspensions containing gri-seofulvin--preparation and bioavailability testing // Eur J Pharm Biopharm. 2013. Feb; 83(2). Р:193—202.
7. Syroeshkin A. V., Popov P. I., Grebennikova T.V. et al. // J. Pharm. Biomed. Anal. 2005. Vol. 37. № 5. P. 927.
8. Krasovskii P.A., Karpov O.V., Balakhanov D.M. et al. // Measurement Techniques. 2009. V. 52. № 5. P. 449.
9. Borisova U., Uvarova N. Kinetics study of solubility pharmaceutical substances by laser diffraction method // VI Internetional Conference Science Health 2015. Materials of Conference. 2015. P. 32—33.
10. Ульянцев А.С., Успенская Е.В., Плетенева Г.В., Попов П.И., Самсони-Годоров А.О., Гончарук В.В., Сыроешкин А. В. Экспресс-метод определения подлинности водных растворов лекарственных средств // Хим.-фарм. журн. 2009. Г. 43. № 12. С. 47—51.
----—-
PHARMACOPOEIAL METHODS
FOR DETERMINING PARTICLE SIZE.
LASER LIGHT SCATTERING METHOD
FOR STANDARDIZATION OF DRUGS HETEROGENEITY
E. V. Uspenskaya1, A.V. Syroeshkin1, T. V. Pleteneva1, V.I. Dobrovolsky2
1 Peoples' Friendship University of Russia (RUDN-University) Moscow, Russia
2Russian Metrological Institute of Technical Physics and Radio Engineering Mendeleevo, Moscow region, Russia
Annotation. Quality control of drugs in terms of "purity" and "identification" is an important procedure for ensuring the safety and efficacy of pharmaceuticals [1]. The direction of development of modern pharmaceutical analysis determined high quality requirements, not only the active pharmaceutical ingredient (API) — the basis for future drug, and adjuvants (BB), the quality of which should not be lower than the pharmacopoeia one [2]. In connection with these requirements worldwide Pharmacopoeia — USP, EU, Japan, the Russian Federation — include the list of the primary methods of identification (first identifications) physico-chemical methods, which are characterized by high sensitivity, reliability and performance, for example, spectroscopic, chromatographic, optical methods [3].
Key words: standardization and control of drug, laser diffraction, heterogeneous and homogeneous pharmaceuticals.
REFERENCES
1. Gorog S. Drug safety, drug quality, drug analysis. JPharm BiomedAnal. 2008; 48(2). Р:247—53.
2. Burdejnaja T.N., Zrelov O.Ju., Maksimova T.V. et al. Combined toxicity of Na^TA h D2O. PFUR Bulletin. Series Medicine, 2013, no. 2, pp. 5—10.
3. Bisio A., Mantegazza A., Vecchietti D. et al. Determination of the molecular weight of low-molecular-weight heparins by using high-pressure size exclusion chro-matography on line with a triple detector array and conventional methods. Molecules. 2015. Mar 19;20(3). P: 5085—98.
4. Pleteneva T.V., Popov P.I., Syroeshkin A.V. et al. Vedomosti SCEMA, 2007, no. 4, p. 104.
5. The State Pharmacopoeia of the Russian Federation. 13th edition. V. 1, 2, 3. Moscow; 2015. Available at: http://femb.ru/feml (in Russian).
6. Reitz E. Solid crystal suspensions containing gri-seofulvin-preparation and bioavailability testing. Eur J Pharm Biopharm. 2013. Feb; 83(2). P:193—202.
7. Syroeshkin A.V., Popov P.I., Grebennikova T.V. et al. J. Pharm. Biomed. Anal, 2005, vol. 37, no. 5, p. 927.
8. Krasovskii P.A., Karpov O.V., Balakhanov D.M. et al. Measurement Techniques, 2009, vol. 52, no. 5, p. 449.
9. Borisova U., Uvarova N. Kinetics study of solubility pharmaceutical substances by laser diffraction method. VI Internetional Conference Science Health, 2015, Materials of Conference, 2015, pp. 32—33.
10. Ul'yantsev A.S., Uspenskaya E.V., Pleteneva T.V., Popov P.I., Syroeshkin A.V., Samsoni-Todorov A.O., Gon-charuk V.V. Rapid determination of the identity of aqueous drug solutions. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2009, vol. 43, no. 12, pp. 687—691.
