CC BY
42
ФАРМАКОЛОГИЯ ТРАКВИРИДИНА, НОВОГО АНКСИОЛИТИКА, ПРОИЗВОДНОГО 1,2-ДИАЗАЦИКЛОПРОПАНА
УДК 615.213
© П. Д. Шабанов, А. И. Морозов, А. А. Лебедев, Е. Р. Бычков
ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», Санкт-Петербург
Ключевые слова:_
транквилизаторы; транквиридин; диазепам; механизм действия; поведенческие эффекты; обмен моноаминов; ионные токи.
Резюме_
Танквиридин, производное 1,2-диазациклопропана, обладает типичным анксиолитическим действием в поведенческих экспериментах в открытом поле, темной/светлой камере, конфликтной ситуации (наказуемое потребление воды), изучении поведения крыс с активной и пассивной эмоциональной стратегией. В дозе 100 мг/кг анксиолитический эффект был сопоставим с таковым диазепама 1 мг/кг. В дозе 50 мг/кг транквиридин проявил умеренный анксиолитический эффект, характерный для дневных транквилизаторов. В дозе 10 мг/кг транквиридин в большинстве тестов был неактивным. Следовательно, эффекты транкви-ридина зависели от дозы, их выраженность возрастала с увеличением дозы вводимого вещества. Подтверждением транквилизирующего действия транквиридина стало выявление антидофаминового типа действия препарата, когда транквиридин в дозе 100 мг/кг, сходно с диазепамом в дозе 1 мг/кг, замедлял обмен дофамина в стриатуме крыс (хроническое введение препаратов). Кроме того, транквиридин в широком диапазоне концентраций (от 10 мкМ до 10 мМ) вызывал урежение частоты импульсной активности изолированных нейронов моллюсков, которое происходило на фоне незначительной гиперполяризации. В этих же условиях эксперимента транквиридин умеренно подавлял входящие натриевые токи (не меняя кальциевых) и оказывал двухфазное действие на медленные калиевые токи: в концентрациях 1Ч0-6 и 1Ч0-5 М препарат их незначительно активировал, а в более высоких концентрациях — снижал. Все сказанное выше подтверждает анксиолитический эффект транквиридина, механизмом которого является функциональный антидофаминовый эффект и прямое снижение импульсной активности нейронов.
введение
Разработка новых анксиолитиков представляет собой актуальную проблему нейрофармакологии. В этом отношении рассматриваются разные по химическому строению соединения, например, про-
изводные 3,4-бензодиазепина (наиболее широко распространенная структура, на основании которой получено и внедрено более 110 препаратов), бензи-мидазола (афобазол), триметоксибензойной кислоты (триоксазин), азапирона (буспирон), бисфенильные производные ацетилхолина (бенактизин, метами-зил) и другие гетероциклические соединения [7, 8]. В то же время как потенциальные психотропные средства рассматриваются и производные диазириди-на (1,2-диазациклопропаны), содержащие в своем трехчленном ядре два атома азота [4]. С фармакологической точки зрения производные диазиридина позиционируются как психотропные средства [15] и средства лечения нейродегенеративных заболеваний [12]. Первоначально в литературе описаны лишь антидепрессантные эффекты данных соединений, полученные в опытах in vitro по блокированию моно-аминоксидазы [14]. В наших недавних исследованиях показано, что производные диазиридина проявляют свойства анксиолитиков [9] и атипичных нейролептиков [10], что в целом укладывается в представления о наличии у данных соединений разной по направленности психотропной активности.
Целью работы было доклиническое изучение анксиолитической активности нового производного диазиридина — препарата транквиридина в дозах 10-50-100 мг/кг в сравнении с транквилизатором диазепамом 1 мг/кг на грызунах (крысы, мыши).
методы исследования
Опыты выполнены на 226 крысах-самцах Вистар массой 180-200 г и 57 беспородных мышах-самцах массой 18-22 г, полученных из питомника Рапполо-во (Ленинградская область). Эффекты транквиридина (10-50-100 мг/кг) и препарата сравнения диазепама (седуксен, «Гедеон Рихтер», Венгрия; 1 мг/кг), вводимых внутрибрюшинно, оценивали в батарее поведенческих тестов («приподнятый крестообразный лабиринт», «открытое поле», «темная/светлая камера», «конфликтная ситуация» в варианте наказуемого потребления воды, поведение крыс с активной и пассивной эмоциональной стратегией) в соответствии с требованиями «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» для транквили-
22
I ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ
ТОМ 13/2015/4
заторов [5, 6]. Механизм действия транквиридина исследовали по его влиянию (100 мг/кг) на содержание и обмен дофамина и серотонина в стриатуме головного мозга крыс, измеренных методом ВЭЖХ с электрохимическим детектором [3]. Также исследовали влияние транквиридина в диапазоне концентраций от 10 мМ (10-2 М) до 10-6 М (1 мкМ) при внеклеточном приложении на частоту импульсной активности изолированных нейронов моллюска катушки роговой (Planorbarius corneus) и на входящие натриевые, медленные калиевые и кальциевые токи изолированных идентифицированных педальных нейронов моллюска [1, 2, 11, 13].
Для статистической обработки полученных количественных данных и построения графиков применяли пакеты программ Graph Pad Prizm v.4; SPSS Sigma Stat 3.0 и Minitab 14. В качестве статистических критериев использовали традиционные показатели описательной статистики. Для сравнения контрольной и экспериментальных групп использовали однофакторный дисперсионный анализ ANOVA, а также критерии попарных сравнений групп Стьюдента-Ньюмена-Кейлса и Данна. Из непараметрических критериев использовали критерий Краскела-Уоллиса для сравнения групп. Для оценки соответствия распределений случайных величин применяли критерий нормальности Колмогорова-Смирнова.
результаты исследований и их обсуждение
В поведенческих опытах на грызунах показано, что транквиридин обладает типичным анксиолити-ческим действием. В «приподнятом крестообразном лабиринте» транквиридин в дозе 10 мг/кг на 28,5 % увеличивал время пребывания крыс Вистар в открытых рукавах лабиринта (показатели сопоставимы с действием диазепама 1 мг/кг, но ниже). В дозе 100 мг/кг транквиридин не менял времени пребы-
вания крыс в открытых рукавах лабиринта, а в дозе 50 мг/кг лишь выявил тенденцию к увеличению этого времени (табл. 1). Число свешиваний с открытых краев платформы при этом практически не менялось во всех исследованных группах.
Следовательно, транквиридин только в дозе 10 мг/кг проявляет умеренный транквилизирующий эффект в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт». В дозах 50 и 100 мг/кг транквиридин не проявляет анксиолитических свойств в данном тесте. Препарат сравнения диазепам 1 мг/кг выявляет типичный анксиолитический эффект.
В тесте «светлая/темная камера» у мышей диазепам в дозе 1 мг/кг выявлял устойчивый анксиолитический эффект, на 139 % повышая время пребывания в светлом отсеке установки. Транквиридин в дозе 100 мг/кг оказывал сходный эффект, на 112 % повышая данный показатель (табл. 2). В дозах 50 мг/кг и 10 мг/кг транвкиридин более чем на 50 % увеличивал время пребывания в светлом отсеке установки, однако из-за высокого разброса данные не были статистически значимыми.
В то же время второй важнейший показатель—число переходов из темной части установки в светлую — также увеличивался в случае введения диазепама в дозе 1 мг/кг (в 2,3 раза), но достоверно не менялся в случае введения транквиридина 10, 50 и 100 мг/кг. При этом данные, полученные после введения всех доз транквиридина, были достоверно ниже таковых от действия диазепама в дозе 1 мг/кг.
Следовательно, транквиридин в дозе 100 мг/кг оказывает типичное анксиолитическое действие в тесте «светлая/темная камера» у мышей, сопоставимое с таковым диазепама в дозе 1 мг/кг. В дозах 10 и 50 мг/кг неотранквил в данном тесте анксиолитиче-скими свойствами не обладает.
В «открытом поле» крысы Вистар были распределены на два типа: с активной и пассивной стратегией поведения (определяли по числу переходов из одной камеры в другую в двукамерной установке в течение 10 минут). У крыс с пассивным типом
■ Таблица 1. Влияние транквиридина и диазепама на поведение крыс в «приподнятом крестообразном лабиринте»
Показатели Контроль (физраствор) Диазепам 1 мг/кг Транквиридин
10 мг/кг 50 мг/кг 100 мг/кг
Время в светлом рукаве (с) 63 ± 6 94 ± 6* 82 ± 5* 72 ± 5 65 ± 8
Число свешиваний 5,0±0,9 5,8 ± 0,6 5,1± 0,8 4,9 ± 0,9 4,9 ± 0,8
* — р < 0,05 в сравнении с контролем. Животные получали внутрибрюшинно инъекцию диазепама 1 мг/кг или транквиридина в дозе 10-50-100 мг/кг за 1 ч до посадки в установку, поведение оценивали в течение 3 минут (180 с)
■ Таблица 2. Влияние транквиридина и диазепама на поведение в тесте «светлая/темная камера» у мышей
Показатели Контроль (физраствор) Диазепам 1 мг/кг Транквиридин
10 мг/кг 50 мг/кг 100 мг/кг
Время, проведенное в светлом отсеке(с) 41 ± 6 98 ± 14* 61 ± 11 70 ± 13 88 ± 13*
Количество переходов 1,8 ± 0,3 4,2±0,5* 1,9 ± 0,4## 2,3 ± 0,5## 2,6 ± 0,5#
* — р < 0,05; ** — р < 0,01 в сравнении с контролем; # — р < 0,05, ## — р < 0,01 — в сравнении с группой диазепама. Мыши получали внутрибрюшинно инъекцию диазепама 1 мг/кг или транквиридина в дозах 10-50-100 мг/кг за 1 ч до посадки в установку, поведение оценивали в течение 5 минут (300 с)
ТОМ 13/2015/4
ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ I
23
■ Таблица 3. Влияние транквиридина и диазепама на поведение в тесте «открытое поле» у крыс с пассивным типом
эмоционально-стрессовой реакции
Показатели Контроль (физраствор) Диазепам 1 мг/кг Транквиридин
10 мг/кг 50 мг/кг 100 мг/кг
Число пересеченных квадратов 18,4 ± 2,3 6,8 ± 1,4*** 15,0 ± 1,9# 10,3 ± 1,6** 9,0±1,7**
Вертикальная активность 1,6 ± 0,4 0,2 ± 0,1* 1,0 ± 0,3 0,9 ± 0,4 0,5±0,2
Число заглядываний в норки 2,8 ± 0,5 0,3±0,2** 2,2±0,6# 1,9 ± 0,5# 0,9 ± 0,4*
Болюсы дефекаций 1,1±0,3 0,2 ± 0,1 0,8 ± 0,4 0,4 ± 0,2 0,7 ± 0,3
* — р < 0,05, * — р < 0,01, *** — р < 0,001 в сравнении с группой контроля; # — р < 0,05 — в сравнении с группой диазепама
■ Таблица 4. Влияние транквиридина и диазепама на поведение в тесте «открытое поле» у крыс с активным типом эмоционально-стрессовой реакции
Показатели Контроль (физраствор) Диазепам 1 мг/кг Транквиридин
10 мг/кг 50 мг/кг 100 мг/кг
Число пересеченных квадратов 32,8 ± 2,3 14,4 ± 1,4*** 27,4 ± 3,1## 23,3 ± 2,5*# 17,8±2,8***
Вертикальная активность 2,9 ± 0,5 0,8±0,3** 2,5 ± 0,4# 1,5 ± 0,4* 1,3 ± 0,3**
Число заглядываний в норки 7,1±0,9 0,8±0,3*** 2,4 ± 0,7*** 2,3 ± 0,7*** 1,4 ± 0,7***
Болюсы дефекаций 0,9 ± 0,4 0,2 ± 0,1 0,5 ± 0,3 0,5 ± 0,3 0,3 ± 0,2
* — р < 0,05, * — р < 0,01, *** — р < 0,001 в сравнении с группой контроля; # — р < 0,05, ## — р < 0,01 — в сравнении с группой диазепама
эмоционально-стрессовой реакции (число переходов из одной камеры в другую меньше 7) диа-зепам 1 мг/кг почти втрое снижал горизонтальную двигательную активность, в 8 раз — вертикальную двигательную активность, в 9 раз — исследовательскую активность (число заглядываний в норки) и в 5 раз — эмоциональность (число болюсов дефекаций). Транквиридин зависимо от дозы также умеренно уменьшал все эти показатели. Максимальный эффект отмечали в дозе 100 мг/кг, когда транквиридин вдвое снижал горизонтальную активность, в 3 раза — вертикальную и исследовательскую активность и на 57 % — эмоциональность (табл. 3).
В дозе 50 мг/кг транквиридил оказывал более умеренный анксиолитический эффект, а в дозе 10 мг/кг не регистрировали статистически значимых отличий от контрольных значений.
Таким образом, диазепам в дозе 1 мг/кг оказывает выраженное депримирующее действие в тесте «открытое поле» у крыс с пассивным типом эмоционально-стрессовой реакции, существенно подавляя все исследованные показатели. Транквиридин в дозах 100 мг/кг и в меньшей степени 50 мг/кг проявляет типичную анксиолитическую активность в данном тесте. При этом действие транквиридина в дозе 100 мг/кг по показателям приближалось к действию диазепа-ма в дозе 1 мг/кг. В дозе 10 мг/кг транквиридин был неэффективен.
Интактных и контрольных крыс с активным типом эмоционально-стрессовой реакции (число переходов из одной камеры в другую больше 8) отличали более высокие исходные показатели в «открытом поле» в сравнении с крысами с пассивным типом эмоционально-стрессовой реакции. У крыс с активным типом эмоционально-стрессовой реакции диазепам в дозе 1 мг/кг в 2,5 раза снижал горизонтальную двигательную активность, в 3,5 раза — вертикальную дви-
гательную активность, в 9 раз — исследовательскую активность (число заглядываний в норки) и в 4,5 раза — эмоциональность (число болюсов дефекаций). Транквиридин зависимо от дозы также уменьшал все эти показатели. Максимальный эффект отмечали в дозе 100 мг/кг, когда транквиридин почти вдвое снижал горизонтальную активность, в 2,5 раза — вертикальную активность, в 5 раз — исследовательскую активность и в 3 раза — эмоциональность (болюсы дефекации). Более умеренное анксиолитическое действие отмечено у транквиридина 50 мг/кг по показателям «горизонтальная», «вертикальная» и «исследовательская активность» и транквиридина 10 мг/кг по показателям «исследовательская активность». В этой дозе транквиридин 10 мг/кг, так же как и транквиридин 50 мг/кг, снижал данный показатель (число заглядываний в норки) в среднем в 3 раза (табл. 4).
Таким образом, у крыс с активным типом эмоционально-стрессовой реакции диазепам 1 мг/кг проявлял выраженный анксиолитический эффект, сходный с таковым для крыс с пассивным типом эмоционально-стрессовой реакции. Транквиридин во всех исследованных дозах (10-50-100 мг/кг) также выявлял анксиолитический эффект, причем в дозе 100 мг/кг эффекты диазепама и транквиридина были близки по значениям, а в дозах 50 мг/кг и в меньшей степени 10 мг/кг анксиолитические эффекты транквиридина были слабее, чем у диазепама 1 мг/кг. Тест «открытое поле» у крыс с активным типом эмоционально-стрессовой реакции оказался более чувствительным для оценки анксиолитических свойств препаратов, в частности транквиридина, чем тест «открытое поле» у крыс с пассивным типом эмоционально-стрессовой реакции.
Исследования в тесте конфликтной ситуации проводили в течение двух дней. В первый день животных обучали инструментальной реакции захож-
24
I ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ
ТОМ 13/2015/4
■ Таблица 5. Влияние транквиридина и диазепама на поведение в тесте конфликтной ситуации (наказуемого потребления воды) у крыс, 2-й день эксперимента
Показатели Контроль (физраствор) Диазепам 1 мг/кг Транквиридин
10 мг/кг 50 мг/кг 100 мг/кг
Число захождений в темный отсек 3,3 ± 0,6 7,3 ± 0,9* 4,6 ± 0,8 5,3±1,0 6,7 ± 0,8*
Число заглядываний в темный отсек с поилкой 34,9 ± 3,5 17,9 ± 1,8*** 29,4±2,7# 24,8 ± 1,9* 20,6 ± 2,9**
ЛП захода в темный отсек с поилкой (с) 4,4 ± 0,6 10,4 ± 1,3** 6,8±1,2 7,3±1,1 8,8 ± 1,3*
Время нахождения в светлом отсеке (с) 32,9 ± 5,8 251,7 ± 24,1*** 90,5 ± 12,4### 129,8 ± 22,3**## 192,3 ± 28,9***
* — р < 0,05, ** — р < 0,01, *** — р < 0,001 в сравнении с группой контроля; # — р < 0,05, ## — р < 0,01, ### — р < 0,001 — в сравнении с группой диазепама. Экспозиция — 10 минут. ЛП — латентный период
■ Таблица 6. Влияние транквиридина и диазепама при хроническом введении на содержание дофамина и его метаболитов в стриатуме крыс (нг/мг ткани)
Группа животных ДА ДОФУК ГВК ДОФУК/ДА ГВК/ДА
Контроль (физраствор) 4,457 ± 0,714 0,483 ± 0,050 0,131 ± 0,014 0,115 ± 0,010 0,030 ± 0,002
Диазепам 1 мг/кг 5,243 ± 0,583 0,400 ± 0,052 0,147 ± 0,016 0,078 ± 0,009* 0,028 ± 0,002
Транквиридин 100 мг/кг 5,454 ± 1,074 0,413 ± 0,053 0,181 ± 0,021 0,083 ± 0,009* 0,037 ± 0,004
Препараты вводили в течение 5 дней ежедневно. Декапитацию осуществляли через 2 ч после последнего введения препаратов. * — р < 0,05 в сравнении с контролем. ДА — дофамин, ДОФУК — диоксифенилуксусная кислота, ГВК — гомованилиновая кислота
дения в темный отсек для осуществления питьевого поведения на фоне депривации от воды. В этот день эксперименты проводили без введения препаратов, поэтому не фиксировали время захода в темную камеру. Отметим лишь, что все крысы в течение двух первых минут заходили в темный отсек и пили воду, не выходя из него. На следующий день производили регистрацию поведения в тесте конфликтной ситуации на фоне действия препаратов (вводили за 1 ч до помещения животных в установку). Все крысы в экспериментальной камере сразу находили темный отсек с поилкой, заходили в него, получали удар тока по лапам и проявляли реакцию избегания в светлый отсек.
Латентный период захождения в темный отсек был достоверно больше при использовании диазепама в дозе 1 мг/кг и транквиридина в дозе 100 мг/кг (табл. 5). Животные на фоне введения диазепама и транквиридина достоверно больше заходили в темный отсек с поилкой по сравнению с группой контроля и получали каждый раз наказание ударом электрического тока по лапам, проявляя тем самым транквилизирующее действие. Транквиридин проявлял дозозависимый эффект, в дозе 100 мг/кг его действие было сравнимо с эффектом диазепама. Животные на фоне введения диазепама и транквиридина достоверно меньше заглядывали в темный отсек с поилкой по сравнению с группой контроля, проявляя тем самым седа-тивное действие.
Таким образом, транквиридин в тесте конфликтной ситуации проявлял анксиолитическое и умеренное седативное действие, при этом его эффекты
зависели от дозы. В дозе 100 мг/кг действие транквиридина было сопоставимо с эффектом диазепама 1 мг/кг. В дозах 50 мг/кг и 10 мг/кг транквиридин проявлял более умеренное анксиолитическое действие.
С целью выяснения нейромедиаторного механизма действия транквиридина исследовали его эффекты на содержание дофамина, серотонина и их метаболитов в стриатуме крыс. Крысам в течение 5 дней вводили диазепам в дозе 1 мг/кг или транквиридин в дозе 100 мг/кг. На 5-й день через 2 ч после последнего введения препаратов животных декапитировали, извлекали головной мозг, выделяли стриатум (дофаминергическая структура мозга) и определяли в нем содержание дофамина и его метаболитов (ДОФУК, ГВК), а также соотношение ДОФУК/дофамин и ГВК/дофамин, характеризующее скорость обмена дофамина (табл. 6).
Хроническое (в течение 5 дней) введение диазепама в дозе 1 мг/кг не меняло содержания дофамина, ДОФУК и ГВК в стриатуме, но на 47 % снижало отношение ДОФУК/дофамин, что указывает на замедление обмена дофамина в стриатуме под воздействием препарата. Отношение ГВК/дофамин при этом не менялось.
Хроническое (5 дней) введение транквириди-на в дозе 100 мг/кг оказывало сходный с диазепа-мом эффект: содержание дофамина и метаболитов (ДОФУК, ГВК) при этом не менялось, но на 39 % замедлялся обмен дофамина в стриатуме, характеризуемый отношением ДОФУК/дофамин.
Содержание серотонина и его метаболита 5-ГИУК в стриатуме, равно как и отношение 5-ГИУК/серото-
ТОМ 13/2015/4
ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ I
25
■ Таблица 7. Влияние транквиридина и диазепама при хроническом введении на содержание серотонина и его метаболи-
тов в стриатуме крыс (нг/мг ткани)
Группа животных СЕР 5-ГИУК 5-ГИУК/СЕР
Контроль (физраствор) 0,488 ± 0,026 0,309 ± 0,015 0,638 ± 0,035
Диазепам 1 мг/кг 0,636 ± 0,067 0,344 ± 0,020 0,583 ± 0,091
Транквиридин 100 мг/кг 0,635 ± 0,040 0,334 ± 0,022 0,538 ± 0,046
Препараты вводили в течение 5 дней ежедневно. Декапитацию осуществляли через 2 ч после последнего введения препаратов. СЕР — серотонин, 5-ГИУК — 5-гидроксиуксусная кислота
нин, при этом не менялось (табл. 7), что указывает в основном на дофаминергический тип действия транквиридина и диазепама.
Следовательно, диазепам в дозе 1 мг/кг и транквиридин 100 мг/кг при хроническом (5 дней ежедневно) введении замедляет обмен дофамина в стриатуме крыс, не меняя обмена серотонина. Изменение метаболизма дофамина характеризуется уменьшением соотношения ДОФУК/дофамин (на 47 % в случае введения диазепама и на 39 % в случае введения транквиридина). Со стороны серотонинергической системы не наблюдали каких-либо достоверных изменений. Полученные данные свидетельствуют
0 сходном влиянии препаратов диазепама и транк-виридина на активность моноаминергических систем мозга. При этом оба препарата обладают ан-тидофаминергическим типом действия, замедляя обмен дофамина в головном мозге животных.
Во всех поведенческих исследованиях на грызунах (крысы, мыши) было показано, что транквиридин в широком диапазоне доз (10-50-100 мг/кг) оказывает анксиолитическое действие. Об этом свидетельствуют результаты поведенческих экспериментов в «открытом поле», «темной/светлой камере», «конфликтной ситуации (наказуемое потребление воды)» при оценке поведения крыс с активной и пассивной эмоциональной стратегией. В дозе 100 мг/кг анксиолитический эффект транк-виридина был сопоставим с таковым диазепама
1 мг/кг. В дозе 50 мг/кг транквиридин проявил умеренный анксиолитический эффект, характерный для дневных транквилизаторов. В дозе 10 мг/кг транк-виридин в большинстве тестов был неактивным. Следовательно, эффекты транквиридина зависели от дозы, их выраженность возрастала с увеличением дозы вводимого вещества. Подтверждением транквилизирующего действия транквиридина стало выявление антидофаминового типа действия препарата, когда транквиридин в дозе 100 мг/кг, сходно с диазепамом в дозе 1 мг/кг, замедлял обмен дофамина в стриатуме крыс (хроническое введение препаратов), не влияя на содержание и обмен серо-тонина. Кроме того, транквиридин в широком диапазоне концентраций (от 10 мкМ до 10 мМ) вызывал урежение частоты импульсной активности изолированных нейронов моллюсков, которое происходило на фоне незначительной гиперполяризации (эксперименты А. И. Вислобокова). В этих же условиях эксперимента транквиридин умеренно подавлял входящие натриевые токи (не меняя кальциевых)
и оказывал двухфазное действие на медленные калиевые токи: в концентрациях 1 • 10-6 и 1 • 10-5 М препарат их незначительно активировал, а в более высоких концентрациях — снижал.
заключение
Полученные экспериментальные данные подтверждают наличие у транквиридина анксиолити-ческого эффекта. Предполагаемым механизмом фармакологического действия транквиридина — функциональный антидофаминовый эффект (замедление обмена дофамина) и прямое снижение импульсной активности нейронов.
литература
1. Вислобоков А. И., Игнатов Ю. Д., Галенко-Ярошев-ский П. А., Шабанов П. Д. Мембранотропное действие фармакологических средств. СПб; Краснодар: Просвещение-Юг; 2010; 528.
2. Вислобоков А. И., Шабанов П. Д. Клеточные и молекулярные механизмы действия лекарств. Серия «Ци-тофармакология». СПб.: Информ-Навигатор; 2014; 2: 624.
3. Карпова И. В., Михеев В. В., Марышева В. В., Бычков Е. Р., Шабанов П. Д. Влияние острой гипоксии с ги-перкапнией на содержание моноаминов в симметричных структурах головного мозга самцов мышей линии Ва1Ь/с. Биомед. химия. 2014; 60 (2): 258-63.
4. Костяновский Р. Г., Шустов Г. В. Набиев О. Г. и др. Синтез и психотропная активность функционально замещенных диазиридинов и бисдиазиридинов. Хим.-фарм. журн. 1986; 20 (6): 671-4.
5. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая/Под ред. А. Н. Миронова. М.: Гриф и К; 2012; 944.
6. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/Под ред. В. П. Фисенко. М.: МЗ РФ; 2000; 126-30.
7. Шабанов П. Д. Психофармакология. СПб.: Н-Л; 2008; 362.
8. Шабанов П. Д. Наркология. Изд. 2-е испр. и доп. М.: Гэотар-Медиа; 2012; 832.
9. Шабанов П. Д., Морозов А. И., Бычков Е. Р., Лебедев А. А., Махова Н. Н. Фармакология нового анксио-литика, производного диазиридина. Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. 2015; 13 (спецвыпуск): 191.
26
I ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ
ТОМ 13/2015/4
10. Шабанов П. Д., Морозов А. И., Бычков Е. Р., Лебедев А. А., Махова Н. Н. Фармакология нового атипичного нейролептика диазлептина, производного диа-зиридина. Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. 2015; 13 (спецвыпуск): 191-2.
11. Camerino D. C., Tricarico D., Desaphy J. F. Ion channel pharmacology. Neurotherapeutics. 2007; 4 (2): 184-98.
12. Makhova N. N., Petukhova V. Y., Shevtsov A. V. et al. Agents for treating neurodegenerative disorders. WIPO PCT WO 2013/111118 A2 from 01.08.2013; 1-51.
13. Narahashi T. Neuroreceptors and ion channels as the basis for drug action: past, present, and future. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000; 294 (1): 1-26.
14. Paget C. J., Davis C. S. Synthesis and in vitro activity of some aryl diaziridines as potential monoamine oxidase inhibitors. Aryl Diaziridines and MAO. Ed. by M. E. Freed, E. Hertz, L. M. Rice. New York; London: Plenum press, 1964; 7: 626-8.
15. Shevtsov A. V., Petukhova V. Y., Novakovskiy V. V., Makhova N. N. Diaziridine derivatives for treating mental disorders. WIPO PCT WO 2012/042502 A1 from 05/04/2012; 1-43.
PHARMACOLOGY OF TRANQUiRiDiNE, A NEW ANXiOLYTiC DERiVED FROM 1,2-DiAZ-OCYCLOPROPANE
P. D. Shabanov, A. I. Morozov, A. A. Lebedev, E. R. Bychkov, A. V. Shevtsov, N. N. Makhova
♦ Abstract: Tranquiridine, a derivative of 1,2-diazocy-clopropane, was shown to possess a typical anxiolytic effect in behavioral experiments in elevated plus maze, open field, dark/light chamber, conflict situation (punished water intake) in rats and mice, and in rats with active and passive strategy of emotional behavior. Effect of tranquiridine 100 mg/kg was the same as of diazepam 1 mg/kg. Tranquiridine 50 mg/kg acted as a middle, or daily tranquilizer. Tranquiridine 10 mg/kg was ineffective in majority of behavioral tests. Therefore, effects of tranquiridine depended on the dose, its power increased with enhancement of the dose. The tranquilizing effect of tranquiridine was supported with antidopaminic type of its action when tranquiridine 100 mg/kg like as diazepam 1 mg/kg slowed dopamine turnover in the rat striatum (chronic administration of drugs for 5 days). Besides, tranquiridine in a wide range of concentrations (from 10 |M to 10 mM) decreased impulse activity frequency of the isolated neurons of the mollusk lasted on the background of slight hyperpolarization. In the same experimental conditions, tranquiridine slightly inhibited influx sodium currents (without changing calcium currents) and acted biphasically on slow potassium currents: in concentrations of 1-10-6 and 1-10-5 M tranquiridine activated them slightly, and in higher concentrations inhibited them. All supports anxiolytic effect of tranquiridine, mechanism of action of which is functional antidopaminergic effect and direct inhibition of impulse activity of neurons.
♦ Keywords: tranquilizers; tranquiridine; diazepam; mechanism of action; behavioral effects; monoamine turnover; ionic currents.
references
1. Vislobokov A. I., Ignatov Yu. D., Galenko-Yaroshev-skiy P. A., Shabanov P. D. Membranotropnoe deystvie farmakologicheskikh sredstv [Membranotropic action of pharmacological agents]. SPb.; Krasnodar: Prosveshche-nie-Yug; 2010; 528 (in Russian).
2. Vislobokov A. I., Shabanov P. D. Kletochnye i molekulyarnye mekhanizmy deystviya lekarstv [Cellular and molecular mechanisms of action of drugs]. Seriya: Tsitofarmakologi-ya. SPb.: Inform-Navigator; 2014; 2: 624 (in Russian).
3. Karpova I. V., Mikheev V. V., Marysheva V. V., Bychkov E. R., Shabanov P. D. Vliyanie ostroy gipoksii s giperkapniey na soderzhanie monoaminov v simmetrichnykh struk-turakh golovnogo mozga samtsov myshey linii Balb/c [Effect of acute hypoxia with hypercapnia on the content of monoamines in symmetrical brain structures of males of mice of the line Balb/c]. Biomed. khimiya. 2014; 60 (2): 258-63 (in Russian).
4. Kostyanovskiy R. G., Shustov G. V. Nabiev O. G. i dr. Sintez i psikhotropnaya aktivnost' funktsional'no zameshchen-nykh diaziridinov i bisdiaziridinov [Synthesis and psycho-tropic activity of functionally substituted diaziridines and bisdiaziridines]. Khim.-farm. zhurn. 1986; 20 (6): 671-4 (in Russian).
5. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovaniy lekarstvennykh sredstv [A guide to preclinical testing of medicines]. Chast' pervaya. Pod red. A. N. Mironova. M.: Grif i K. 2012; 944 (in Russian).
6. Rukovodstvo po eksperimental'nomu (doklinicheskomu) izucheniyu novykh farmakologicheskikh veshchestv [Guidance on experimental (preclinical) study of new pharmacological substances]. Pod red. V. P. Fisenko. M.: MZ RF. 2000; 126-30 (in Russian).
7. Shabanov P. D. Psikhofarmakologiya [Psychopharmacol-ogy]. SPb.: N-L; 2008; 362 (in Russian).
8. Shabanov P. D. Narkologiya [Narcology]. Izd. 2-e ispr. i dop. M.: Geotar-Media; 2012; 832 (in Russian).
9. Shabanov P. D., Morozov A. I., Bychkov E. R., Lebedev A. A., Makhova N. N. Farmakologiya novogo anksi-olitika, proizvodnogo diaziridina [Pharmacology of a new anxiolytic, derived diaziridine]. Obz. po klin. farmakol.
i lek. terapii. 2015; 13 (spetsvypusk): 191 (in Russian).
10. Shabanov P. D., Morozov A. I., Bychkov E. R., Lebedev A. A., Makhova N. N. Farmakologiya novogo atipich-nogo neyroleptika diazleptina, proizvodnogo diaziridina [Pharmacology of new atypical antipsychotic diazepine, derived diaziridine]. Obz. po klin. farmakol. i lek. terapii. 2015; 13 (spetsvypusk): 191-2 (in Russian).
11. Camerino D. C., Tricarico D., Desaphy J. F. Ion channel pharmacology. Neurotherapeutics. 2007; 4 (2): 184-98.
12. Makhova N. N., Petukhova V. Y., Shevtsov A. V. et al. Agents for treating neurodegenerative disorders. WIPO PCT WO 2013/111118 A2 from 01.08.2013; 1-51.
13. Narahashi T. Neuroreceptors and ion channels as the basis for drug action: past, present, and future. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000; 294 (1): 1-26.
14. Paget C. J., Davis C. S. Synthesis and in vitro activity of some aryl diaziridines as potential monoamine oxidase
ТОМ 13/2015/4
ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ I
27
inhibitors. Aryl Diaziridines and MAO/Ed. by M. E. Freed, E. Hertz, L. M. Rice. New York; London: Plenum press, 1964; 7: 626-8.
Shevtsov A. V., Petukhova V. Y., Novakovskiy V. V., Makho-va N. N. Diaziridine derivatives for treating mental disorders. WIPO PCT WO 2012/042502 A1 from 05/04/2012; 1-43.
♦ Информация об авторах
Шабанов Петр Дмитриевич — д. м. н., профессор, заведующий отделом нейрофармакологии им. С. В. Аничкова. ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины». 197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12. E-mail: [email protected].
Морозов Александр Иванович — аспирант отдела нейрофармакологии им. С. В. Аничкова. ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины». 197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12.
Лебедев Андрей Андреевич — д. биол. н., профессор, ведущий научный сотрудник отдела нейрофармакологии им. С. В. Аничкова. ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины». 197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12. E-mail: [email protected].
Shabanov Petr Dmitrievich — Dr. Med. Sci. (Pharmacology), Professor, Head, S. V. Anichkov Dept. of Neuropharmacology. Institute of Experimental Medicine. 197376, St. Petersburg, Acad. Pavlov St., 12, Russia. E-mail: [email protected].
Morozov Alexandr Ivanovich — Post Graduate Student, S. V. Anichkov Department of NeuroPharmacology. Institute of Experimental Medicine. 197376, St. Petersburg, Acad. Pavlov St., 12, Russia.
Lebedev Abdrey Andreevich — Dr. Biol. Sci. (Pharmacology), Professor, Leading Researcher, S. V. Anichkov Dept. of NeuroPharmacology. Institute of Experimental Medicine. 197376, St. Petersburg, Acad. Pavlov St., 12, Russia. E-mail: [email protected].
Бычков Евгений Рудольфович — к. м. н., ведущий научный со- BychkovEugeny Rudolfovich — PhD (Biochemistry), Leading Re-
трудник отдела нейрофармакологии им. С. В. Аничкова. ФГБНУ searcher, S. V. Anichkov Dept. of NeuroPharmacology. Institute
«Институт экспериментальной медицины». 197376, Санкт- of Experimental Medicine. 197376, St. Petersburg, Acad. Pav-
Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12. E-mail: [email protected]. lov St., 12, Russia. E-mail: [email protected].
28
I ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ
ТОМ 13/2015/4
