Фармакологічні властивості наночастинок магнетиту Текст научной статьи по специальности «Нанотехнологии»

УДК 615 : 546.72

Важнича О.М., Дев'ятк'на Т.О., Мокляк 6.В.

ФАРМАКОЛОГ1ЧН1 ВЛАСТИВОСТ1 НАНОЧАСТИНОК МАГНЕТИТУ

ВДНЗУ «Укра'Гнська медична стоматолопчна академiя», м Полтава

Одним ¡з напрямюв нанофармакологп е вивчення магштних наночастинок (НЧ), до яких належать НЧ нуль-валентного зал'за i оксид'т залiза, а також композитн!' матерiали на Ух основ!. Мета робо-ти - на основ'1 огляду лiтературниx джерел узагальнити в'1домост'1 щодо фармакоюнетики та фа-рмакодинамки НЧ магнетиту (оксиду зал'за II, Ill). Показано, що ïx фармакокнетика характеризу-еться широким розподлом в органiзмi, процесингом у клтинах ретикулоендотелiальноУ системи, накопиченням у зал'зодепонуючих органах i в'дзначаеться керованстю в разi накладання зовнш-нього магнiтного поля. Специфiчнiсть значень фармакоюнетичних параметр'¡в окремих вид'т НЧ магнетиту та препарат'т на Ух основ зумовлюеться розмiрами частинок i використаним покрит-тям. У фармакодинамц НЧ магнетиту кр 'ш антианем'чного ефекту вираженi магнiтнi властиво-ст'1, якi зумовлюють магшто-резонасну (д'агностичну), транспортну та гiпертермiчну да. Отже, НЧ магнетиту мають своер'дну фармакоюнетику й фармакодинамку, якi визначаеться Ух розмiра-ми, структурою, характером стаблзуючих речовин. Магнiтнi властивост'1 цих НЧ дозволяють поеднувати в одному препаратi д'агностичну й терапевтичну дю, реалiзуючи принцип теранос-тики, а особливост'1 антианем'чного ефекту - створювати засоби, якi мають переваги над сную-чими стимуляторами еритропоезу.

Ключов1 слова: наночастинки оксиду зал1за, магнетит, фармакодинам1ка, фармакоганетика, тераностика.

Робота е фрагментом плановоÏ н^ативноУ НДР «Пошук засобiв з числа поxiдниx 2-оксондолу, 3-окситридину та нших 6!о-логiчно активних речовин для фармакокорекци' адаптивних процеав при порушеннях гомеостазу р!зноУ етюлогп» (№ державноÏ реестрацИ' 0111U004879).

Нанотехнологп все глибше проникають у pi3Hi ^y3i науки i техшки, зокрема фармакологи, в якш сформувався новий напрямок - нанофар-маколопя [1]. Серед шшого увага спе^алю^в у цш галузi зосереджена на вивченн магштних наночастинок (НЧ), до яких належать НЧ нуль-валентного залiза i оксидiв залiза, а також композиты матерiали на Тх основi [1, 2]. 1нтерес медицини до таких НЧ визначаеться можпивютю керувати ними за допомогою зовшшнього магш-тного поля, здатнютю до бюдеградаци в оргаш-зм^ порiвняно невисокою токсичнютю, катал^и-чним потенщалом, а також поширенютю залiза в природi та його невисокою вартютю [1, 2].

У бюмедичних дослщженнях часто використо-вують оксиди залiза, особливо магнетит (Fe3O4, або оксид залiза II, Ill). Як i ^i нанооксиди залн за, вш мае слабшi магнгтж властивосп, шж НЧ на основi металiв, але стшкий до окиснення й мае стабшьш магнiтнi характеристики [3]. Аналiз екс-периментальних даних та застосування в клУц препаратiв наномагнетиту, як з'явилися в свiтi (ферумоксид, або АМ1-25 (Endorem™, Guerbet або Feridex®, AMAG Pharmaceuticals), ферукар-ботран, або SHU555A (Resovist®, Bayer Schering Pharma AG), ферумокстран-10, або AMI-227 (Sinerem®, Guerbet та Combidex®, AMAG Pharmaceuticals), SHU555C (Supravist™, Bayer Schering Pharma AG), феруглосе або NC100150 (Clariscan®, GE Healthcare) та Ыш^ потребуе фо-рмування цiлiсного уявлення про фармаколопчы властивостi НЧ магнетиту.

Мета представлено!' роботи - на основi огляду лiтературних джерел узагальнити вщомосп щодо фармакокiнетики та фармакодинамки НЧ магнетиту.

Властивостi НЧ магнетиту значною мiрою за-лежать вщ Тх розмiру, тому класифiкацiя за цим

пpмнцмпoм lumpoko BMKopMCToByeTbca b niTepaTy-pi. HH MarHeTMTy, HKi HanewaTb flo cynepnapaMar-HiTHux HH OKCMfly 3ani3a (superparamagnetic iron oxide nanoparticles, SPIONs), noflinawTb Ha Tpu bmam: HaflMani cynepnapaMarHiTHi HH OKCMfly 3ani-3a (ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles, USPIO) 3 fliaMeTpoM 10-50 hm, Mani a6o CTaHflapTHi cynepnapaMarHiTHi HH OKCMfly 3a-ni3a (small/standart superparamagnetic iron oxide nanoparticles, SSPIO) 3 fliaMeTpoM 60-150 hm, ne-popanbHi (BenuKi) HacTMHKM OKCMfly 3ani3a (micron-sized particles of iron oxide, MPIO) 3 fliaMeTpoM y KinbKa MiKpoMeTpiB (300 hm-3,5 mkm) [4].

BMBHawHM HH MarHeTMTy, cTBopwwTb $epo$-nwiflM - cycneH3ii a6o KonoiflHi po3hmhm HH, cra-6ini3oBaHi noBepxHeBo-aKTMBHMMM penoBMHaMM y piflKMx cepefloBM^ax [5]. Ha ix ocHoBi MownMBe oflep^aHHa piflKMx niKapcbKMx $opM, npMflaTHMx flo napeHTepanbHoro BBefleHHH. y $epo$nwiflax Ha riflpo^inbHin ocHoBi MameTMT Mowe BMKopuc-ToByBaTMca HaBiTb 6e3 noBepxHeBo-aKTMBHoi pe-hobmhm, a caMi TaKi piflMHM MowyTb 6yTM ochobow He nuwe iH'e^MHMx, a m m'hkmx MarHiTHMx niKapcbKMx $opM, HanpMKnafl Ma3i flna niKyBaHHH paH [6]. HaHopiflMHM roTywTb hk Ha riflpo^inbHux, TaK i Ha riflpo^oSHMx po3HMHHMKax [7].

3 MeTow cTa6ini3a^i' HH MarHeTMTy b piflKoMy cepefloBM^i ix iHKancynwwTb («noKpuBawTb» o6o-noHKow, Mymnew - shell), ^o 3a6e3nenye cTa6i-nbHicTb flo oKMcHeHHa, Kopo3ii Ta aгpeгaцii, flo3Bo-nae 36eperTM oflHofloMeHHicTb [1, 2, 3]. 3acToco-BywTb pi3HoMaHiTHi MoHoMepHi Ta noniMepHi noK-pMTTa, iнкaпcynaцiw b ninocoMM hm epмтpoцмтм [2, 3, 8]. noniMepHi noKpMTTfl flo3BonawTb KoH'wryBaTM HH MarHeTMTy 3 niKyBanbHMMM areH-TaMM, ^o nepeTBopwe ix Ha cucTeMM flocTaBKM ni-KiB [9].

noniMepHi areHTM, ^Ki yTBopwwTb Mymnw, bm-

значають не ттьки гiдродинамiчний розмiр та фiзико-хiмiчнi властивостi НЧ, а й Тхню бiологiчну активнiсть: поглинання макрофагами, взаемодш з клiтинами-мiшенями, токсичнють [10, 11]. Це означае, що покриття магштних НЧ може обира-тися згiдно з конкретним призначенням. Напри-клад, для уникнення опсошзаци як бiосумiсне покриття застосовують декстрин (препарат фе-румокстран-10). Водночас НЧ магнетиту з пок-риттям карбоксидекстраном i карбоксиметилде-кстраном (препарати ферукарботран i ферумок-ситол) поглинаються макрофагами сильшше, нiж НЧ, вкритi декстрином. Для тривалого уникнення захоплення фагоцитами застосовують полiети-ленглколь (як приклад, феруглосе) [11]. При цьому захоплення НЧ кл^инами залежить вщ довжини полiмерного «хвоста», як це показано для НЧ магнетиту, покритих полiетиленоксидом

[12]. 1ммоб^за^я макромолекул (ДНК, бтмв) на поверхнi НЧ магнетиту веде до стабозаци цих молекул, що важливо для збереження функцю-нальноТ активностi та афiнiтету до мшеш, коли нацiлювання здiйснюеться за допомогою антитiл

[13].

Численнi науковi статп присвяченi фармако-кiнетицi та фармакодинамiцi НЧ магнетиту. Цi НЧ вводяться в оргашзм внутрiшньовенним, пе-роральним чи ректальним шляхами в залежност вщ мети Тх застосування [1, 14]. Вони широко розподтяються в органiзмi i виявляються в рiз-них тканинах, включаючи нирки, серце, легеш, мозок, шлунок, кiстковий мозок, але найбтьше концентруються в печшц й селезiнцi [15, 16]. На прикладi ферумокстрану-10 показано, що НЧ магнетиту захоплюються клiтинами ретикулоен-дотелiальноТ системи в селезiнцi, лiмфатичних вузлах, кютковому мозку та печiнцi [16]. Накопи-чуючись у лiзосомах, вони пщлягають бюдегра-дацiТ: залiзо вступае в звичайний для цього еле-мента метаболiчний цикл, а декстран виводить-ся нирками.

Потрапляючи в органи й тканини, НЧ магнетиту певний час лишаються поза кл^инами. Зок-рема, в печшц щурiв вони знаходяться позакл^ тинно протягом 1 години шсля введення, шсля чого захоплюються ретикулоендотелiальними кл^инами за вiдсутностi iстотного поглинання гепатоцитами [17]. Проходячи в центральну не-рвову систему ивРЮ за годину шсля введення детектуються у виглядi екстракл^инних класте-рiв поблизу ушкодженого гематоенцефалiчного бар'еру з подальшою акумуля^ею в макрофагах [18].

Розподiл ББР10 та иБРЮ в органiзмi мае пе-внi вiдмiнностi [19]. Пюля внутрiшньовенного введення ББР10 основна Тх частина, зважаючи на великий гiдродинамiчний розмiр (понад 50 нм), досить швидко акумулюеться у печiнцi й се-лезiнцi, а час нашввиведення з плазми кровi ББР10 знаходиться на рiвнi хвилин. иБРЮ за розмiрами меншi за 50 нм, в результат чого вони повтьшше виводяться нирками та (або) за-

тримуються в печiнцi, мають значно довший час напiввиведення з плазми KpoBi, який тривае годину чи бтьше [19]. Це вказуе на зменшену оп-сошзацш та захоплення цих НЧ макрофагами. На мiчених за допомогою iзотопу Fe59 USPIO показано, що, крiм типового для наномагнетиту на-копичення в печiнцi та селезшщ значна кiлькiсть НЧ депонуеться в лiмфатичних вузлах i кютко-вому мозку [20].

Характеризуючи розподiл НЧ магнетиту, пот-рiбно вiдмiтити Тх здатнiсть до таргетингу. Нано-магнетиту притаманне пасивне накопичення в дтянц злоякюноТ' пухлини, зумовлене ТТ цирку-ляторними та метаболiчними особливостями -пасивний таргетинг [21, 22]. Наявнють на повер-xнi НЧ магнетиту специфiчниx лiгандiв може бути основою для активного таргетингу, в результат якого частинки будуть накопичуватися пере-важно в тканинах-мшенях, де е специфiчнi ре-цептори [23, 24]. У разi магштного таргетингу ро-зподiл наномагнетиту коригуеться просторовими характеристиками зовшшнього магнiтного поля [24].

Значною перевагою НЧ магнетиту е Тхня зда-тнiсть до бадеградаци в органiзмi. На прикладi мiченого Fe5 AMI-25 показано, що час нашвроз-паду цього препарату в печшц й селезiнцi ста-новить 3 i 4 доби вщповщно, що свiдчить про утилiзацiю залiза з НЧ у цих органах [25]. Вже через 1 годину пюля введення AMI-25 щурам понад 80% дози нанозалiза накопичувалося в печшщ близько 6% - у селезшцк Пiковi концен-траци залiза в цих органах розвивалися вщпов^ дно через 2 та 4 години. Надалi залiзовмiснi кл^ тини в печiнцi (клiтини Купфера) поступово зни-кали, i вже на 16-у добу в паренxiмi печшки не спостерiгалося пiдвищеноТ ктькост залiза. В ш-шому дослщженш щурам вводили НЧ магнетиту NC100150 у дозах вiд 1 до 5 мг залiза (Fe)/кг з дослщженням печiнки протягом 133 дшв [26]. Було показано, що ктькють залiза лишаеться ш-двищеною протягом 63 дшв у вах групах, а пер^ од напiввиведення нанозалiза з печiнки залежить вщ дози. При мiнiмальнiй дозi вш становив 8 днiв, а в дозах 2 i 5 мг Fe/кг цей процес був ек-спонен^альним зi швидкою початковою фазою (7-8 дшв) та наступним повтьним виведенням (43-46 дiб), що пояснюють депонуванням введе-ного залiза у виглядi феритину та гемосидерину. Аналопчш данi щодо процесингу SPION в макрофагах та його подальшого депонування у ви-глядi феритину були одержан також шляхом електронноТ мiкроскопiТ [27].

Утилiзоване з НЧ магнетиту залiзо входить до гемоглобшу еритроцитiв, причому концентра-цiя iзотопу Fe 9, введеного у формi нанопрепа-рату AMI-25, у гемоглобЫ сягае пiку на 5-40 добу (20% дози), а полм зменшуеться [25]. Залiзо з НЧ виводиться з оргашзму поступово. При за-стосуваннi мiченого АМ1-25 ^ренс усього тiла вiд iзотопу залiза становить 20% введеноТ дози на 14-у добу та 35% - на 28-у добу. За шшими

даними, виведення SPION po3MipaMM 11,7 нм з полiетиленглiколевим покриттям вiдбуваeться за 14 дiб за участю гепатоб^арноТ системи [28].

Загалом фармакокшетика НЧ магнетиту характеризуемся ïx широким розподтом в оргаш-змi, процесингом у кл^инах ретикулоендотелiа-льноТ системи, накопиченням у залiзодепоную-чих органах i вщзначаеться керованiстю в разi накладання зовшшнього магштного поля. Спе-цифiчнiсть значень фармакокiнетичниx параме-трiв (наприклад, часу нашввиведення) окремих ви^в НЧ магнетиту та препаралв на Тх основi зумовлюеться розмiрами частинок i використа-ним покриттям.

Фармакодинамiка НЧ магнетиту зумовлена магштними властивостями та наявнютю в Тх складi залiза, тому такi НЧ мають протианемiчну дiю шляхом поповнення загального пулу залiза в органiзмi, здатнiсть полтшувати вiзуалiзацiю певних структур при магштно-резонанснш томо-граф^ (МРТ), гiпертермiчну та транспортну дш [1, 3, 4, 16, 26, 29].

Магштна «поведшка» НЧ магнетиту залежить вiд Тх розмiрiв i форми, зокрема в^зняеться в кубiчниx та голкоподiбниx форм наномагнетиту [30]. Тх суперпарамагнiтнi властивостi зумовлю-ють вплив на час релаксаци Т1 i Т2 оточуючих протонiв, що полiпшуе вiзуалiзацiю структур при МРТ печшки лiмфатичниx вузлiв, кровоносних судин, кiсткового мозку та шших органiв [1, 4, 14, 16, 26].

Для НЧ магнетиту характерний розiгрiв шд впливом зовшшнього магштного поля та локаль-не шдвищення температури пухлинноТ тканини, де вони накопичуються [31, 32]. Описано, що ро-зiгрiв пухлинноТ тканини в мишей на 6°С протягом 20 хвилин за допомогою SPION, навантаже-них полiетиленглiколем та фолiевою кислотою, через 35 дшв зменшував розмiр пухлини в 10 разiв порiвняно з контролем i шдвищував вижи-ванiсть лабораторних тварин [32]. Наведен фа-кти свщчать, що НЧ магнетиту цтком вщповща-ють принципам тераностики, тобто одночасного застосування для терапи та дiагностики, що, наприклад, реалiзуеться в онкологiï як МРТ та маг-нiтотермiя [31, 32, 33].

Транспортна дiя Нч магнетиту полягае в тому, що при Тх кон'югаци з лкувальними агентами можлива адресна доставка лiкiв. Ця щея була запропонована K.J. Widder et al. у 1978 роц [34]. Вона особливо штенсивно розробляеться стосо-вно доставки протипухлинних засобiв та геноте-рап^ онкологiчниx захворювань [9, 21, 22, 23, 24, 35]. Активний та магштний таргетинг НЧ, наван-тажених протипухлинним препаратом, дозволяе значно зменшити дозу, необхщну для пригшчен-ня злоякюного росту, однак застосування цих методiв у клiнiцi обмежуеться ризиком емболи судин мiкроциркуляторного русла в дтянц нац^ лювання та необxiднiстю накладання сильних зовшшшх магнiтниx полiв.

Антианемiчнi властивостi НЧ магнетиту поля-

гають у швидкiй компенсацiï залiзодефiциту й стимуляци еритропоезу [1, 4, 36]. Найбтьш пос-лiдовно вони вттеш в концепцiï препарату фе-румокситол (Feraheme™, AMAG

Pharmaceuticals) [37, 38], який мютить НЧ несте-xiометричного магнетиту, покритi карбоксимети-лдекстраном, розмiрами 17-31 нм [36]. Най-менша здатнiсть до ультрафiльтрацiï та дiалiзу вiльного залiза, а також м^мальне вивiльнення залiза при шкубаци в сироватцi цих стаб^зова-них НЧ магнетиту надають ферумокситолу переваги перед звичайними парентеральними препаратами залiза в лкуванш анеми у хворих з нирковою недостатнютю та гемодiалiзом [39, 40].

Як бачимо, у фармакодинамiцi НЧ магнетиту крiм антианемiчного ефекту, притаманного й «звичайним» сполукам залiза, вираженi магштш властивостi, якi зумовлюють його магштно-резонансну (дiагностичну), транспортну та ппер-термiчну дiï.

Отже, НЧ магнетиту мають своерщну фарма-кокiнетику й фармакодинамку, яка визначаеться ïx розмiрами, структурою, характером стаб^зу-ючих речовин. Магштш властивост цих НЧ до-зволяють поеднувати дiагностичну й терапевти-чну дiю, реалiзуючи у вщомих та майбутнix препаратах принцип тераностики, а особливост ан-тианемiчного ефекту - створювати засоби, як мають переваги над нинi юнуючими стимуляторами еритропоезу. Можна припустити, що пере-лiк стабiлiзованиx i стандартизованих НЧ магнетиту буде збагачуватись за рахунок використан-ня нових покривних агенлв, у тому чи^ з влас-ними лкувальними властивостями, оскiльки це спроможне не лише надати нових «вщтшш» фармакодинамiцi наномагнетиту, а й зменшити його побiчну дiю, наприклад активацiю перокси-дного окиснення лiпiдiв.

Лiтература

1. Нанонаука, нанобюлопя, нанофармацiя : монографiя / [1.С. Че-кман, З.Р. Ульберг, В.О. Маланчук та 1н.]. - К.: Полiграф плюс, 2012. - 328 с.

2. Behrens S. Preparation of functional magnetic nanocomposites and hybrid materials: recent progress and future directions / S. Behrens // Nanoscale. - 2011. -Vol. 3. - P. 877-892.

3. Zhang L. Multifunctional superparamagnetic iron oxide nanoparticles: design, synthesis and biomedical photonic applications / L. Zhang, W.F. Dong, H.B. Sun // Nanoscale. - 2013. - Vol. 5, №17. - Р. 7664-7684.

4. Чекман 1.С. КлЫко-фармаколопчш властивост наночастинок залiза / 1.С. Чекман, А.М. Дорошенко // УкраТнський медичний часопис. - 2010. - №3(77). - С. 44-50.

5. Yoon M. Equilibrium structure of ferrofluid aggregates / M. Yoon, D. Tomânek // J. Phys. Condens. Matter. - 2010. - Vol. 22, №45. -Р. 455105.

6. Ведерникова 1.О. Синтез, властивосп та бюлопчна активнють магнетиту i магнггокерованоТ рщини : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. фарм. наук : спец. 15.00.02 «Фармацевтич-на xiмiя та фармакогнозiя» / 1.О. Ведерникова. - Харив, 2005. -20 с.

7. Цихановська 1.В. Визначення ефективност використання магнетиту в лтщо-магнетитових суспензiяx / 1.В. Цихановська, З.В. Барсова, О.В. Александров [та Ы.] // Восточно-Европейский журнал передовых технологий. - 2014. - №3(6). - С. 4-8.

8. Antonelli A. Encapsulation of superparamagnetic nanoparticles into red blood cells as new carriers of MRI contrast agents / A. Antonelli, C. Sfara, E. Manuali [et al.] // Nanomedicine (Lond.). -2011. - Vol. 6, №2. - P. 211 -223.

9. Wahajuddin. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles: magnetic nanoplatforms as drug carriers / Wahajuddin, S. Arora // Int. J. Nanomedicine. - 2012. - Vol. 7. - P. 3445-3471.

10. Simberg D. Differential proteomics analysis of the surface heterogeneity of dextran iron oxide nanoparticles and the implications for their in vivo clearance / D. Simberg, J.H. Park, P.P. Karmali [et al.] // Biomaterials. - 2009. - Vol. 23-24. - P. 39263933.

11. Ni F. Effects of PEG length and iron oxide nanoparticles size on reduced protein adsorption and non-specific uptake by macrophage cells / F. Ni, L. Jiang, R. Yang [et al.] // J. Nanosci. Nanotechnol. -2012. - Vol. 12, №3. - P. 2094-2100.

12. Häfeli U.O. Cell uptake and in vitro toxicity of magnetic nanoparticles suitable for drug delivery / U.O. Häfeli, J.S. Riffle, L. Harris-Shekhawat [et al.] // Mol. Pharm. - 2009. - Vol. 6, №5. - P. 1417-1428.

13. Hong J. Stabilization of chymotrypsin by covalent immobilization on amine-functionalized superparamagnetic nanogel / J. Hong, P. Gong, D. Xu [et al.] // J. Biotechnology. - 2007. - Vol. 128. - P. 597-605.

14. Karabulut N. Contrast agents used in MR imaging of the liver / N. Karabulut, N. Elmas // Diagn. Interv. Radiol. - 2006. - Vol. 12, №1. - P. 22-30.

15. Wang J. Pharmacokinetic parameters and tissue distribution of magnetic Fe3O4 nanoparticles in mice / J. Wang, Y. Chen, B. Chen [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2010. - Vol. 21, №5. - P. 861-866.

16. Islam T. The pharmacokinetics of the lymphotropic nanoparticle MRI contrast agent ferumoxtran-10 / T. Islam, G. Wolf // Cancer Biomark. - 2009. - Vol. 5, №2. - P. 69-73.

17. van Beers B.E. Biodistribution of ultrasmall iron oxide particles in the rat liver / B.E. van Beers, C. Sempoux, R. Materne [et al.] // J Magn Reson Imaging. - 2001. -Vol. 13, №4. - P. 594-599.

18. Oude Engberink R.D. Dynamics and fate of USPIO in the central nervous system in experimental autoimmune encephalomyelitis / R.D. Oude Engberink, E.L. Blezer, C.D. Dijkstra [et al.] // NMR Biomed. - 2010. - Vol. 23, №9. - P. 1087-1096.

19. Roohi F. Studying the effect of particle size and coating type on the blood kinetics of superparamagnetic iron oxide nanoparticles / F. Roohi, J. Lohrke, A. Ide [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2012. -Vol. 7. - P. 4447-4458.

20. Almeida J.P. In vivo biodistribution of nanoparticles / J.P. Almeida,

A.L. Chen, A. Foster [et al.] // Nanomedicine (Lond). - 2011. - Vol. 6, №5. - P. 815-835.

21. Scialabba C. Inulin-based polymer coated SPIONs as potential drug delivery systems for targeted cancer therapy / C. Scialabba, M. Licciardi, N. Mauro [et al.] // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2014. -Vol. 88, №3. - P. 695-705.

22. Choi W.I. Targeted anti-tumor efficacy and imaging via multifunctional nano-carrier conjugated with anti-HER2 trastuzumab / W.I. Choi, J.H. Lee, J.Y. Kim [et al.] // Nanomedicine. - 2015. -Vol. 11, №2. - P. 359-368.

23. Saxena V. Folate receptor targeted 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17-AAG) loaded polymeric nanoparticles for breast cancer / V. Saxena, Y. Naguib, M.D. Hussain // Colloids Surf. B. Biointerfaces. - 2012. - Vol. 94. - P. 274-280.

24. Yang R. Preparation of folic acid-conjugated, doxorubicin-loaded, magnetic bovine serum albumin nanospheres and their antitumor effects in vitro and in vivo / R. Yang, Y. An, F. Miao [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2014. - Vol. 9. - P. 4231-4243.

25. Weissleder R. Superparamagnetic iron oxide: pharmacokinetics and toxicity / R. Weissleder, D.D. Stark, B.L. Engelstad [et al.] // AJR Am. J. Roentgenol. - 1989. - Vol. 152, №1. - P. 167-173.

26. Briley-Saeb0 K. Long-term imaging effects in rat liver after a single injection of an iron oxide nanoparticle based MR contrast agent / K. Briley-Saeb0, S.O. Hustvedt, A. Haldorsen [et al.] // J. Magn. Reson. Imaging. - 2004. - Vol. 20, №4. - P. 622-631.

27. Lopez-Castro J.D. From synthetic to natural nanoparticles: monitoring the biodegradation of SPIO (P904) into ferritin by electron microscopy / J.D. Lopez-Castro, A.V. Maraloiu, J.J. Delgado [et al.] // Nanoscale. - 2011. - Vol. 3, №11. - P. 45974599.

28. Dai L. One-pot facile synthesis of PEGylated superparamagnetic iron oxide nanoparticles for MRI contrast enhancement / L. Dai, Y. Liu, Z. Wang [et al.] // Mater. Sci. Eng. C. Mater. Biol. Appl. - 2014. - Vol. 41. - P. 161-167.

29. Jin R. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles for MR imaging and therapy: design considerations and clinical applications / R. Jin,

B. Lin, D. Li [et al.] // Curr. Opin. Pharmacol. - 2014. - Vol. 18. - P. 18-27.

30. Калиниченко Е.А. Влияние формы и размеров наночастиц магнетита на время релаксации магнитного момента / Е.А. Калиниченко // Мшералопчний журнал. - 2011. - Т. 33, №2. - С. 4248.

31. Bealle G. Ultra magnetic liposomes for MR imaging, targeting, and hyperthermia / G. Bealle, R. Di Corato, J. Kolosnjaj-Tabi [et al.] // Langmuir. - 2012. - Vol. 28, №32. - P. 11834-11842.

32. Hayashi K. Superparamagnetic nanoparticle clusters for cancer theranostics combining magnetic resonance imaging and

hyperthermia treatment / K. Hayashi, M. Nakamura, W. Sakamoto [et al.] // Theranostics. - 2013. - Vol. 3, №6. - P.366-376.

33. Urban C. Externally modulated theranostic nanoparticles / C. Urban, A.S. Urban, H. Charron [et al.] // Transl. Cancer Res. -2013. - Vol. 2, №4. - P. 292-308.

34. Widder K.J. Magnetic microspheres: a model system for site specific drug delivery in vivo / K.J. Widder, A.E. Senyei, D.G. Scarpelli // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1978. - Vol. 58. - P. 141146.

35. Wang C. Multifunctional chitosan magnetic-graphene (CMG) nanoparticles: a theranostic platform for tumor-targeted co-delivery of drugs, genes and MRI contrast agents / C. Wang, S. Ravi, U.S. Garapati [et al.] // J. Mater. Chem. B. Mater. Biol. Med. - 2013. -Vol. 1, №35. - P. 4396-4405.

36. Fütterer S. Structural characterization of iron oxide/hydroxide nanoparticles in nine different parenteral drugs for the treatment of iron deficiency anaemia by electron diffraction (ED) and X-ray powder diffraction (XRPD) / S. Fütterer, I. Andrusenko, U. Kolb [et al.] // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2013. - Vol. 86. - P. 151-160.

37. Rosner M.H. Ferumoxytol for the treatment of iron deficiency / M.H. Rosner, M. Auerbach // Expert. Rev. Hematol. - 2011. - Vol. 4, №4. - Р. 399-406.

38. Kowalczyk M. Ferumoxytol: a new era of iron deficiency anemia treatment for patients with chronic kidney disease / M. Kowalczyk, M. Banach, J. Rysz // J. Nephrol. - 2011. - Vol. 24, №6. - P. 717722.

39. Biggar P. Importance of the different i.v. iron generations for everyday medical practice / P. Biggar, K.M. Hahn // MMW Fortschr. Med. - 2013. - Vol. 155, Suppl.1. - P. 18-24.

40. Vadhan-Raj S. Efficacy and safety of IV ferumoxytol for adults with iron deficiency anemia previously unresponsive to or unable to tolerate oral iron / S. Vadhan-Raj, W. Strauss, D. Ford [et al.] // Am. J. Hematol. - 2014. - Vol. 89, №1. - P. 7-12.

References

1. Nanonauka, nanobiologija, nanofarmacija : monografija / [I.S. Chekman, Z.R. Ul'berg, V.O. Malanchuk ta in.]. - K.: Poligraf pljus, 2012. - 328 s.

2. Behrens S. Preparation of functional magnetic nanocomposites and hybrid materials: recent progress and future directions / S. Behrens // Nanoscale. - 2011. -Vol. 3. - P. 877-892.

3. Zhang L. Multifunctional superparamagnetic iron oxide nanoparticles: design, synthesis and biomedical photonic applications / L. Zhang, W.F. Dong, H.B. Sun // Nanoscale. - 2013.

- Vol. 5, №17. - R. 7664-7684.

4. Chekman I.S. Kliniko-farmakologichni vlastivosti nanochastinok zaliza / I.S. Chekman, A.M. Doroshenko // UkraTns'kij medichnij chasopis. - 2010. - №3(77). - S. 44-50.

5. Yoon M. Equilibrium structure of ferrofluid aggregates / M. Yoon, D. Tomanek // J. Phys. Condens. Matter. - 2010. - Vol. 22, №45. - R. 455105.

6. Vedernikova I.O. Sintez, vlastivosti ta biologichna aktivnist' magnetitu i magnitokerovanoT ridini : avtoref. dis. na zdobuttja nauk. stupenja kand. farm. nauk : spec. 15.00.02 «Farmacevtichna himija ta farmakognozija» / I.O. Vedernikova. - Harkiv, 2005. - 20 s.

7. Cihanovs'ka I.V. Viznachennja efektivnosti vikoristannja magnetitu v lipido-magnetitovih suspenzijah / I.V. Cihanovs'ka, Z.V. Barsova, O.V. Aleksandrov [ta in.] // Vostochno-Evropejskij zhurnal peredovyh tehnologij. - 2014. - №3(6). - S. 4-8.

8. Antonelli A. Encapsulation of superparamagnetic nanoparticles into red blood cells as new carriers of MRI contrast agents / A. Antonelli, C. Sfara, E. Manuali [et al.] // Nanomedicine (Lond.). -

2011. - Vol. 6, №2. - P. 211 -223.

9. Wahajuddin. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles: magnetic nanoplatforms as drug carriers / Wahajuddin, S. Arora // Int. J. Nanomedicine. - 2012. - Vol. 7. - P. 3445-3471.

10. Simberg D. Differential proteomics analysis of the surface heterogeneity of dextran iron oxide nanoparticles and the implications for their in vivo clearance / D. Simberg, J.H. Park, P.P. Karmali [et al.] // Biomaterials. - 2009. - Vol. 23-24. - P. 39263933.

11. Ni F. Effects of PEG length and iron oxide nanoparticles size on reduced protein adsorption and non-specific uptake by macrophage cells / F. Ni, L. Jiang, R. Yang [et al.] // J. Nanosci. Nanotechnol. -

2012. - Vol. 12, №3. - P. 2094-2100.

12. Häfeli U.O. Cell uptake and in vitro toxicity of magnetic nanoparticles suitable for drug delivery / U.O. Häfeli, J.S. Riffle, L. Harris-Shekhawat [et al.] // Mol. Pharm. - 2009. - Vol. 6, №5. - P. 1417-1428.

13. Hong J. Stabilization of chymotrypsin by covalent immobilization on amine-functionalized superparamagnetic nanogel / J. Hong, P. Gong, D. Xu [et al.] // J. Biotechnology. - 2007. - Vol. 128. - P. 597-605.

14. Karabulut N. Contrast agents used in MR imaging of the liver / N. Karabulut, N. Elmas // Diagn. Interv. Radiol. - 2006. - Vol. 12, №1.

- P. 22-30.

15. Wang J. Pharmacokinetic parameters and tissue distribution of magnetic Fe3O4 nanoparticles in mice / J. Wang, Y. Chen, B. Chen [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2010. - Vol. 21, №5. - P. 861-866.

16. Islam T. The pharmacokinetics of the lymphotropic nanoparticle MRI contrast agent ferumoxtran-10 / T. Islam, G. Wolf // Cancer Biomark. - 2009. - Vol. 5, №2. - P. 69-73.

17. van Beers B.E. Biodistribution of ultrasmall iron oxide particles in the rat liver / B.E. van Beers, C. Sempoux, R. Materne [et al.] // J Magn Reson Imaging. - 2001. -Vol. 13, №4. - P. 594-599.

18. Oude Engberink R.D. Dynamics and fate of USPIO in the central nervous system in experimental autoimmune encephalomyelitis / R.D. Oude Engberink, E.L. Blezer, C.D. Dijkstra [et al.] // NMR Biomed. - 2010. - Vol. 23, №9. - P. 1087-1096.

19. Roohi F. Studying the effect of particle size and coating type on the blood kinetics of superparamagnetic iron oxide nanoparticles / F. Roohi, J. Lohrke, A. Ide [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2012. -Vol. 7. - P. 4447-4458.

20. Almeida J.P. In vivo biodistribution of nanoparticles / J.P. Almeida, A.L. Chen, A. Foster [et al.] // Nanomedicine (Lond). - 2011. - Vol. 6, №5. - P. 815-835.

21. Scialabba C. Inulin-based polymer coated SPIONs as potential drug delivery systems for targeted cancer therapy / C. Scialabba, M. Licciardi, N. Mauro [et al.] // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2014. -Vol. 88, №3. - P. 695-705.

22. Choi W.I. Targeted anti-tumor efficacy and imaging via multifunctional nano-carrier conjugated with anti-HER2 trastuzumab / W.I. Choi, J.H. Lee, J.Y. Kim [et al.] // Nanomedicine. - 2015. -Vol. 11, №2. - P. 359-368.

23. Saxena V. Folate receptor targeted 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17-AAG) loaded polymeric nanoparticles for breast cancer / V. Saxena, Y. Naguib, M.D. Hussain // Colloids Surf. B. Biointerfaces. - 2012. - Vol. 94. - P. 274-280.

24. Yang R. Preparation of folic acid-conjugated, doxorubicin-loaded, magnetic bovine serum albumin nanospheres and their antitumor effects in vitro and in vivo / R. Yang, Y. An, F. Miao [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2014. - Vol. 9. - P. 4231-4243.

25. Weissleder R. Superparamagnetic iron oxide: pharmacokinetics and toxicity / R. Weissleder, D.D. Stark, B.L. Engelstad [et al.] // AJR Am. J. Roentgenol. - 1989. - Vol. 152, №1. - P. 167-173.

26. Briley-Saeb0 K. Long-term imaging effects in rat liver after a single injection of an iron oxide nanoparticle based MR contrast agent / K. Briley-Saeb0, S.O. Hustvedt, A. Haldorsen [et al.] // J. Magn. Reson. Imaging. - 2004. - Vol. 20, №4. - P. 622-631.

27. Lopez-Castro J.D. From synthetic to natural nanoparticles: monitoring the biodegradation of SPIO (P904) into ferritin by electron microscopy / J.D. Lopez-Castro, A.V. Maraloiu, J.J. Delgado [et al.] // Nanoscale. - 2011. - Vol. 3, №11. - P. 45974599.

28. Dai L. One-pot facile synthesis of PEGylated superparamagnetic iron oxide nanoparticles for MRI contrast enhancement / L. Dai, Y. Liu, Z. Wang [et al.] // Mater. Sci. Eng. C. Mater. Biol. Appl. - 2014. - Vol. 41. - P. 161-167.

29. Jin R. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles for MR imaging and therapy: design considerations and clinical applications / R. Jin, B. Lin, D. Li [et al.] // Curr. Opin. Pharmacol. - 2014. - Vol. 18. - P. 18-27.

30. Kalinichenko E.A. Vlijanie formy i razmerov nanochastic magnetita na vremja relaksacii magnitnogo momenta / E.A. Kalinichenko // Mineralogichnij zhurnal. - 2011. - T. 33, №2. - S. 42-48.

31. Bealle G. Ultra magnetic liposomes for MR imaging, targeting, and hyperthermia / G. Bealle, R. Di Corato, J. Kolosnjaj-Tabi [et al.] // Langmuir. - 2012. - Vol. 28, №32. - P. 11834-11842.

32. Hayashi K. Superparamagnetic nanoparticle clusters for cancer theranostics combining magnetic resonance imaging and hyperthermia treatment / K. Hayashi, M. Nakamura, W. Sakamoto [et al.] // Theranostics. - 2013. - Vol. 3, №6. - P.366-376.

33. Urban C. Externally modulated theranostic nanoparticles / C. Urban, A.S. Urban, H. Charron [et al.] // Transl. Cancer Res. -2013. - Vol. 2, №4. - P. 292-308.

34. Widder K.J. Magnetic microspheres: a model system for site specific drug delivery in vivo / K.J. Widder, A.E. Senyei, D.G. Scarpelli // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1978. - Vol. 58. - P. 141146.

35. Wang C. Multifunctional chitosan magnetic-graphene (CMG) nanoparticles: a theranostic platform for tumor-targeted co-delivery of drugs, genes and MRI contrast agents / C. Wang, S. Ravi, U.S. Garapati [et al.] // J. Mater. Chem. B. Mater. Biol. Med. - 2013. -Vol. 1, №35. - P. 4396-4405.

36. Futterer S. Structural characterization of iron oxide/hydroxide nanoparticles in nine different parenteral drugs for the treatment of iron deficiency anaemia by electron diffraction (ED) and X-ray powder diffraction (XRPD) / S. Futterer, I. Andrusenko, U. Kolb [et al.] // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2013. - Vol. 86. - P. 151-160.

37. Rosner M.H. Ferumoxytol for the treatment of iron deficiency / M.H. Rosner, M. Auerbach // Expert. Rev. Hematol. - 2011. - Vol. 4, №4. - R. 399-406.

38. Kowalczyk M. Ferumoxytol: a new era of iron deficiency anemia treatment for patients with chronic kidney disease / M. Kowalczyk, M. Banach, J. Rysz // J. Nephrol. - 2011. - Vol. 24, №6. - P. 717722.

39. Biggar P. Importance of the different i.v. iron generations for everyday medical practice / P. Biggar, K.M. Hahn // MMW Fortschr. Med. - 2013. - Vol. 155, Suppl.1. - P. 18-24.

40. Vadhan-Raj S. Efficacy and safety of IV ferumoxytol for adults with iron deficiency anemia previously unresponsive to or unable to tolerate oral iron / S. Vadhan-Raj, W. Strauss, D. Ford [et al.] // Am. J. Hematol. - 2014. - Vol. 89, №1. - P. 7-12.

Реферат

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НАНОЧАСТИЦ МАГНЕТИТА Важничая Е.М., Девяткина Т.А., Мокляк Е.В.

Ключевые слова: наночастицы оксида железа, магнетит, фармакодинамика, фармакокинетика, тераностика.

Одним из направлений нанофармакологии является изучение магнитных наночастиц (НЧ), к которым относятся НЧ нуль-валентного железа и оксидов железа, а также композитные материалы на их основе. Цель работы - на основе обзора литературных источников обобщить сведения о фармакоки-нетике и фармакодинамике НЧ магнетита (оксида железа II, III). Показано, что их фармакокинетика характеризуется широким распределением в организме, процессингом в клетках ретикулоэндотелиа-льной системы, накоплением в железодепонирующих органах и отличается управляемостью при наложении внешнего магнитного поля. Специфичность значений фармакокинетических параметров отдельных видов НЧ магнетита и препаратов на их основе обусловлена размерами частиц и использованным покрытием. В фармакодинамике НЧ магнетита кроме антианемического эффекта выражены магнитные свойства, которые обусловливают магнитно-резонансное (диагностическое), транспортное и гипертермическое действия. Таким образом, НЧ магнетита имеют своеобразную фармакокинетику и фармакодинамику, которые определяются их размерами, структурой, характером стабилизирующих веществ. Магнитные свойства этих НЧ позволяют сочетать в одном препарате диагностическое и терапевтическое действие, реализуя принцип тераностики, а особенности антианемического эффекта -создавать средства, которые имеют преимущества над существующими стимуляторами эритропоэза.

Summary

PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF MAGNETITE NANO-PARTICLES Vazhnichaya Ye.M., Devyatkina T.A., Moklyak Ye.V.

Key words: nano-particles of iron oxide, magnetite, pharmacodynamics, pharmacokinetics, theranostics.

One of nano-pharmacology branches is the study of magnetic nano-particles (NPs), which include the low zero-valent iron and iron oxides, as well as composite materials on their basis. The purpose of work is to summarize information on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of LF magnetite (iron oxide II, III) based on literature available. It has been shown that their pharmacokinetics is characterized by a wide

distribution in the body, processing in cells of the reticuloendothelial system, iron accumulation in depot organs and different by applying external magnetic field. Specificity values of pharmacokinetic parameters of individual species and magnetite NP preparations are based on particle sizes used and coating. The pharmacodynamics of LF magnetite except antianemic effect shows pronounced magnetic properties, which determine the magnetic resonance imaging (diagnostic), transport and hyperthermia action. Thus, magnetite LF demonstrates such pharmacokinetics and pharmacodynamics, which are defined by their size, structure, nature of the stabilizing agents. Properties of LF can be combined in a single preparation providing diagnostic and therapeutic effect and involving principles and features for antianemic effect - to develop tools that have advantages over the existing stimulators of erythropoiesis.

УДК 616.72 - 002.78 - 08

Капустянська А.А., Вахненко А.В., Moiceeea Н.В., Румянцева М.О. РЕТРОСПЕКТИВНИЙ АНАЛ1З КОМПЛЕКСНИХ МЕТОД1В Л1КУВАННЯ ПОДАГРИЧНОГО АРТРИТУ З УРАХУВАННЯМ 1НДИВ1ДУАЛЬНИХ ОСОБЛИВОСТЕЙ ПЕРЕБ1ГУ

ВДНЗУ «УкраТнська медична стоматолопчна акаде1^я», м. Полтава

Подагра, iсторiя якоУ сягае вглиб столть, перестала бути якоюсь «екзотичною хворобою». Ризик захворювання в молодому вц та темпи поширеноcmi подагри щорiчно зростають. Безсумнвну на-укову та клЫчну за^кавленсть викликае використання комплексних метод'в лкування в якостi коригуючих засобв при гiперурикемiУ з метою стаб^зацУ пуринового обману.

Кпючов1 слова: подагричний артрит, комплексне л1кування, пперурикем1я.

Серед багатьох захворювань опорно-рухового апарату окреме мюце посщае подагра. Вщомо, що подагра, маючи хрошчний переб^, обмежуе працездатнють людини та впливае на якють життя [3, 4]. Поширенють пперурикеми у свт - 2-12% (до 25%) [2, 16, 18]. На подагру хворiе 2% дорослого населення, причому у вiцi до 70 рош чоловки хворшть в 20 разiв частше, шж жшки. Серед чоловтв 55-65 рош частота подагри сягае 4,3-6,1% [3, 4, 13].

Актуальнють проблеми полягае в зростанш показниш поширеност та захворюваносп, бтьш частому розвитку подагри у молодому вiцi [4]. Верифка^я подагри, очевидна в силу яск-равих, схильних до запам'ятовування, артрилв, в той же час не завжди е простою [1]. Правиль-ний дiагноз встановлюеться лише в 10% випад-ш на 1-му роц хвороби та в 30% - протягом перших 5-6 рош (у т.ч. i через числены варiанти дебюту та проявiв) [3, 9, 13].

Комплексною базисною терашею передбаче-не дiетичне харчування, застосування ф^отера-пiT, фармакотерапи, а також проведення ентеро-сорбцТТ [2, 6]. З метою лкування гострого подаг-ричного артриту призначають спокш, низькопу-ринову низькокалоршну дiету. В той же час, го-лодування протипоказане, хворому слщ пити до 2,5 л лужноТ рiдини протягом дня. Локально за-стосовують холод (нетривалi крiопроцедури), а з 3-4-го дня - тепло [11]. Для кушрування та запо-бiгання суглобовому нападу препаратом вибору залишаеться колхiцин. Одразу призначають 1 мг колхщину, по™ по 1 мг кожнi 2 години чи 0,5 мг щогодини (сумарно до 6 мг/добу) або до появи дiареT. На 2-4-й день колхщин приймають у дозi 2-3 мг/добу. При появi нудоти чи дiареT наступ-ного дня дозу колхщину зменшують вдвiчi. Зааб

гальмуе мiграцiю полiморфно-ядерних лейкоци-^в та фагоцитоз уратiв, посилюе екскрецш цих солей та Тхню розчиннють у тканинах. Пiсля ку-трування нападу колхiцин слiд приймати ще протягом 3-4 дшв [13].

Безперечно, ефективними при гострому по-дагричному артрит е НПЗЗ [8, 9, 13]. Призначають Тх у великш разовш дозi, застосовуючи не-ретарднi форми: целекоксиб або шмесулщ по 200 мг 2 рази на добу, мелоксикам - 15 мг/добу однократно. Рекомендуються також препарати арилоцтовоТ кислоти (диклофенак натрш чи ка-лш) та iндолоцтовоT (шдометацин, сулiндак - у пацiентiв молодого вку). Протипоказанi салщи-лати та похщш арилпропiоновоT кислоти ^буп-рофен, напроксен, кетопрофен, флюрбтрофен), оскiльки в терапевтичних дозах вони затриму-ють видтення уратiв нирками за рахунок зни-ження секрецiT та посилення реабсорбци в кана-льцях. За наявност протипоказань до колхiцину та НПЗЗ або Тх непереносимост застосовують кортикостероТди. Допускаеться також комбiнацiя кортикостеро'Тфв та НПЗЗ [14]. Важливу роль вь дводять фiзiотерапiT: до появи ппереми та на-бряку суглоба ефективне ультрафюлетове опромiнення суглоба в еритемнш дозi, калш-лiтiевий електрофорез або аплкаци розчину ди-мексиду [2].

Основою лкування подагри е низькопуринова дiета (6 та 6е за Певзнером). Рекомендований вмiст бтка в рацiонi - 1 г/кг/добу, жирiв - менше 1 г/кг/добу. Кожн 7-10 днiв доцiльно проводити розвантажувальнi днi [12].

Метою базисноТ терапiT е зменшення пперу-рикеми, лiкування хронiчного полiартриту та вю-церальноТ (нирковоТ) патологiT [7]. Базисну тера-пiю застосовують при частих нападах подагрич-