CC BY
11
uterine leiomyosarcoma / Juang C.M., Yen M.S., Homg H.C. et al. // Eur J Gynaecol Oncol.- 2006.- Vol.27, N4.-P. 370-374.
43. Preoperative administration of GnRH-a plus tibolone to premenopausal women with uterine fibroids: evaluation of the clinical response, the immunohisto-chemical expression of PDGF, bFGF and VEGF and the vascular pattern / Di Lieto A., De Falco M., Mansueto G. et al. // Steroids.- 2005.- Vol.70, N2.- P. 95-102.
44. Progesterone receptor modulator CDB-2914 induces extracellular matrix metalloproteinase inducer in cultured human uterine leiomyoma cells / Xu Q., Ohara N., Liu J. et al. // Mol. Hum. Reprod.- 2008.- Vol.14, N 3.- P. 181-191.
45. Scurry J., Kerdemelidis P., Fortune D. Small atypical leiomyomas: report of two cases // Pathology.-2001.- Vol.33, N 3.- P. 319-321.
46. Sprogoe-Jakobsen S., Holund B. Immunohis-tochemistry (Ki-67 and p53) as a tool in determining malignancy in smooth muscle neoplasms (exemplified by a myxoid leiomyosarcoma of the uterus) // Apmis.- 1996.-Vol.104, N 10.- P. 705-708.
47. Telomerase activity in needle biopsied uterine myoma-like tumors: differential diagnosis between
uterine sarcomas and leiomyomas / Tsujimura A., Kawamura N., Ichimura T. et al. // Int. J. Oncol.- 2002.-Vol.20, N 2.- P. 361-365.
48. Thompson L. World Health Organization classification of tumours: pathology and genetics of head and neck tumours // Ear Nose Throat J.- 2006.- Vol.85, N 2.- P. 74.
49. Voet R.L. Color atlas of obstetric and gynecologic pathology.- St. Louis: Mosby, 1997.- 224 p.
50. Watanabe K., Suzuki T. Uterine leiomyoma versus leiomyosarcoma: a new attempt at differential diagnosis based on their cellular characteristics // Histopathology.- 2006.- Vol.48, N 5.- P. 563-568.
51. West S., Ruiz R., Parker W.H. Abdominal myomectomy in women with very large uterine size // Fertil Steril.- 2006.- Vol.85, N 1.- P. 36-39.
52. Wu J., Cheng Y. Research on the relationship between estrogen receptor, progesterone receptor, cell proliferation associated antigen in uterine leiomyoma and nuclear body density of myoma, serum reproductive hormone concentrations // Zhonghua. Fu. Chan. Ke. Za. Zhi.- 1995.- Vol.30, N 10.- P. 603-607.
♦
УДК 618.19-006:615.33:616.1
В.€. Жильчук, Н.О. Безденежних, В.О. Козловський, Ю.Й. Кудрявець
ФАРМАКОЛОГ1ЧНА КОРЕКЦ1Я КАРД1ОТОКСИЧНОГО ВПЛИВУ АНТРАЦИКЛ1НОВИХ ПРОТИПУХЛИННИХ АНТИБ1ОТИК1В У ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНО1 ЗАЛОЗИ
Рiвненськuй обласний онкологiчний диспансер
1нститут експериментально'1 патологИ, онкологИ i радюбюлоги
iM. Р. С. Кавецького НАН Украши
Ключовi слова: рак молочно'1 залози, антрациклiновi антибютики, серце Key words: mammary gland cancer, anthracycline antibiotics, heart
Резюме. Приведены результаты изучения влияния антрациклиновых антибиотиков (доксорубицина) на показатели работы сердца больных раком молочной железы. Установлено, что наиболее частыми нарушениями при применении доксорубицина, выявленными с помощью ЭКГ, являются изменения амлитуды зубцов R и T, дисперсии интервалов QT, ДJT и QTс, а также изменение показателей ЭхоКГ: КСР, КДР, ММЛЖ, ФВ ЛШ. Установлено достоверное улучшение исследуемых параметров при применении Ритмокора®, обладающего кардиопротек-торным действием. Показано, что pитмокор подавляет системные токсические еффекты антрациклинов, не снижая их токсического влияния на жизнеспособность опухолевых клеток. Делается вывод о целесообразности применения ритмокора в качестве терапии сопровождения при лечении онкологических больных антрациклиновыми антибиотиками.
Summary. The results of the study of influence of anthracycline antibiotics (doxorubicine) on the indexes of cardiac performance in breast cancer patients are presented. It was shown that in case of doxorubicine use, the most common disorders revealed by ECG are alterations of amplitude of R and T
waves, dispersion of QT, DJT and QTc intervals, and altered indexes of echoCG: FSF, FDF, MMLV, EFLV. Significant improvement of the studied parameters in case of Rithmocor® use, which has a cardioprotective action, was shown. It was demonstrated that rithmocor suppresses systemic toxic effects of anthracyclines but does not decrease their toxic influence on tumor cells viability. It is concluded that it is reasonable to use rithmocor as a concominant therapy in cancer patients, being on medication with anthracycline antibiotics.
Антрациклiновi антибютики (доксорубщин, фарморубщин та шш.) включеш, як вщомо, в багато схем лшування хворих онколопчного профшю [9]. Кардютоксична дiя антрациклшв часто е основним обмежувальним фактором проведення адекватно! цитостатично! терапи i бувае настшьки серйозною, що вимагае при-пинення лiкування ще до отримання чiткого протипухлинного ефекту [1,5,10]. Небезпека антрациклшових ушкоджень серця полягае у високш частотi !х розвитку, труднощах дiаг-ностики, тривалому латентному !х перебiгу, а також у можливостi виникнення ускладнень не тшьки в перiод проведення протипухлинно! терапи, але i через багато роюв пiсля !! закiнчення [1,7,8,11]. Вс без виключення антрациклiни, яю на цей час використовуються, проявляють кар-дiотоксичну дiю, в основi яко! лежить пряме пошкодження кардюмюципв [1,5,7,9,10,11].
Реалiзацiя цитотоксичного впливу доксору-бiцину на молекулярному рiвнi вщбуваеться за участi рiзних бiохiмiчних механiзмiв: активаци перекисного окиснення лiпiдiв, пригшчення антиоксидантних систем, зниження експреси G-бiлкiв й уповшьнення метаболiзму фосфону-клеотидiв, ушкодження внутршньо! мембрани м^охондрш, порушення процесiв утворення й утилiзацi! енергп (пригнiчення активностi кре-атинфосфокшази) та iн. [1,7,8,11]. При цьому спостер^аеться ураження всiх трьох субкттин-них систем кардiомiоцитiв, вiдповiдальних за акт скорочення-розслаблення - системи контрак-тильних бшюв, мiофiбрил, системи енергетич-ного забезпечення та системи транспорту Са2 через мембрани кардюмюципв [1,7,8,11].
На клiтинному рiвнi морфолопчш i функщ-ональнi пошкодження зачшають бiльшiсть структур. Дiя антрациклшових антибютиюв, i док-сорубiцину зокрема, на м^охондри призводить до !х набрякання, деструкци крист, формування мiелiнових вiдкладень [1,7,11]. Як наслiдок цього, порушуеться одна з головних функцш мiтохондрiй - енергетичний обмiн i пiдтримка внутршньокттинно! концентраци кальцiю [1,7,11], що супроводжуеться розвитком ктшч-но! симптоматики антрациклшово! кардюпати.
Кардiотоксичнiсть, яка зумовлена застосу-
ванням доксорубiцину, може переб^ати гостро, пiдгостро або хрошчно [1,5,7,10].
Гостре ушкодження мiокарда розвиваеться при введенш препарату даного антибютика або безпосередньо пiсля цього i проявляеться у виглядi аритмi!, зниження скоротливо! здатностi i гострого перикардиту. У поодиноких випадках може виникнути фiбриляцiя передсердь. Бiльш небезпечними можуть бути прояви шлуночково! аритмi! або навт раптова смерть внаслiдок фiбриляцi! шлуночкiв [1, 7, 8].
Пошкодження електропровщносп серцевого м'язу, що рееструються у змiнах електро-кардiограми, зустрiчаються досить часто i за-лежать вщ дози антрациклiну. Вони носять неспецифiчний характер у виглядi порушень процесiв реполярiзацii (змiна iнтервалу S-T i зубця Т), передсердно! i шлуночково! екстрасис-толi!, порушень автономно! регуляци дiяльностi серця [1,5,7,10,11].
Розвиток кардюпати е основним чинником, що ускладнюе повторне використання антра-циклшв у ходi лiкування вторинних пухлин i рецидивiв, що, безумовно, позначаеться на результатах терапi!' i вимагае постiйного спосте-реження за пащентами протягом тривалого часу шсля !! закiнчення.
У таблицi 1 представлеш характеристики рiзних методiв дослщження, якi використовуються в даний час з метою мошторингу антрациклшово! кардiопатii. З цiе! таблицi видно, що ехокардiографiя i сцинтiграфiя серця, за вибраних параметрiв, виглядають в наших умо-вах найбiльш доступними i специфiчними методиками.
Вивчення бiохiмiчних основ кардютоксично! дi! антрациклiнiв продемонструвало важливють утворення комплексiв препарат-залiзо для реал> зацi! кардiотоксичного ефекту антрациклiнiв. Це сприяло створенню хелаторов залiза, як переш-коджають формуванню згаданих комплекшв. Найбiльш сприятливими iнгiбiторами утворення цих комплексiв е дексразоксан (Кардiоксан) та ГСКР-159 (разоксан). Обидвi речовини е енантю-мерами, похiдними ЕДТА, як пiсля вну-трiшньоклiтинного гiдролiзу стають активними хелаторами залiза [4, 6, 7].
Однак встановлена здатшсть шших, менш токсичних, нiж енантiомери, препарата прояв-ляти хелатуючу здатнiсть до юшв металiв, зокрема залiза, ^ разом з тим, проявляти вплив на енергетичш процеси в мюкардь Так, була показана здатшсть похщних пентагiдроксикап-роново! (глюконово!) кислоти значно зменшу-вати прояви гостро! i хронiчно! токсичностi док-сорубщину в iнтактних мишей, що дозволило збшьшити разову й курсову дози антибютика приблизно у 2 рази [2]. Ще бiльш рацiональним
виглядае використання препарату Ритмокор® (ФарКоС, Украша), який мiстить глюконову кислоту, магнш та калiй, що дозволяе йому нормалiзувати електролiтний та енергетичний гомеостаз безпосередньо в M^3i серця [3]. ^iM того, препарат покращуе здатшсть мюкарда до скорочення та проявляе антиаритмiчний ефект. Цей ефект е важливим, оскiльки аритмiя, як вщомо, е одним i3 легко дiагностованих проявiв доксору6щиново! кардюпати.
Таблиця 1
Методи оцшки кардiотоксичностi (За R.Carlson [5])
Метод Чутлив1сть Специф1чн1сть В1дтворення Варткть
Клшчний огляд ЕКГ
Ехокардюграф1я Сцинт1граф1я серця Б1опс1я м1окарда
Низька Низька Пом1рна Пом1рна Висока
Низька Низька Пом1рна Висока Висока
Пом1рне Пом1рне Високе Високе Високе
Низька Низька Низька Пом1рна Висока
У зв'язку з цим метою роботи було дослщити змши бiоелектричноi активностi серця шд впли-вом антрациклiнового антибютику доксорубь цину та, базуючись на цих даних, оцiнити ефек-тившсть кардюпротекцп з застосуванням моди-фшатора токсичностi - ритмокору. Важливим аспектом роботи було також визначення у дослщах in vivo та in vitro впливу ритмокору на загальну токсичшсть та специфiчну протипух-линну цитотоксичну активнiсть доксорубiцину.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕНЬ
Змiни стану серця хворих тд впливом ан-трациклiнових антибютиюв та антитоксичну ефективнiсть ритмокору визначали за даними стандартно! i динамiчноi ЕКГ та ЕхоКГ. Для оцшки бюелектрично! активностi серця викорис-товували стандартну ЕКГ спокою з розрахунком показниюв дисперсii реполяризацii шлуночкiв [1,
5].
Клiнiчна характеристика хворих та мето-дологiя дослiдження. Пiд спостереженням знахо-дились 29 жiнок вiком 52,9±5,2 року, хворих на мiсцево-поширений рак молочно! залози. Хворi не мали в анамнезi факторiв ризику iшемiчноi хвороби серця i захворювань серцево-судинно! системи. Всi хворi пiсля операци в ад'ювантному режимi отримували стандартну схему полiхiмiотерапii (ПХТ) АС+П, яка включала антрациклшовий антибiотик (доксорубiцин 60
мг/м2) i циклофосфан (600 мг/м2), якi вводили в/в у 4 циклах з штервалом у 14 дiб. Пiсля завершення ще^' схеми хворим вводили препарат платини пакттаксел у дозi 175 мг/м2 в/в у 8 циклах через кожш 14 дiб. Основну групу складали 18 хворих, якi отримували ритмокор per os як терашю супроводу в дозi 0,72 г 3 рази на добу протягом мюяця. Групу контролю складали 11 хворих, яю отримали повний курс ПХТ без ритмокору. До складу схеми ПХТ входили, як вказано, шш^ о^м доксорубщину, цитостатики, однак, за даними лтератури, щ препарати не виявляють кардiотоксичностi i 1'х вплив на серцево-судинну систему хворих у використаних дозах був незначним.
Для оцшки змш у дiяльностi серця пiд впливом антрациктшв всi пацiенти перед курсом ПХТ та шсля неi (через 45±12 днiв пiсля початку ПХТ) проходили обстеження i ЕКГ у сташ спокою в 12 стандартних вщведеннях. Крiм ана-лiзу частоти серцевих скорочень (ЧСС), змш зубщв, iнтервалiв i сегментiв, а також оцшки порушень ритму i провiдностi, виконувався розрахунок показниюв варiабельностi реполяри-заци шлуночкiв:
дисперсii iнтервалiв Q-T (AAQ-T), J-T (AAJ-T) i коригованого штервалу Q-T (ДQ-Tc).
За дисперсiю iнтервалiв Q-T i J-T приймали рiзницю мiж максимальним i мiнiмальним зна-
ченнями тривалосп цих iнтервалiв у 12 стан-дартних вiдведеннях ЕКГ: AAQ-T = Q-Tmax - Q-Tmin. Оскiльки тривалiсть iнтервалу Q-T зале-жить вiд ЧСС, для його корекци використову-вали формулу Базетта:
Q-Tc = Q-T / VR-R.
ДQ-Tc вираховували шляхом вiднимання вщ найбiльшого Q-Tc найменшого:
ДQ-Tc = Q-Tc max - Q-Tc min
При ощнщ даних ЕхоКГ використовували таю параметри, як розмiри серця, його порож-нин, фракцiю викиду (ФВ) та ударний об'ем (УО). Bei параметричш показники пiддавали статистичнш обробцi за t-критерieм Стьюдента.
Комбшовану дiю in vivo ритмокору i ан-трациклiнiв на експериментальних тваринах, яю пiдавалися впливу доксорубiцину, вивчали з використанням бiлих безпорiдних мишей з масою тiла 22-24 г. Доксорубщин у 1-й сери досладв вводили одноразово на фiзiологiчному розчиш внутрiшньочеревно (в/ч) в дозi 10 мг/кг, що становить ЛД50 кумулятивно! дози. Рит-мокор вводили в/ч в дозi 100 мг/кг за 5 хв до введення доксорубщину. Вплив модифшатора ритмокору на рiвень токсично! дi! доксорубiцину оцiнювали за збшьшенням тривалостi життя тварин у дослщнш групi по вiдношенню до тако! мишей контрольно! групи. Статистичну обробку результатiв проводили за методом Фшера-Стьюдента. Рiзницю вважали достовiрною при р<0,05.
Дослiди in vitro проводили з використанням кл^ин раку молочно! залози лiнi! MCF-7 i клггин недрiбноклiтинного раку легенi людини лiнi! А-549, якi були отримаш iз Клiтинного банку лшш 1нституту експериментально! патологi!, онкологi! i радюбюлоги iм. Р.С.Кавецького НАН Укра!ни.
Клiтини лiнiй MCF-7 та А-549 культивували в середовищi RPMI-1640, яке мютило 2 мМ L-глутамшу, 10% ембрiонально! сироватки та 40 мкг/мл гентамщину (все SIGMA, США), у зво-ложенiй атмосферi з 5% СО2 при 37оС. Клггини у кiлькостi 2-3х104 /лунку/мл вишвали на 24-лунковi планшети i наступного дня в лунки вносили дослщжуваш препарати. Контролем служили кттини, до яких додавали вщповщний об'ем фiзрозчину. У випадку дослiдження комбшовано! дi! антрациклiнiв i ритмокору, проводили попередню обробку клiтин ритмоко-ром протягом 24 год у концентраци 10, 1, 0,1 або
0.01 мг/мл, а по^м до кттин вносили доксорубiцин або фарморубiцин у концентращях
1, 0,2 iц 0,06 мкг/мл i спостер^али наступнi 48 годин, протягом яких у середовище ще раз вносили ритмокор. Кшьюсть живих i мертвих
клггин визначали за допомогою фарбування !х трипановим синiм i шдрахунку в гемоцитометрi.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ
Експерименти in vivo на мишах показали, що одноразове ввведення ритмокору (100 мг/кг) призводить до значного подовження тривалосп життя мишей, яким майже одночасно вводили сублетальну дозу доксорубщину. Так, в кон-трольнш груш лише з доксорубщином на 5, як i на 10 добу, вижило лише 33% тварин, а в дослщнш груш, з використанням ритмокору, вижило вщповщно 83% i 66% мишей (Р<0,05).
Отримаш результати свщчать, що ритмокор зменшуе системш токсичнi прояви антрацикль нового антибiотика доксорубiцина.
Ктшчш дослiдження стану серцево! дiяль-носп хворих на РМЗ, якi отримували ПХТ, за допомогою стандартно! ЕКГ спокою показали, що у 4 хворих (22,2 %), як отримували ритмокор i у 6 (54,5%) пащенпв друго! групи (p<0.05) спостерталось зниження амплiтуди зубцiв комплексу QRS (< 5 мм у вщведеннях вiд кiнцiвок, < 8 мм - у грудних вщведеннях). Зниження вольтажа зубця Т, який вщображуе процеси реполя-ризаци, склало у групi ритмокора у 3 пащенпв (16,6%), а в груш без ритмокору у 6 (54,5%) (p<0.05), Т<1/2 R у в V3, V4 (p<0,05). Отримаш даш свiдчать про ефективне вщновлення метабо-лiчного забезпечення мiокарда тд впливом ритмокору та, навпаки, про попршення метабо-лiчного забезпечення мюкарда пiд дiею антра-циклiну. Тривалють iнтервалу Q-T у обстежених хворих вшх груп знаходилась у межах норми i не перебшьшувала 440 мс.
До того ж вивчення процешв варiабельностi реполяризацп шлуночкiв (AQ-T, ДJ-T i AQ-Тс) показало, що у хворих, як отримували антра-циклiни без прикриття ритмокором, щ показники були вiрогiдно вище аналопчних показникiв у хворих контрольно! групи: До введення антра-циклiнiв AAQT, ДJT i AAQTс складали, вщпо-вiдно, 86,30±11,21 мс, 88,94±10,16 мс i 82,49±10,74 мс у хворих основно! групи, i 104,87±11,22 мс, 103,03±12,46 мс i 104,89±12,10 мс, вiдповiдно, (р<0,05) у пацiентiв контрольно! групи.
Порiвняльний аналiз частоти серцевого ритму дозволив довести, що у хворих, як мають низькi кумулятивш дози антрациклiнiв, середня i максимальна ЧСС за хвилину були вiрогiдно нижчими (84,1±10,4 i 122,5±13,6; р<0,05), нiж аналогiчнi показники у хворих контрольно! групи (103,3±12,2 i 154,6±15,7).
Отже, кардiотоксична дiя антрациклшових антибiотикiв виявляеться на стандартнiй ЕКГ
ютотним збшьшенням ЧСС, зниженням вольтажа зубцiв QRS комплексу а також зубця Т, а також достовiрним зростанням дисперсi! реполяризацi! шлуночюв серця, що свiдчить про змщення пiд впливом антрациклiнових антибiотикiв регулю-чого впливу нервово! системи в бш !! ригiдностi. При цьому збшьшення ЧСС, мабуть пов'язано з активащею симпато-адреналово! системи, яка вщграе важливу роль у патогенезi кардюток-
сично! дi! антрациклiнiв. Застосування ритмо-кору на тлi антрациклiнiв призводить до норма-лiзацi! процесiв реполяризаци, а також норма-лiзацi! вегетативного забезпечення регуляци серцево! дiяльностi.
Ктшчш дослiдження стану серцево! дiяль-ност хворих на РМЗ за допомогою ЕхоКГ наведет у таблиц 2
Таблиця 2
Показники стану серцевоТ д1яльност1 хворих за даними ЕхоКГ до та шсля лжування антрациклшами (М±т)
Показники ЕхоКГ- До лшування П1сля л1кування До лшування П1сля лшування
досждження п=18 п=18 п=11 п=11
Основна група
Контроль
КСР, см 2,9+0,2 3,2±0,2 3,0±0,5 3,8+0,3*
КДР, см 4,8±0,6 5,2±0,4 4,5±0,4 5,3±0,3 #
КСО, см3 60,4+8,2 58,2+8,4 58,2+8,4 62,4±8,2
КДО, см3 136,2+22,5 142,4+26,6 138,4+26,6 148,6+32,4
РЛП, см 2,8±0,4 3,0±0,6 2,6±0,8 3,2+0,4
РПШ, см 1,8+0,2 1,9+0,3 1,9+0,3 2,0+0,3
ММЛШ, г 130,5+12,6 144,5±24,6 131,5±14,6 152,6+12,6 #
ФВ, % 66,6±1,4 62,8±1,2 68,8±2,2 52,6±1,4 * #
УО, мл 76,8±8,6 82,2 ±1,2 82,2±1,2 82,4+14,4
Прим1тки: 1. * - статистично в1ропдш вщмшносп м1ж показниками у хворих контрольно! та основно! ктшчно! групи, р<0,05; 2. # #— статистично в1ропдт вщмшносп м1ж показниками в межах групи, р<0,05 до [ шсля лжування. Скорочення: КСР - кшцево-систол1чний розм1р, КДР — кшцево-д1астол1чний розм1р, КСО — кшцево-систол1чний об'ем, КДО — кшцево-д1астол1чний об'ем, РЛП — розм1р л1вого передсердя, РПП — розм1р правого передсердя, ММЛШ — маса мюкарду л1вого шлуночка, ФВ — фракщя викиду, УО — ударний об'ем
Нами встановлено, що антрациклiновi анти-бiотики призводять до порушень внутршньо-серцево! гемодинамши, а застосування ритмо-кору призводить до вiрогiдного покращення цих показниюв. Цьому вiдповiдали такi змiни вну-трiшньосерцево! гемодинамiки, як достовiрна редукщя КСР, КДР, ММЛШ i зростання
ФВ ЛШ пiд впливом ритмокору.
Принципово важливим в умовах протипух-линно! терапi! е збереження специфiчно! цито-токсично! активностi препарату вщносно пух-линних клiтин при зменшенш його загально! токсичностi.
Таблиця 3
Цитотоксична д1я доксоруб1цину, ритмокору та Тх комбшацн на кл1тини лшш MCF-7 та А-549 (М±т)
Кл1тини Цитотоксична д1я препаратов (% живих кл1тин)
ритмокор 1 мг/мл доксоруб1цин, мкг/мл доксорубщин + Ритмокор
0,06 0,2
MCF-7 92,1±7,5 78,1±6,7 нд 53,1±4,3
А-549 91,5±8,4 нд* 20,6±1,9 17,2±0,7
Прим1тки : * нд — не досшжували
50
Порiвняльне дослщження, проведене нами in vitro на моделi клiтин раку молочно! залози та раку легенiв показало, що ритмокор мае власну антипролiферативну активнiсть i при комбшо-ваному використанш з антрациклiновими анти-бютиками не перешкоджае !х протипухлиннiй ди
(Рис., табл.3). Отриманi данi свщчать, що ритмокор пригнiчуе системнi токсичш прояви антрациклiнових антибiотикiв, зокрема доксо-рубiцину, не зменшуючи !х токсичного впливу на житттездатшсть пухлинних кл^ин.
0,1 0,02 0,004 0
Фарморубщин, мкг/мл
Цитотоксична активнiсть антрациклiнового антибiотика фарморубiцину в культурi клiтин раку молочноТ залози людини лшп MCF-7 у присутносп (2, 3) та у ввдсутносл ритмокору (1)
Примака: 2 i 3 - ритмокор у концентращях 1 мг/мл i 0,1 мг/мл, вiдповiдно
П1ДСУМОК
У дослщженш виявленi найбiльш характернi змши бюелектрично! активностi мiокарда пiд впливом антрациклшв та продемонстрована можливiсть корекци виявлених порушень за допомогою ритмокору як кардюпротекторного засобу, якiй впливае на метаболiзм мiокарда i сприяе зниженню частоти i тяжкост антрацик-лiнових ушкоджень серця. Отриманi даш свщ-чать про доцiльнiсть використання ритмокору як
терапп супроводу при лшуванш антрацик-лiновими антибiотиками хворих онкологiчного профiлю. Експерименти in vivo та in vitro про-демонстрували значне зменшення загально! ток-сичност доксорубiцину при одночасному його використанш з ритмокором, не зменшуючи при цьому протипухлинну цитотоксичну дда антра-циклiнiв.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Кетинг Е.В. Антрациклиновая кардиомиопатия. - Донецк: ДИИИ, 2001. - 236 с.
2. Влияние модификаторов на токсичность и противоопухолевую активность адриабластина у мышей / Богуш Т.А., Смирнова Г.Б., Вихлянцева Н.О. и др. // Антибиотики и химиотерапия.-2002.-№2.-С.12-14.
3. Э$$eкraвнocтb h 6e3onacrocTb PnrnoKopa y no^H^Mx 6o^bHMx c umeMunecKon 6o^e3Hbro cep^a h экcтpacнcтоотнecкoн apHTMuen / KopKymKO O.B., ffla-th^o B.E., H^yK B.A. h gp. // Kp0B006ir Ta reMOCTa3. -2005. - № 3-4. - C. 171-176.
4. Cardioprotective effect of dexrazoxane in patients with breast cancer treated with anthracyclines in adjuvant
setting: a 10-year single institution experience / Testore F., Milanese S., Ceste M. et al. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2008. - Vol. 8, N4. - P.257-263.
5. Carlson R. Cardiotoxicity of the anthracyclines. -1992.- Vol. 6.-P.95-100.
6. Injac R., Strukelj B. Recent advances in protection against doxorubicin-induced toxicity // Technol Cancer Res. Treat. - 2008. - Vol. 7, N 6. - P.497-516.
7. Jensen B.V. Cardiotoxic consequences of anthracycline-containing therapy in patients with breast cancer // Semin Oncol - 2006.- Vol. 33, N 3, Suppl. 8. -S.15-21.
8. Jones R.L., Swanton C., Ewer M.S. Anthracycline cardiotoxicity // Expert Opin Drug Saf. - 2006. - Vol.5. -P.791-809.
9. Lopez M. Anthracyclines in the adjuvant treatment of breast carcinoma: thirty years later // Clin. Ter. -2006.- Vol. 157, N 2. - P.165-177.
10. Ng R., Better N., Green M.D. Anticancer agents and cardiotoxicity // Semin Oncol. - 2006. - Vol. 33, N1.- P.2-14.
11. Scully R.E., Lipshultz S.E. Anthracycline cardi-otoxicity in long-term survivors of childhood cancer // Cardiovasc. Toxicol. - 2007. - Vol.7 - P.122-128.
♦
