ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ И КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СИСТЕМНОГО ИЗОТРЕТИНОИНА В ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С УГРЕВОЙ БОЛЕЗНЬЮ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Оригинальные исследования

Фармакологические возможности и клинические результаты использования системного изотретиноина в лечении пациентов с угревой болезнью

Д.В. Прохоров, М.Р. Абдулкаирова, А.А. Путилова, Н.Л. Иванцова, М.Б. Испирьян

Pharmacological possibilities and clinical results of the use of systemic isotretinoin in the treatment of patients with acne

D.V. Prokhorov, M.R. Abdulkairova, A.A. Putilova, N.L. Ivantsova, M.B. Ispiryan

ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», г. Симферополь

Ключевые слова: акне, системные ретиноиды, изотретиноин, Акнекутан®

Резюме

Фармакологические возможности и клинические результаты использования системного изотретиноина в лечении пациентов с угревой болезнью

Д.В. Прохоров, М.Р Абдулкаирова, А.А. Путилова, Н.Л. Иванцова, М.Б. Испирьян

Акне - это хроническое рецидивирующее заболевание волосяных фолликулов и сальных желез. Оно носит полиэтиологический характер и может приводить к значимым косметическим дефектам, локализующимся зачастую на открытых участках кожи: формированию рубцов и нарушению пигментации. Немаловажно и то, что длительное течение болезни отрицательно влияет на психоэмоциональное состояние пациента. В настоящее время достигнуты успехи в изучение патогенеза угревой болезни, что помогает современным врачам в назначении более эффективной терапии лечения. В данной статье, с учётом вышеперечисленных аспектов, представлены наиболее современные и эффективные методики лечения акне. Цель настоящего исследования — определить эффективность назначения изотретиноина (Акнекутан), среднетяжелых и тяжелых формах угревой болезни и оценить безопасность и переносимость синтетического ретиноида. Под нашим наблюдением находилось 47 пациентов (мужчин - 25, женщин - 22) с диагнозом угревая болезнь средней и тяжелой степени. Препарат назначали в суточной дозе 0,3-0,6 мг/кг. Все пациенты набирали курсовую дозу 120-130 мг/кг. Продолжительность лечения составила 6-8 мес. После проведенного курса лечения у 90% пациентов - отмечалось значительное клиническое улучшение, а у 10% клиническое улучшение течения заболевания, но в меньшей степени.

Прохоров Дмитрий Валерьевич - д.м.н., профессор кафедры дерматовенерологии и косметологии Института «Медицинской академии имени СИ. Георгиевского» ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», е-шаИ: dvpro2022@mail.ru

Кузнецова Марина Юрьевна - к.м.н., доцент кафедры дерматовенерологии и Косметологии Института «Медицинской академии имени С.И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», е-шаИ: kafedradvkkrim@mail.ru

Испирьян Михаил Борисович - к.м.н., доцент кафедры дерматовенерологии и косметологии Института «Медицинской академии имени С.И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского, е-maií: kafedradvkkrim@mail.ru

М.РАбдулкаирова,- студентка Института «Медицинской академии имени С.И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «КФУ им.В.И. Вернадского», е-maií: kafedradvkkrim@mail.ru

ААПутилова - студентка Института «Медицинской академии имени С.И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», e-maií: kafedradvkkrim@mail.ru

-Крымский терапевтический журнал-

Описанные нами выше результаты исследования демонстрируют высокую эффективность изо-третиноина в терапии среднетяжелых и тяжелых форм акне. Видимые положительные результаты лечения заметны уже к концу 2-3 месяцев, что повышает комплаентность терапии и способствует улучшению психоэмоционального состояния пациента.

Abstract

Pharmacological possibilities and clinical results of the use of systemic isotretinoin in the treatment of patients with acne

D. V. Prokhorov, M.R. Abdulkairova, A.A. Putilova, N.L. Ivantsova, M.B. Ispiryan

Acne is a chronic and relapsing disease of the hair follicles and sebaceous glands. It is polyetiological in nature and can lead to significant cosmetic defects, often localized in open areas of the skin: scarring and pigmentation disorders. It is also important that the long course of the disease negatively affects the psycho-emotional state of the patient. Currently, progress has been made in the study of the pathogenesis of acne, which helps modern doctors in prescribing more effective treatment therapy. In this article, taking into account the above aspects, the most modern and effective acne treatment methods are presented. The purpose of this study is to determine the effectiveness of prescribing isotretinoin (Acnecutane) in moderate to severe forms of acne and to evaluate the safety and tolerability of a synthetic retinoid. Under our supervision there were 47 patients (men - 25, women - 22) with a diagnosis of moderate to severe acne. The drug was administered at a daily dose of 0.3-0.6 mg/kg. All patients received a course dose of 120-130 mg/kg. The duration of treatment was 6-8 months. After the course of treatment, 90% of patients showed a significant clinical improvement, and 10% had a clinical improvement in the course of the disease, but to a lesser extent.The results of the study described above demonstrate the high effectiveness of isotretinoin in the treatment of moderate and severe forms of acne. We also want to draw your attention to the fact that visible positive changes are already noticeable by the end of 2-3 months, which increases compliance with therapy and improves the patient's psycho-emotional state. Key words: acne, systemic retinoids, isotretinoin, Aknekutan®

Акне по праву можно назвать болезнью «цивилизации», ведь первые упоминания о данной болезни датируются 6-м веком нашей эры. В настоящее время заболевание стало одним из самых распространенных в мире, поэтому основной задачей для врачей, является повышение эффективности лечения акне и минимизация последствий заболевания. Акне — это длительное воспалительное заболевание кожи, которое образуется вследствие обструкции волосяных фолликулов мертвыми клетками кожи, а также кожным салом. Отличительными признаками угревой болезни является образование комедонов, папул, пустул, повышение жирности кожи, образование рубцов [4].

Этиопатогенез

В настоящий момент нет единой теории развития акне. Считается, что заболевание является мультифакторным. Основными группами факторов, которое способны спровоцировать появление угревой сыпи считаются: фолликулярный гиперкератоз, увеличение количества P. acnes, изменение продукции кожного сала и воспаление [1]. Однако точная последовательность этих процессов остается невыясненной. До недавнего времени считалось, что главным триггером в развитии угревой болезни является генетически обусловленная гиперан-дрогения, проявляющаяся в повышении главным образом тестостерона и 5а-дигидротестостерона, а также снижение толерантности рецепторов в клет-

ках сальных желез [2]. Под влиянием андрогенов повышается гиперсекреция кожного сала. В увеличенном объеме секрета происходит изменение его качественных характеристик, а именно уменьшение содержания а-линоленовой кислоты, которая повышает дифференцировку кератиноцитов в протоках себо-фолликулярного аппарата, а также приводит к повышению экспрессии фермента транс-глутаминазы [5]. Данные процессы лежат в основе нарушения пролиферации и десквамации эпителия в протоках, формированию явления фолликулярного гиперкератоза, с последующей обструкцией устья волосяных фолликулов. В результате создаются все условия для размножения и последующей колонизации P. Acnes. Данные бактерии являются условно-патогенными микроорганизмами, предпочитающие анаэробные условия существования [1]. P.Acnes обладают уникальным набором генов, которые кодируют ферменты триацилглицеролли-пазу и лизофосфолипазу, способные расщеплять липиды кожного сала [6]. Данные микроорганизмы способны активировать врожденный иммунитет за счет экспрессии на своей поверхности лиганды Toll-подобных рецепторов (TLR). P.acnes выделяют мощные хемоаттрактанты, способные стимулировать миграцию лимфоцитов, а также вызывают местную повышенную секрецию противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1а, ИЛ-lß и ИЛ-8; ФНО-а [1]. Впоследствии описанные процессы приводят к формированию воспаления. Однако, современные исследования показывают, что воспаление может

быть и первопричиной развития акне. В ходе экспериментов in vitro, было выявлено, что процессы гиперкератоза в устьях волосяных фолликулов могут вызываться и в результате добавления в культуру ИЛ-1, одновременно с этим клетки сальных желез продуцируют чрезмерное количество ИЛ-6 и ФНО-а при добавлении в исследуемую культуру дигидро-тестостерона [10].

Актуальность проблемы

В настоящее время акне является одним из самых распространенных заболеваний в современной дерматологии. По статистике, угревой болезнью, в основном, страдают люди в возрасте от 12-25 лет, однако часто высыпания сохраняются у более зрелых людей, а также в 41% случаев могут возникнуть впервые уже после окончания полового созревания. Нет сомнений в том, что необходимо повышать эффективность лечения угревой болезни, так как данное заболевание имеет положительную тенденцию к распространению среди населения [4]. Также важно учитывать тот факт, что данная патология способна повлиять и на качество жизни человека, принося как материальный, так и моральный ущерб.

Психоэмоциональные расстройства при акне

Акне входит в группу особых заболеваний кожи, которые также носят название - психосоматические дерматозы. Именно наличие косметического дефекта определяет появление психоэмоциональных нарушений у пациентов. Помимо того локализация патологического процесса на лице или других видимых участках кожи может вызвать некую стигматизацию, приводя к социальной дезадаптации больных [11].

Исследования, выявили корреляционную связь между тяжестью течения данного недуга и тяжестью психоэмоциональных нарушений, выражающихся в снижении самооценки и уверенности в себе, отягощении взаимоотношений с окружающими людьми, появлении чувств смущения, волнения и вспыльчивости [2].

Таким образом, пациенты, столкнувшиеся с данным заболеванием, живут в состоянии непрекращающегося психического напряжения, отрицательно влияющего на все аспекты их жизни. Иногда наличие акне может являться причиной более тяжелых душевных болезней и даже самоубийства.

Современные принципы лечения акне

В зависимости от клинической формы заболевания, степени развития патологии, продолжительности течения болезни, реакции организма на определенные лекарственные препараты, а также наличия сопутствующих заболеваний, специалист может

выбрать тактику лечения, которая также будет учитывать возраст, пол, психоэмоциональный статус пациента [2]. Основными препаратами для лечения угревой болезни, имеющими доказательную базу и показавшие свою эффективность в борьбе с акне, являются ретиноиды и антибиотики.

Для лечения акне средне-тяжелых и тяжелых форм используют системные антибиотики. Препаратами первого выбора являются антибиотики тетрациклинового ряда и макролиды [2].

В настоящее время, согласно клиническому руководству по лечению акне, разработанному Европейской академией дерматологии и венерологии, ведущее место в лечении угревой болезни занимают - ретиноиды, которые по своей структуре, являются аналогами витамина А [3]. Системные ретиноиды назначают при тяжелых формах заболевания, а также в случае резистентности к другим методам лечения. По мнению многих специалистов, препараты данной группы являются наиболее эффективным способом борьбы с угревой болезнью. Основными показаниями к их применению являются узловато-кистозные формы, обширные области поражения, склонность к рецидивам, неэффективность антибиотикотерапии, склонность к образованию гипертрофических рубцов на месте разрешившихся элементов акне.

Ретиноиды

Ретиноидами называют такие соединения, которые являются производными витамина А или же его структурными синтетическими аналогами, отличающимися по химической структуре от данного витамина, однако обладающими сходными механизмом действия и биологическим эффектом [1].

Данные вещества выступают в этом случае в роли лигандов, а рецепторами являются находящиеся в ядре факторы транскрипции. Ретиноиды связываются с одноименными рецепторами, и образовавшийся в результате их слияния комплекс направляется к промотору, соединяется с ним и происходит активация определенного гена [1]. Благодаря этому осуществляется синтез соединений, которые обеспечивают фармакодинамику препарата, контролируя процессы пролиферации, дифференцировки и межклеточной коммуникации.

Изотретиноин при лечении акне. Механизм действия.

Изотретиноин является составляющим группы препаратов, называемых ретиноидами.

Первый препарат был синтезирован в 1955 году, после чего европейские специалисты в 1976 впервые стали использовать его в борьбе с псориазом [7]. После многочисленных клинических испытаний, в 1982 году изотретиноин был одобрен Комитетом по пищевым продуктам и медикаментам США в качестве средства борьбы с тяжёлой нодулярно-ки-

стозной формой акне. Появление этого препарата стало революционным событием в современной дерматологии, так как на сегодняшний день это единственное средство, способное одновременно воздействовать на 4 основных этиологических фактора развития акне. Изотретиноин восстанавливает терминальную дифференцировку кератиноцитов и себоцитов, что в свою очередь, приводит к снижению выработки кожного сала. Препарат также способен оказывать противовоспалительное действие за счет ингибирования медиаторов воспаления [2]. Нормализация работы сальных желез приводит к восстановлению нормальной микрофлоры кожи и, соответственно, к уменьшению патогенного действия P. Acnes. Препарат помогает достичь быстрых результатов, так как уже после недели приема отмечается уменьшение объема сальных желез, а, следовательно, и снижение секреции кожного сала. Максимальный эффект после начала терапии можно зафиксировать уже через 8-16 недель [2].

В процессе использования изотретиноина отмечаются следующие побочные эффекты: хейлит, ре-тиноевый дерматит, сухость слизистых, миалгии, носовые кровотечения, возможные расстройства пищеварения, кожный зуд. Помимо этого, в 11,65% случаев наблюдаются изменения в анализах крови. Учитывая этот факт, терапия ретиноидами должна сопровождаться контролем уровня печеночных ферментов, а именно холестерина, триглицери-дов, щелочной фосфатазы, АЛТ, АСТ, ЛПНП, ЛПВП. Особую опасность изотретиноин составляет для беременных, так как доказано его тератогенное действие. В результате исследований было выявлено, что данный препарат способен нарушать формирование нервной трубки и сердечно-сосудистой системы плода [8, 9]. После первого курса приема системного изотериноина большинство пациентов уходят в длительную ремиссию, однако в некоторых случаях у пациента может возникнуть рецидив, после которого, может потребоваться повторный курс.

На сегодняшний день в Российской Федерации зарегистрировано 3 препарата на основе изотре-тиноина, которые пользуются большим спросом на отечественном фармацевтическом рынке, а также показывают великолепные результаты в лечении акне и акнеформных дерматозов [2].

В фармакокинетике изотретиноина стоит выделить то, что прием препарата вместе с пищей существенно повышает его биодоступность. После всасывания в пищеварительном тракте соединение связывается с альбумином и другими белками плазмы, как результат метаболизма появляются 4-оксо-изотретиноин, третиноин и 4-оксо-ретиноин, а выводится препарат почками, а также с желчью.

В 2001 г. появилась Бельгийская инновационная технология для производства изотретиноина - Lidose, которая используется при выпуске препаратов под названием «Акнекутан» [8]. Плюсами данной формы выпуска является повышение биодоступности изотретиноина на 20%, снижение ко-

личества принимаемого внутрь лекарственного вещества, сокращение дозировки препарата, а также существенное снижение зависимости от приема пищи [12]. Смысл технологии Lidose заключается в том, что к производному жирорастворимого витамина А - плохо усваивающемуся в желудочно-кишечном тракте, добавляют липофильные вещества Гелюцир и Спан, таким образом повышая всасывание препарата.

Исследование препарата «Акнекутан»

Цель настоящего исследования — определить эффективность назначения изотретиноина (Акнекутан) при среднетяжелых и тяжелых формах угревой болезни и оценить безопасность и переносимость синтетического ретиноида.

Нами была проведена клиническая оценка эффективности препарата Акнекутан (системный изотретиноин, изготовленный фарм. компанией Ядран).

Под нашим наблюдением находилось 47 пациентов, из них мужчин - 25, женщин - 22, в возрасте от 18 до 42 лет. Все пациенты подписали информированное согласие. У всех пациентов был установлен диагноз угревая болезнь средней и тяжелой степени.

Пациентки женского пола был сдан тест на беременность, который оказался отрицательным. До начала лечения и каждые 3 месяца в ходе терапии, все пациенты сдавали биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ). Препарат назначали в суточной дозе 0,3-0,6 мг/кг. Все пациенты набирали курсовую дозу 120-130 мг/кг. Продолжительность лечения составила 6-8 мес. Помимо Акнекутана, все пациенты пользовались средствами наружного ухода за кожей. Все пациенты перенесли лечение удовлетворительно. Значительных побочных эффектов не отмечалось. Большинство отмечали выраженную сухость кожи лица, сухость красной каймы губ, у некоторых сухость слизистых глаз и слизистой носа. После проведенного курса лечения у 90% пациентов отмечалось значительное клиническое улучшение, а у 10% - клиническое улучшение течения заболевания, но в меньшей степени. Таким образом, использование препарата Акнекутан в комплексном лечении угревой болезни является эффективным и безопасным.

Выводы

Акне — это длительное воспалительное заболевание кожи, которое образуется вследствие обструкции волосяных фолликулов мертвыми клетками кожи, а также кожным салом. В настоящий момент нет единой теории развития акне, однако известно 4 главных фактора, которые способны привести к развитию заболевания. В основном, угревая сыпь локализуется на видимых участках

тела, что может привести к психологическим проблемам, в том числе к синдрому дисморфофобии. В данной статье, с учётом вышеперечисленных аспектов, представлены наиболее современные и эффективные методики лечения акне. Описанные нами выше результаты исследования демонстрируют высокую эффективность изотретиноина в терапии среднетяжелых и тяжелых форм акне. Видимые положительные изменения заметны уже к концу 2-3 месяцев, что повышает комплаентность терапии и способствует улучшению психоэмоционального состояния пациента.

Литература

1. Баткаев ЭА, Молодова Ю.С. Акнекутан в терапии акне: новая схема низких доз. Клиническая дерматологияи венерология. 2014; 12(2): 84 90.

2. Санакоева Э.Г., Масюкова СА, Ильина И.В., Введенская Э.В., Плиева Д.В., Алиева П.М., Мамашева Г.Д. Современная терапия акне и акнеформных дерматозов // Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2013. — Т. 16. — №6. — C. 37-42. doi:

3. Nast А., Dreno В., Bettoli V., Degitz K., Erdmann R., Finlay A. Y. et al. European Evidence-based (S3) Guidelines for The Treatment of Acne // JEADV. 2012. Vol. 26 (Suppl. 1). Р. 1-29

4. Андреева Е.Н., Шереметьева Е.В., Григорян О.Р., Абсата-

рова Ю.С. Акне — болезнь цивилизации. Проблемы репродукции. 2020;26(1):6-12. https://doi.org/rn.17116/repro2020260116

5. Монахов СА., Богадельникова А.Е. Инновационное решение в наружной терапии акне. Клиническая дерматология и венерология.

2013;11(2):36 40.

6. Клинические ремомендации'Акне вульгарные" Доступно по: https://

7. Масюкова СА, Мордовцева В.В., Кахишвили Н.Н., Санакоева Э.Г., КругловаЛ.С., Соколова Ю.П. Лечение акне низкими дозами изотретиноина. Клиническая дерматология и венерология. 2013;11(6): 7 12.

8. Самцов А.В. Изотретиноин — 40 лет в дерматологии // Вестник дерматологии и венерологии. — 2020. — Т. 96. — №2. — C. 58-63. doi: 10.25208/vdv1135

9. Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б. Клиническая эффективность и профиль безопасности системного изотретиноина в терапии акне. Клиническая дерматология и венерология. 2020;19 (5): 730 736.

10.Жукова О.В., КругловаЛ.С. Акне: современные тенденции ведения пациентов. Клиническая дерматология и венерология. 2016; 15(5): 36 43.

11. КругловаЛ.С., Самушия МА, Талыбова А.М. Психические расстройства, социальная дезадаптация и качество жизни пациентов с акне и симптомами постакне. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018; 118 (12): 4 10.

12. Корнева Л.В. Молочков В.А. Опыт применения изотретиноина в лечении акне Клиническая дерматология и венерология. 2015; 1: 58-62. doi: 10.17116/klinderma2015158-62