CC BY
85
УДК 615.015+616.001.8
фармакологические свойства шиффовых оснований из группы производных этоксиаминобензотиазола
Е. Г. Цублова1*, кандидат биологических наук,
Т. Г. Иванова1, кандидат биологических наук,
Т. Н. Иванова2, кандидат биологических наук,
В. В. Яснецов3, доктор медицинских наук
1 ФГБОУ «Брянский государственный университет им. акад. И. Г. Петровского», 241036, Россия, г. Брянск, ул. Бежицкая, д. 14
2 ФГБУН «Институт биохимической физики им. Н. М. Эмануэля» РАН, 119334, Россия, г. Москва, ул. Косыгина, д. 4
3 ГНЦ РФ «Институт медико-биологических проблем» РАН, 123007, Россия, г. Москва, Хорошевское ш., д. 76а
РЕЗЮМЕ В опытах на белых нелинейных мышах исследованы актопротекторные и антигипоксические свойства шиффовых оснований, являющихся новыми производными этоксиаминобензотиазола. Среди указанных соединений было выявлено вещество (ЭАБТИ-Ш3), проявляющее выраженные актопротекторные и антигипоксические свойства на моделях физической работоспособности в обычных условиях и при острой гипоксии различного генеза. Величина оказываемого им действия сопоставима, а в некоторых случаях выше таковой у лекарственных средств сравнения.
Ключевые слова: шиффовы основания, производные, этоксиаминобензотиазол, актопротекторная и анти-гипоксическая активность.
* Ответственный за переписку (corresponding author): e-mail: [email protected]
Одним из значимых маркеров патологических процессов, протекающих в организме, являются шиффовы основания. Их относят к разряду конечных продуктов реакций гликилирования белков, перекисного окисления липидов и т. д. [1, 3, 14]. В то же время шиффовы основания образуются при протекании ряда реакций пластического обмена, примером которых могут служить процессы переноса аминогрупп между кето- и аминокислотами при участии трансаминаз, в состав которых в качестве кофермента входит пири-доксин [5, 11]. Образующаяся на промежуточной стадии реакций переаминирования связь между азотом и углеродом крайне неустойчива и при ее гидролизе формируются свободные амино- и кетогруппы. Наличие аналогичной по структуре и свойствам связи азот - углерод в различных хи-
мических соединениях может оказаться физиологически значимым при определенных клеточных процессах. К тому же создание легко гидролизуемых шиффовых связей в структуре молекул может способствовать транспортировке в клетку разнообразных химических соединений [6, 9].
В настоящее время имеются результаты экспериментальных исследований химических веществ, по структуре являющихся шиффовыми основаниями. Это молекулярные комплексы, содержащие органические кислоты (никотиновую, триптофан), гетероциклические соединения (фуран, пиперидин, семикарбазон), металлы (медь, цинк). Спектр фармакологической активности этих соединений достаточно разнообразен: противовоспалительное, обезболивающее, иммунопротекторное, ра-
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF SCHIFF BASES FROM ETHOXIAMINOBENZOTIAZOLE DERIVATIVES GROUP
Tsublova E. G., Ivanova T. G., Ivanova T. N., Yasnetsov V. V.
ABSTRACT Actoprotector and antihypoxic properties of schiff bases (new ethoxiaminobenzotiazole derivatives) were investigated in the experiments in white mice. EABTI-CIPHER3 substance was revealed among above mentioned derivatives; it demonstrated actoprotector and antihypoxic properties on the models of physical work capacity under ordinary conditions and in acute hypoxia of various genesis. The magnitude of the effect exerted by it was comparable and in some cases exceeded the same in other medicinal agents.
Key words: schiff bases, ethoxiaminobenzotiazole derivatives, actoprotector and antihypoxic activity.
диопротекторное, гипотензивное действия и др. [2, 12-15].
Учитывая разнообразную физиологическую и фармакологическую активность указанных соединений, представляется актуальным исследование влияния новых химических веществ, относящихся к категории шиффовых оснований, на физическую работоспособность животных в обычных условиях и их выживаемость в условиях острой гипоксии различного генеза.
материал и методы
Опыты проведены на 704 белых нелинейных мышах-самцах массой 20-24 г. Животные содержались в стандартных условиях вивария при свободном доступе к пище и воде. Опыты проводились с учетом Правил лабораторной практики, принятых в Российской Федерации [6].
Для исследования нами были выбраны этоксиа-минобензотиазол (ЭАБТИ) и его производные под шифрами ЭАБТИ-Ш-1, ЭАБТИ-Ш-3 и ЭАБТИ-Ш-7, по химической структуре являющиеся шиффо-выми основаниями. Указанные соединения были синтезированы в лаборатории низкомолекулярных антиоксидантов Института биохимической физики им. Н. М. Эмануэля РАН под руководством проф. Л. Д. Смирнова.
Исследуемые вещества вводили внутрибрюшин-но за 1 час до проведения эксперимента в дозах 0,5, 1 и 5 мг/кг. При появлении положительного эффекта доза изменялась до недействующей. Контрольным животным в те же сроки и тем же путем вводили равный объем растворителя. Полученные результаты сравнивали с действием эталонных препаратов, выбор которых определялся условием эксперимента: в тестах оценки актопротекторных свойств новых производных ЭАБТИ использовался эталонный актопротектор бемитил, на моделях острой гипоксии - антиоксидант с антигипоксическим действием мексидол. Лекарственные средства сравнения вводили тем же путем и в те же сроки в эффективных дозах.
Физическую работоспособность животных в обычных условиях определяли по тестам с бегом в тредбане [9] и плаванием в бассейне [7], причем на второй модели исследовали только те соединения и в тех дозах, которые давали положительный эффект в первом тесте. Учитывали продолжительность соответствующей нагрузки в минутах.
Для исследования антигипоксических свойств производных ЭАБТИ использовали модели острой гипоксии: гемической, гистотоксической и нормобарической гипоксической гипоксии с
гиперкапнией [3]. Острую гемическую гипоксию моделировали путем подкожного введения животным натрия нитрита в дозе 400 мг/кг, острую гистотоксическую - натрия нитропруссида в дозе 20 мг/кг. Острую нормобарическую гипоксическую гипоксию с гиперкапнией моделировали в герметически закрывающихся стеклянных емкостях объемом 250 см3. Во всех случаях регистрировали продолжительность жизни животных в минутах.
Статистическую обработку цифрового материала проводили с использованием программного комплекса <^а^юа 6.0», статистическую значимость различий оценивали по критерию Стью-дента.
результаты и обсуждение
Установлено, что ЭАБТИ не оказывал какого-либо эффекта, а его производные проявляли неодинаковую активность на указанных экспериментальных моделях.
Физическая работоспособность в тесте с бегом в тредбане в обычных условиях статистически значимо (р < 0,05) увеличивалась под влиянием ЭАБТИ-Ш-1 и ЭАБТИ-Ш-3 (табл. 1). ЭАБТИ-Ш-1 в дозе 1 мг/кг повышал работоспособность мышей на 47% в сравнении с контрольными значениями (принятыми за 100%). Остальные дозы этого соединения не оказывали какого-либо действия на продолжительность бега животных. ЭАБТИ-Ш-3 был эффективен в двух дозах: в дозе 0,5 мг/кг работоспособность мышей превышала контрольные значения на 28%, а в дозе 5 мг/кг - на 25%. Это соединение в дозах 0,1 и 10 мг/кг не влияло на регистрируемый показатель, а в дозе 1 мг/кг достоверно снижало его на 24% в сравнении с контролем. В указанных условиях опыта эталонный актопротектор бемитил повышал продолжительность бега мышей в тредбане в дозах 50 и 100 мг/кг на 64 и 34% соответственно в сравнении с контролем (табл. 2). ЭАБТИ-Ш-1 в дозе 1 мг/кг и ЭАБТИ-Ш-3 в дозе 5 мг/кг сохраняли актопротекторную активность и на модели плавания мышей в бассейне. При этом наблюдалось увеличение продолжительности выполнения нагрузки на 29 и 44% в сравнении с контролем. Актопротектор бемитил был эффективен только в дозе 50 мг/кг, положительный эффект составил 27%.
В условиях острой гемической гипоксии ни одно из исследованных соединений не изменяло продолжительности жизни мышей (табл. 1). На модели острой гистотоксической гипоксии достоверно (р < 0,05) повышали продолжительность жизни животных соединения с шифрами ЭАБТИ-Ш-3 и ЭАБТИ-Ш-7. ЭАБТИ-Ш-3 был эффективен только
14
Фармакологические свойства шиффовых оснований
Таблица 1. Aктивность новых шиффовых оснований из группы производных этоксиаминобензотиазола на испытанных экспериментальных моделях (n = 8)
Примечание. Статистическая значимость различий с контролем: * - р < 0,05.
Таблица 2. Активность лекарственных средств сравнения на испытанных экспериментальных моделях (п = 8)
Вещество Активность лекарственных средств сравнения (% к контролю) в зависимости от дозы (мг/кг)
25 50 100
Бег в тредбане
Бемитил 118 ± 13 164 ± 9* 134 ± 0*
Плавание в бассейне
Бемитил - 127 ± 8* 9б ± 2
Острая гемическая гипоксия
Мексидол 101 ± 3 104 ± 1 106 ± 3
Острая гистотоксическая гипоксия
Мексидол 101 ± 6 109 ± б 112 ± 3*
Острая нормобарическая гипоксическая гипоксия с гиперкапнией
Мексидол 94 ± 7 109 ± 6 124 ± б*
Примечание. Статистическая значимость различий с контролем: * - p < 0,0б.
в дозах 0,5 и 1 мг/кг (положительный эффект составил 32 и 24% соответственно в сравнении с контролем). ЭАБТИ-Ш-7 в дозе 1 мг/кг увеличивал продолжительность жизни мышей на 20% в сравнении с контролем, а в дозе 5 мг/кг - на 24%. Остальные концентрации этих веществ в указанных условиях опыта были неэффективны.
В условиях острой нормобарической гипоксиче-ской гипоксии с гиперкапнией антигипоксическим действием обладал только ЭАБТИ-Ш-3 в дозе 1 мг/кг, при этом наблюдалось повышение продолжительности жизни животных на 17%. Другие исследованные соединения в испытанных нами дозах не проявляли антигипоксического эффекта в указанных условиях опыта.
Лекарственное средство сравнения мексидол повышал продолжительность жизни мышей на моделях острой гистотоксической гипоксии и острой нормобарической гипоксической гипоксии с гиперлитература
1. Балаболкин, М. И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова // Пробл. эндокринологии. - 2000. - № 6. - С. 29-34.
2. Воздействие производных ароматических аминокислот на систему комплемента при ионизирующей радиации / А. С. Бояджян [и др.] // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2010. - Т. 50, № 4. -С. 472-474.
3. Гольберг, Н. Д. Метаболические реакции организма при адаптации к мышечной деятельности / Н. Д. Гольберг, В. И. Морозов, В. А. Рогозкин // Теория и практика физической культуры. - 2003. - № 3.
- С. 17-20.
4. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / под ред. Л. Д. Лукьяновой. - М., 1990.
5. Применение алликора для коррекции метаболизма при сахарном диабете: биохимические предпосылки и клинические исследования / И. А. Собенин [и др.] // Medicina Altera. - 2000. - № 12. - С. 3-8.
6. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений сахарного диабета / Д. В. Чердан-цев [и др.] // Международный журн. прикладных и фундаментальных исследований. - 2010. - № 5. -С. 127-130.
7. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р. У. Хабриева. - М. : Медицина, 2005.
капнией (табл. 2). На обеих моделях эффективной оказалась доза 100 мг/кг. В условиях острой гистотоксической гипоксии положительный эффект составил 12%, а острой нормобарической гипоксической гипоксии с гиперкапнией - 24% в сравнении с контролем.
выводы
Таким образом, новые шиффовы основания, синтезированные на основе этоксиаминобензотиа-зола, способны, в отличие от него, изменять течение клеточных процессов в условиях действия истощающих физических нагрузок и острой гипоксии различного генеза. При этом химическое соединение ЭAБТИ-Ш-3 эффективно на всех испытанных моделях, кроме острой гемической гипоксии. Величина оказываемого им действия сопоставима с таковой у лекарственных средств сравнения, а в некоторых случаях превышает ее.
8. Рылова, М. Л. Методы исследования хронического действия вредных факторов в эксперименте. - Л. : Наука, 1964.
9. Строков, И. А. Лечение диабетической полиневропатии / И. А. Строков, К. И. Строков, Ж. С. Албекова // Лечащий врач. - 2009. - № 5. - С. 17-20.
10. Фармакологическая коррекция физической работоспособности / под ред. Н. Н. Самойлова. - М. : Зеркало, 2002.
11. Шульпекова, Ю. О. Печеночная энцефалопатия и методы ее коррекции // Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2005.
- Т. 7, № 1. - C. 21-36.
12. Regioselective reaction: synthesis and pharmacological study of Mannich bases containing ibuprofen moiety / K. V. Sujith [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2009. -Vol. 44 (9). - P. 3697-3702.
13. Shreenivas, M. T. Synthesis and pharmacological evaluation of certain schiff bases and thiazoldine derivatives as AT1 angiotension-II(AII) receptor antagonists / M. T. Shreenivas, B. P. Chetan, A. R. Bhat // J. of Pharm. Science and Techn. - 2009. - Vol. 1 (2). -Р. 88-94.
14. Synthesis and anticonvulsant activity of some novel isatin schiffs bases / Sh. P. Prince [et al.] // Intern. J. of Chem. Tech. Research. - 2009. - Vol. 1. № 3. -Р. 758-763.
15. Synthesis and pharmacological evaluation of novel schiff base analogues of 3-(4-amino)phenylimino)-5-fluoroindolin-2-one / R. Nirmal [et al.] // J. of Young Pharmacists. - 2010. - Vol. 2, Is. 2. - P. 162-168.
