CC BY
720
Фармакологические аспекты терапии статинами
А.Е. Семенова,И.В. Сергиенко ФГБУРКНПКМЗ РФ
I Абстракт
В обзоре описаны особенности фармакодинамики и фармакокинетики различных статинов. Рассматриваются побочные эффекты, фармакоселективность, влияние на систему цитохрома P450, лекарственные взаимодействия, биодоступность. Особое внимание уделяется розуваста-тину. в обзоре описано, каким образом данные параметры должны учитываться практическим врачом.
Ключевые слова: статины, фармакокинетика, лекарственные взаимодействия, цитохром P450, белки-переносчики.
Pharmacological aspects of statin treatment
A. E. Semenova, I.V! Sergienko
Russian Cardiology Research Complex, Moscow
Abstract
The review describes features pharmacodynamics and pharmacokinetics of different statins, considering side effects, effects on cytochrome P450, drug interactions, bioavailability. Special attention is given to rosuvastatin. The review describes how these parameters should be considered a practical physician.
— Key words: statin, pharmacokinetics, drug interactions, cytochrome P450, transporters.
На сегодняшний день статины являются препаратами выбора для лечения больных сердечнососудистыми заболеваниями [1]. Способность улучшать прогноз как у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями, так и с высоким риском их развития подтверждена результатами крупномасштабных рандомизированных исследований и выгодно выделяет данную группу лекарств среди других гиполипидемических препаратов [2,3]. В связи с широким спектром показаний и отсутствием аналогов для проведения лечения важным аспектом является безопасность назначаемого препарата на долгосрочный период. Задача врача - предусмотреть возможность развития неблагоприятных эффектов препарата. До начала лечения необходимо дообследование с целью исключения наличия противопоказаний. Важно заблаговременное выявление заболевания печени в активной фазе и / или повышения активности трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы. Сбор анамнеза позволяет уточнить предрасположенность к аллергическим реакциям и наличие повышенной чувствительности к компонентам препаратов.
Побочные эффекты статинов.
Повышение уровня трансаминаз наблюдается у 0,5-2,0 % больных, принимающих статины, и за-
4
висит от дозы препарата [4]. Значимым считается повышение уровня АСТ и АЛТ в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы, что требует отмены статина. Также требует отмены статина и повышение уровня КФК в 5 раз превышающее верхнюю границу нормы. Умеренное повышение уровня ферментов при отсутствии клинических симптомов не требует отмены препарата, в этом случае показано динамическое наблюдение.
• Миалгия - боль или мышечная слабость, не сопровождающаяся повышением уровня КФК. Синдром полностью проходит через 2-3 недели после отмены статинов. Частота возникновения в клинической практике 5-10 %. Наличие миалгии не является абсолютным показанием для прекращения терапии статинами, если она не снижает качество жизни пациента. Если симптомы плохо переносятся или прогрессируют, терапия должна быть прекращена.
• Миопатия - наиболее серьезный побочный эффект терапии статинами, который может привести к рабдомиолизу. Характеризуется развитием болевых ощущений в мышцах и чувством мышечной слабости с повышением уровня КФК. 5-тикратное и более превышение уровня КФК от верхней границы нормы требует отмены статина. Частота развития миопатии низка (< 1 / 1000 всех леченных пациентов). Риск развития миопатии на терапии статинами по сравнению с плацебо
< 1/ 10000 пациентов по данным проведенных клинических исследований. Миопатия чаще развивается у больных с сочетанной патологией, при большом количестве медикаментозных препаратов, у пожилых лиц, особенно женщин.
• Рабдомиолиз - мышечные симптомы, характеризующиеся значительным повышением уровня КФК (обычно более чем в 10 раз), возрастанием уровня креатинина крови. Обычно рабдомиолиз сопровождается появлением мочи коричневого цвета, миоглобинурией. Последняя вызывает острую почечную недостаточность и в значительных случаях влечет за собой смерть больного. Диагноз может быть подтвержден биопсией мышц.
Факторы повышенного риска развития побочных эффектов статинов.
К факторам повышенного риска развития побочных эффектов статинов относятся [5]:
• пожил ой возра ст
• дефицит массы тела
• женский пол
• почечная и/или печеночная недостаточность
• полиорганная патология
• гипотиреоз
• периоперационный период
• сопутствующая терапия (фибраты, ниацин, циклоспорин, итраконазол, макролиды, ингибиторы протеазы ВИЧ, верапамил, амиодарон и др.)
• особенности диеты (грейпфрутовый сок, алкоголь)
• злоупотребление алкоголем.
Среди механизмов развития побочных эффектов терапии можно выделить два основных. Первый -
это повышенная чувствительность к компонентам препарата, что чаще можно наблюдать у лиц, предрасположенных к аллергическим реакциям. Второй - развитие побочного эффекта вследствие превышения терапевтической концентрации, что представляется наиболее вероятным механизмом в условиях большинства факторов повышенного риска, перечисленных выше. Опубликованные в 2012 году результаты анализа базы данных Food and Drug Administration USA подтвердил, что для статинов с большей силой воздействия характерна также большая частота регистрации побочных эффектов [4]. С другой стороны, показано, что частота развития осложнений достоверно не увеличивается при применении более агрессивного подхода при гиполипидемической терапии статинами [6]. Спектр переносимости и безопасности терапии наиболее «сильного» статина, с наиболее выраженным гиполипидемическим эффектом, - розувастатина сопоставим с таковым у других статинов [7-9]. Все имеющиеся максимальные дозировки статинов являются общепринятыми и могут быть использованы в клинической практике. Тактика назначения препарата в заведомо небольшой дозе является некорректной и не может быть рекомендована. Для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений необходимо достижение целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности [10,11], для чего может потребоваться назначение сильного статина и высоких доз (таблица 1). В настоящее время эффективность и переносимость терапии розувастатином хорошо изучена [12]. На основании данных рандомизированных контролируемых клинических исследований и обсервационных наблюдений можно сказать, что коррекция дозы с назначением невысоких доз розувастатина мо-
Таблица 1. Сравнительная эффективность статинов по данным исследования STELLAR [13].
Доза статина Розувастатин Аторвастатин Симвастатин Правастатин
ХС ЛНП
10 мг -4б % -З7 % -2S % -20 %
20 мг -52 % -4З % -З5 % -24 %
40 мг -55 % -4S % -З9 % -З0 %
S0 мг - -51 % -4б % -
ТГ
10 мг -20 % -20 % -12 % -S %
20 мг -24 % -2З % -1S % -S %
40 мг -2б % -27 % -15 % -1З %
S0 мг - -2S % -1S % -
ХС ЛВП
10 мг +S % +б % + 5 % + З %
20 мг + 10 % + 5 % + б % +4 %
40 мг + 10 % +4 % + 5 % +б %
S0 мг - + 2 % + 7 % -
жет быть предпочтительна у жителей Азии либо у пациентов с IV стадией хронической болезни почек (тяжелая почечная недостаточность), а также у пациентов, принимающих ингибиторы протеаз или циклоспорин [12].
Очевидно, что связь между терапевтической концентрацией и дозой препарата не является линейной. Для достижения полноценного терапевтического эффекта при назначении терапии статинами у каждого конкретного пациента могут потребоваться разные дозы статинов. В случае, если у пациента ранее уже регистрировалось развитие побочного эффекта на статинах, целесообразно для достижения целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) использовать комбинацию статина с другим гиполипидемическим препаратом [4].
Фармакологические аспекты терапии статинами.
Фармакокинетические свойства статинов представлены в таблице 2.
Гепатоселективность.
Гепатоселективность статинов определяется их липофильностью. Наиболее липофильные статины обладают хорошей способностью проникновения через клеточные мембраны и пассивно диффундируют как в гепатоциты, так и в клетки других тканей. В то время как гидрофильные статины в основном поступают в гепатоциты путем активного транспорта и поэтому являются гораздо более гепатоселектив-ными [15,16]. Более высокая гепатоселективность гидрофильных статинов обеспечивает меньший риск развития побочных эффектов [17]. Показано, что для поступления в печень гидрофильных статинов, таких как розувастатин и правастатин, необходим полипептид, транспортирующий органические анионы (organic anion transporting polypeptide - OATP) [15,16]. Липофильность сим-вастатина сопоставима с таковой у ловастатина и питавастатина. Наибольшая гидрофильность и, следовательно, гепатоселективность характерны для розувастатина и правастатина.
В то время как липофильные статины активно метаболизируются в основном системой цитрохрома Р450, правастатин и розувастатин выводятся из организма практически в неизмененном виде [18]. Период полувыведения правастатина, флу-вастатина, ловастатина и симвастатина короткий, поэтому их гиполипидемическая активность лучше
проявляется при приеме в вечернее время, так как активный синтез стероидных гормонов печенью более активен именно ночью. Период полувыведения аторвастатина и розувастатина длиннее и составляет около 10 и 20 часов соответственно (таблица 2). Показано, что фармакодинамика и фармакокинетика розувастатина не зависят от времени приема препарата в течение суток [19]. За счет наличия у аторвастатина активных метаболитов, его период полувыведения удлиняется и становится сходным с таковым у розувастатина [18,20].
Пути выведения из организма.
Существует 2 основных пути выведения статинов из организма - с мочой и желчью. Липофильные статины в большей степени выводятся печенью, чем гидрофильные (таблица 2).
С особенностями путей выведения могут быть связаны результаты назначения статинов больным в терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП), находящимся на гемодиализе. Известно, что наличие ХБП говорит об очень высоком риске сердечно-сосудистых осложнений, что является основной причиной смерти данных пациентов. Согласно рекомендациям Европейских обществ (ECS / EAS) от 2011 г. и Российским рекомендациям от 2012 г.пациентам 2-4 стадии ХБП показана терапия статинами с целью достижения уровня ХС ЛНП < 1,8 ммоль/л. Не столь однозначна картина у больных 5 стадии ХБП. Смерть от сердечнососудистых причин в 10-30 раз выше у больных, находящихся на гемодиализе, по сравнению с общей популяцией [21]. После поправки на возраст сердечно-сосудистая смертность остается в 5 раз выше у больных на гемодиализе по сравнению с общей популяцией [22]. В частности, смертность в течение одного и двух лет после перенесенного инфаркта миокарда составляет 59 % и 73 % соответственно у пациентов на гемодиализе, что гораздо выше, чем у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, в общей популяции, даже при наличии сахарного диабета [23]. Однако вопрос о назначении статинов данной категории пациентов до сих пор остается открытым и должен решаться в индивидуальном порядке в каждом конкретном случае. Согласно рекомендациям ECS/EAS и Российским рекомендациям препаратом выбора в данном случае является аторвастатин - так как лишь 2 % препарата выводится почками, альтернативой может быть флувастатин 40 мг/сут, также являющийся липофильным статином с преимущественным выведением через печень (около 5 % препарата
Таблица 3. Сравнительная характеристика статинов по степени их липофильности.
Симвастатин Флувастатин Аторвастатин Розувастатин Правастатин
1,50 - 1,75 1,00 - 1,25 1,00 - 1,25 -0,25 - (-0,5) -0,75 - (-1,0)
липофильные статины гидрофильные статины
(№2) 2013
Симвастатин Ловастатин Питавастатин Аторвастатин Флувастатин Розувастатин Правастатин
Липофильность ++++ ++++ ++++ ++ + ++ + ++ +
липофильные гидрофильные
Абсорбция(%) 60-85 30 80 30 98 50 35
Биодоступность (%) < 5 5 60 12 30 20 18
Выведение печенью (%) > 80 > 70 ? 70 > 70 63 45
Связывание с белками (%) > 95 > 98 96 >98 > 98 90 50
Период полужизни (часы) 2-5 2-5 10-13 7-20 1-3 20 1-3
Метаболизм системой ЗА4 ЗА4 (2С9) ЗА4 2С9 2С9 (ЗА4)
Субстрат ОАТР1В1 + + + + + + +
Субстрат Р-гликопротеина + + + + ? - +
Ингибитор СУРЗА4 + + + + +
Ингибитор СУР2С9 + ( + )
Ингибитор Р-гликопротеина + + + + - - -
Обзоры
выводится почками). Для сравнения с гидрофильными статинами, почками выводится около 20 % правастатина и около 10 % розувастатина. Особенностью пути выведения гидрофильных стати-нов можно объяснить результаты исследования AURORA - первого большого международного исследования по оценке эффективности терапии статинами на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных в терминальной стадии ХБП. Назначение розувастатина 10 мг/сут больным с 5 стадией ХБП, находящимся на процедурах гемодиализа не менее трех месяцев до включения в исследование AURORA, не показало преимуществ по снижению риска сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с плацебо [24]. Результаты других клинических исследований оставляют вопрос о целесообразности терапии статинами у больных
5 стадии ХБП открытым. В качестве примера могут быть приведены результаты применения флувастатина и аторвастатина (обладают сходной степенью липофильности). Так, в исследовании ALERT терапия флувастатином 40 мг/сут у больных после трансплантации почки за 5 лет наблюдения привела к снижению уровня ХС ЛНП на 32 % без достоверного снижения первичной конечной точки (частоты развития смерти от сердечных причин, нефатального инфаркта миокарда или коронарных вмешательств) [25]. Однако показано некоторое уменьшение смерти от сердечно-сосудистых причин (р = 0,03) и частоты развития нефатального инфаркта миокарда (р = 0,05). При оценке в совокупности снижения смерти от сердечно-сосудистых причин и риска развития нефатального инфаркта миокарда положительный эффект флувастатина был более выражен (р = 0,005). В исследовании 4D назначение липофильного статина аторвастати-на у больных на гемодиализе, страдающих сахарным диабетом 2 типа, не привело к достоверному снижению суммарной первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт) за 4 года наблюдения [26]. Однако дополнительный анализ показал, что при наличии исходно повышенного уровня ХС ЛНП > 3,76 ммоль/л прием аторвастатина у данных больных ведет к достоверному снижению риска фатальных и нефатальных сердечных событий и смерти от всех причин [27].
Вопрос о целесообразности назначения гидрофильных статинов больным с почечной недостаточностью до сих пор является открытым. Однако надо отметить, что хорошая переносимость гидрофильных статинов показана у такой тяжелой категории больных, как больные III-IV ФК (NYHA) хронической сердечной недостаточности на примере исследования CORONA [28]. В этом исследовании, в котором участвовало более 5 000 пациентов (средний возраст 73 года) с тяжелой сердечной недостаточностью ишемической этиологии, проводилась оценка терапии розувастатином в дозе 10 мг/сут. Исследование продолжалось чуть менее
3-х лет. Достоверных различий по смертности в группах активной терапии и плацебо получено не было, хотя количество госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний снижалось достоверно. Основным положительным результатом исследования, по мнению его авторов, была хорошая переносимость и безопасность длительного приема розувастатина 10 мг/сут в популяции больных с недостаточностью кровообращения Ш-1У ФК (ЫУНА).
Метаболизм. Система цитохрома Р450.
Система цитохрома Р450 (СУР) играет важную роль в метаболизме многих лекарственных препаратов. Подавление системы СУР под воздействием ингибиторов может привести к замедлению выведения метаболизируемого ею препарата и его накопления с повышением риска развития побочных эффектов и интоксикации. Активация системы СУР под воздействием индукторов может стать причиной снижения эффективности терапевтического действия за счет ускоренного распада лекарства.
В организме человека СУР - это в основном мембраносвязанный белок, находящийся в составе внутренней мембраны митохондрий или в эндо-плазматическом ретикулуме клеток [29]. С помощью СУР осуществляется метаболизм множества как эндогенных, так и экзогенных химических веществ. Энзимы системы СУР находятся в большинстве тканей организма и играют важную роль в синтезе и разрушении гормонов, холестерина и витамина Д. Энзимы системы СУР также участвуют в метаболизме потенциально токсических соединений, включая лекарства и продукты эндогенного метаболизма (например, билирубин), что происходит в основном в печени. Энзимы системы СУР являются основными энзимами, вовлеченными в лекарственный метаболизм, в основном вызывая деактивацию и деградацию лекарственных соединений. Деактивация лекарств осуществляется посредством СУР прямо или опосредованно через стимуляцию их выведения из организма путем экскреции. Энзимы системы СУР также могут био-активировать многие неактивные соединения с образованием активных.
Выделяют 2 типа субстратов энзимов системы CYP:
1. Чувствительные субстраты - 5-кратное и более увеличение концентрации препарата в плазме крови, оцениваемой как площадь под кривой «концентрация - время» (АиС), при одновременном приеме с известными ингибиторами СУР
2. Субстраты с узким терапевтическим диапазоном - небольшое увеличение времени выведения при одновременном приеме с известными ингибиторами СУР может привести к серьезным побочным эффектам.
Выделяют 3 типа ингибиторов по силе воздействия:
1. Сильный ингибитор - вызывает более чем 5-кратное увеличение АиС либо снижение клиренса препарата более чем на 80 %.
2. Умеренный ингибитор - вызывает более чем 2-кратное увеличение АиС либо снижение клиренса препарата более чем на 50-80 %.
3. Слабый ингибитор - вызывает более чем 2-кратное увеличение АиС либо снижение клиренса препарата более чем на 20-50 %.
Выделяют 3 типа индукторов по силе воздействия:
1. Сильные индукторы - вызывают снижение АиС на 80 % и более.
2. Умеренные индукторы - вызывают снижение АиС на 50-80 %.
3. Слабые индукторы - вызывают снижение АиС на 20-50 %.
Лекарственные взаимодействия, опосредованные системой СУР, на примере наиболее значимых в метаболизме статинов энзимов СУР3А4 и СУР2С9 представлены в таблице 4.
Таблица 4. Лекарственные взаимодействия, опосредованные системой цитохрома Р450 [30-46].
Система цитохрома Р450 (СYP)
Субстраты Ингибиторы Индукторы
CYP3A4
Статины: ловастатин1, симвастатин1, аторвастатин Статины: аторвастатин3 Гипогликемические препараты: пиоглитазон3
Антиаритмические препараты: хинидин, амиодарон,дронедарон, лидокаин Антиаритмические препараты: амиодарон3 Неселективный антагонист рецепторов эндотелина (АРЭ): бозентан2
Бета-адреноблокаторы: пропранолол Блокаторы кальциевых каналов: верапамил2, дилтиазем2, амлодипин3 Барбитураты: фенобарбитал
Блокаторы кальциевых каналов: амлодипин, дилтиазем, фелодипин1, лерканидипин, нифедипин, нисолдипин1, нитрендипин, верапамил Антагонист рецепторов вазопрессина: кониваптан1 Аналептики: модафинил2
Антагонисты рецепторов АТ II: лозартан Антиагреганты: тикагрелор3 Противоэпилептические средства: окскарбазепин, фенитоин1, карбамазепин1, руфинамид3
Антикоагулянты: ривароксабан, варфарин Бензодиазепины: алпразолам3 Противорвотные средства: апрепитант3
Антиагреганты: тикагрелор1 Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): флувоксамин3, флуоксетин3, норфлуоксетин Противоопухолевые препараты: вемурафениб3
Гипогликемические препараты: натеглинид Другие антидепрессанты: нефазодон1 Другие антибиотики: нафциллин2, рифампицин1, рифабутин
Ингибиторы фосфодиэстеразы5: силденафил1, тадалафил Опиоидные анальгетики: бупренорфин3
Бензодиазепины: алпразолам, диазепам, мидазолам, триазолам Противорвотные средства: апрепитант2
Трициклические антидепрессанты: амитриптилин, кломипрамин, имипрамин Иммунодепрессанты: циклоспорин3
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): циталопрам, норфлуоксетин, сертралин Противоопухолевые препараты: иматиниб1, нилотиниб3, бикалутамид3
Другие антидепрессанты: миртазапин, нефазодон, ребоксетин, венлафаксин, тразодон Макролидные антибиотики: кларитромицин1, телитромицин1, эритромицин2
Антипсихотические препараты: галоперидол, арипипразол, рисперидон, зипрасидон, пимозид, кветиапин
Опиоидные анальгетики: алфентанил1,2, бупренорфин, кодеин , фентанил2, метадон, левацетилметадол
Снотворные препараты: зопиклон, залеплон, золпидем
Противорвотные препараты: апрепитант1, ондансетрон
Иммунодепрессанты: циклоспорин, такролимус2, сиролимус1,2, эверолимус1
Противоопухолевые препараты: доцетаксел, тамоксифен, паклитаксел, циклофосфамид, доксорубицин, эрлотиниб, этопозид, ифосфамид, тенипозид, винбластин, винкристин, виндезин, иматиниб, иринотекан, сорафениб, сунитиниб, темсиролимус, анастрозол, гефитиниб
Макролидные антибиотики: кларитромицин, эритромицин, телитромицин
Ингибиторы протеазы ВИЧ: индинавир1, нелфинавир, ритонавир, саквинавир1
Ненуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1: невирапин
Ингибиторы протеазы вируса гепатита С: боцепревир, телапревир
Противогрибковые препараты: кетоконазол, итраконазол
Прокинетики: домперидон
Антигистаминные препараты: хлорфенамин, хлорфенирамин
Глюкокортикоиды: будесонид1, гидрокортизон, дексаметазон
Агонисты и антагонисты половых гормонов: финастерид, эстрадиол, прогестерон, этинилэстрадиол, тестостерон, торемифен, бикалутамид
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ: эфавиренз2, невирапин, этравирин2
Глюкокортикоиды: преднизолон3 дексаметазон3
Растительные продукты: зверобой1
эхинацея3
Другие антибиотики: хлорамфеникол1, ципрофлоксацин2, норфлоксацин, изониазид3
Ингибиторы протеазы ВИЧ: индинавир1, нелфинавир1, ритонавир1, саквинавир1, ампренавир2, атазанавир2, фосампренавир2
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ: делавирдин
Ингибиторы протеазы вируса гепатита С: боцепревир1, телапревир1
Противогрибковые препараты итраконазол1, кетоконазол1 флуконазол2, вориконазол1, позаконазол1
Противоязвенные препараты: циметидин3, ранитидин3
Агонисты и антигонисты половых гормонов: гестоден, мифепристон, пероральные контрацептивы
Пищевые продукты: грейпфрутовый сок1,2*, кафестол3, пиперин
Растительные продукты:
звездоплодник частуховидныи, гинкго билоба3, гидрастис3, валериана2, расторопша пятнистая
Антиангинальные препараты: ранолазин3
Лечение бронхиальной астмы зилеутон3
CYP2C9
Статины: флувастатин Статины: флувастатин3, ловастатин Антиаритмические препараты: амиодарон2 Фибраты: фенофибрат Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): флувоксамин3, сертралин Противоэпилептические средства: вальпроевая кислота1 Неселективный антагонист рецепторов эндотелина (АРЭ): бозентан3
Антикоагулянты: варфарин2 Барбитураты: секобарбитал1, фенобарбитал3
Антагонисты рецепторов к АТ II: лозартан, ирбесартан, кандесартан Противоэпилептические препараты: карбамазепин2
Диуретики: торасемид Противорвотные средства: апрепитант3
Препараты сульфонилмочевины: глибенкламид, глипизид, глимепирид, толбутамид, глибурид Другие антибиотики: рифампицин1
Другие гипогликемические препараты: натеглинид, росиглитазон Противоопухолевые препараты: Растительные продукты: зверобой3
Ингибиторы фосфодиэстеразы5: силденафил Другие антибиотики: изониазид, сульфаметоксазол, сульфафеназол1, котримоксазол3, метронидазол3, тигециклин3
Трициклические антидепрессанты: амитриптилин Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ: этравирин3
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): флуоксетин Противогрибковые препараты: флуконазол1, вориконазол3, миконазол1
Противоэпилептический и антиаритмический препарат: фенитоин2 НПВС: фенилбутазон
Противоопухолевые препараты: тамоксифен Противоподагрические препараты: пробенецид, сульфинпиразон3
Противогрибковые препараты: тербинафин Противоастматические препараты: зафирлукаст3
НПВС: диклофенак, ибупрофен, лорноксикам, мелоксикам, напроксен, пироксикам, супрофен, целекоксиб1 Антигистаминные средства: циклизин, прометазин
Анаболический стероид: оксандролон2
Растительные продукты: аментофлавон1, флавоны, флавонолы
Примечания: Субстраты СУР: 1 - чувствительные субстраты; 2 - субстраты с узким терапевтическим диапазоном. Ингибиторы/индукторы СУР: 1 - сильные, 2 - умеренные, 3 - слабые. НПВС - нестероидное противовоспалительное средство, НаССА - норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты, СИОЗСиН - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, ССА - специфические серотонинергические антидепрессанты, СМЭР - селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов. *Эффект грейпфрутового сока зависит от его концентрации, доз и способа приготовления, что различно у разных фирм производителей. Показано, что при потреблении концентрированного грейпфрутового сока либо сока в большом количестве возникает эффект сильного ингибитора. При потреблении небольшого количества и неконцентрированного грейпфрутового сока, он воздействует как умеренный ингибитор.
Способность многих лекарственных препаратов воздействовать на активность энзимов системы СУР является одним из основных механизмов лекарственного взаимодействия. Избежать последствий такого взаимодействия может позволить коррекция дозы препарата либо выбор лекарств, не взаимодействующих через систему СУР. Тщательный подбор комбинированной терапии особенно важен при назначении лекарств по жизненным показаниям, на длительный прием, а также пре-
паратов с маленьким терапевтическим окном либо известными опасными побочными эффектами.
Об актуальности вопроса учета лекарственного взаимодействия говорят два исследования, опубликованных в 2008 и 2012 годах. Проанализировано 951 166 записей пациентов, находившихся на терапии статинами, в медицинских базах США за 2005-2006 года. 792 081 (83 %) пациентов принимали статины, метаболизирующиеся системой СУР3А4 (СУР3А4 статины), а 159 085 (17 %)
111111
Обзоры
пациентов принимали статины, метаболизм которых не зависит от системы СУР3А4. В целом 25-30 % пациентам, которые принимали СУР3А4 статины, также были назначены препараты, ингибирующие систему СУР3А4. Причем 9 % пациентов, принимавших такую сопутствующую терапию, находились в группе > 65 лет либо были на высоких дозах стати-нов. Проведенный анализ показал, что в клинической практике врачи достаточно часто назначают СУР3А4 статины (ловастатин, симвастатин и аторвастатин) совместно с ингибиторами СУР3А4, что значимо увеличивает риск развития побочных эффектов и требует повышения информированности врачей [47]. Подобный анализ также был проведен в 2008 году в Великобритании и включал 364 574 пациентов на терапии статинами. 93 % пациентов получали СУР3А4 статины, в большинстве случаев это был симвастатин (72 %) и аторвастатин (24 %). Из них 30 % пациентам на терапии СУР3А4 статинами также была назначена сопутствующая терапия ингибиторами СУР3А4, чаще всего макролидные анбитиботики и блокаторы кальциевых каналов [48].
Особенности метаболизма системой СУР важно учитывать при назначении терапии статинами [49]. Симвастатин, аторвастатин и ловастатин метабо-лизируются системой СУР3А4 [20,50,51]. СУР3А4 участвует в метаболизме около 60 % лекарственных препаратов, широко применяемых в клинической практике в настоящее время, поэтому вероятность лекарственных взаимодействий у этих статинов выше [52]. В метаболизме флувастатина участвует только СУР2С9, что делает его менее восприимчивым к лекарственным взаимодействиям [55].
Правастатин, розувастатин и питавастатин подвергаются лишь незначительному метаболизму, поэтому ингибирование СУР никак не сказывается
Таблица 5. Белки-переносчики статинов [60].
на их фармакокинетике [49,56-59]. Выведение из плазмы этих соединений происходит с помощью белков-переносчиков печени, обеспечивающих поступление веществ в печень и экскрецию с желчью (гепато-билиарные транспортеры). Белки-переносчики печени также играют важную роль в выведении и других статинов, которые поступают перорально в виде открытых кислотных форм (например, флувастатин и аторвастатин) [59]. Примеры белков-переносчиков, отвечающих за транспорт статинов, а также влияющих на них лекарственных препаратов приведены в таблице 5.
Индукторами либо ингибиторами активности энзимов СУР могут быть и составляющие пищевых продуктов (таблица 4). Например, биоактивные компоненты, выявленные в грейпфрутовом соке способны ингибировать СУР3А4-потенциируемый метаболизм лекарств, что увеличивает их биодоступность и, следовательно, риск передозировки [61]. Поэтому риск рабдомиолиза повышен при одновременном приеме грейпфрутового сока с такими статинами как аторвастатина, симвастатина или ловастатина (безопасной альтернативой может быть назначение правастатина, флувастатина, розувастатина или питавастатина) [49,61]. Так как действие грейпфрутового сока сохраняется до 24 часов, повторный его прием может быстро привести к развитию побочных эффектов и синдрома передозировки [62]. В некоторых случаях врачи вынуждены настаивать на исключении грейпфрутов из меню.
Биодоступность.
Низкая биодоступность симвастатина и ловастатина (< 5 %) во многом обусловлена результатом
Белки- переносчики Субстраты Ингибиторы Индукторы
BCRP розувастатин циклоспорин, элтромбопаг, гефитиниб не известны
ОАТР1В1 аторвастатин питавастатин правастатин розувастатин симвастатин (кислотная форма) флувастатин циклоспорин элтромбопаг гемфиброзил рифампицин ингибиторы протеазы ВИЧ (атазанавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, типранавир) не известны
ОАТР1В3 аторвастатин питавастатин розувастатин циклоспорин рифампицин ингибиторы протеазы ВИЧ (атазанавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир) не известны
ОАТ3 правастатин розувастатин диклофенак пробенецид циметидин не известны
метаболизма системой СУР3А4 (метаболизм первого прохождения). СУР3А4 локализуется в апикальной части энтероцитов тонкой кишки и гепатоцитов. Биотрансформация лекарственных препаратов и других веществ, поступающих в организм с пищей, осуществляется до того, как препарат поступает в системный кровоток и реализует свое действие. Если препарат имеет низкую биодоступность при приеме внутрь по причине высокого пресистемного метаболизма, то сопутствующее назначение лекарственных средств или других веществ, влияющих на пресистемный метаболизм (т.е. являющихся его индукторами или ингибиторами), может значительно изменить биодоступность и соответственно действие и нежелательные эффекты препарата. Ингибиторы цитохрома СУР3А4 могут резко увеличить биодоступность препарата, повысить его концентрацию в крови и, таким образом, усилить эффект, что иногда сопоставимо с острой передозировкой. Описано 10-20-кратное повышение концентрации в крови ловастатина и симваста-тина вследствие лекарственного взаимодействия препаратов с ингибиторами СУР3А4. Уровень аторвастатина, обладающего более высокой биодоступностью, около 12 % (таблица 2), повышается в меньшей степени - в 2-4 раза [63].
Определенная роль в развитии лекарственных взаимодействий принадлежит белкам-переносчикам в кишечной стенке [64]. Одним из наиболее изученных белков-переносчиков является Р-гликопротеин, представляющий собой АТФ-зависимый насос, транспортирующий множество структурно и биохимически несвязанных веществ. Локализуясь в тонкой кишке, он располагается на обращенной в просвет поверхности эпителиоцита. Кроме того, Р-гликопротеин находится на мембранах желчных канальцев печени, проксимальных канальцев почек и эндоте-лиоцитов, составляющих гематоэнцефалический и гематотестикулярный барьеры. Гликопротеин Р влияет на распределение препарата, ограничивая всасывание лекарственного вещества из кишечника, облегчая его выведение посредством секреции в желчь и мочу и снижая его поступление в мозг и яички. Симвастатин, ловастатин, аторвастатин,
правастатин и питавастатин являются субстратами для Р-гликопротеина (таблица 2) [65-68]. Клинически значимого взаимодействия Р-гликопротеина с флувастатином и розувастатином не установлено [69]. Совместное применение статинов, являющихся субстратами для Р-гликопротеина, и ингибиторов Р-гликопротеина может привести к значимому повышению биодоступности статинов. Одновременное воздействие системы СУР3А4 и Р-гликопротеина в кишечной стенке обусловливает высокое пре-системное выведение симвастатина и ловастатина
и, следовательно, уменьшает биодоступность. В таблице 6 приведены примеры лекарственных препаратов, одновременно являющихся ингибиторами СУР3А и Р-гликопротеина, что может привести к выраженному повышению биодоступности субстратов данных систем.
К индукторам Р-гликопротеина относятся декса-метазон, рифампицин. Их совместное применение со статинами, являющимися субстратами для Р-гликопротеина может привести к снижению биодоступности статина.
Таким образом, биодоступность статинов зависит от активности СУР3А4, белков-переносчиков, а также от содержимого и рН среды желудочнокишечного тракта [18,71]. Менее чувствительны к вышеописанным условиям лекарственные препараты с высокой биодоступностью при приеме внутрь, поскольку их концентрация в крови в обычных условиях близка к максимальной. Хотя и у таких препаратов могут развиться лекарственные взаимодействия, например в результате уменьшения печеночной элиминации из организма вследствие длительного параллельного назначения ингибитора СУР3А4.
От фармакологии к реальной практике.
Розувастатин - гидрофильный статин с высокой гепатоселективностью, низкой системной биодоступностью (очень ограниченное проникновение розувастатина во внепеченочные ткани и, следовательно, более низкий риск моиотоксичности) с минимальным вовлечением в метаболизм системы СУР (в основном за счет участия энзима 2С9), что
Таблица 6. Примеры ингибиторов CYP3A и Р-гликопротеина In Vivo [70].
Ингибиторы Р-гликопротеина Не являются ингибиторами Р-гликопротеина
итраконазол, лопинавир / ритонавир, Сильные ингибиторы г г/ г г CYpзA кларитромицин, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, нефазодон индинавир / ритонавир, кониваптан
Умеренные ингибиторы CYP3A верапамил, дилтиазем, эритромицин, дронедарон не установлены
Слабые ингибиторы CYP3A хинидин, ранолазин, амиодарон, фелодипин, азитромицин циметидин
определяет его хорошую переносимость [75,76]. По результатам проведенных исследований данных о клинически значимом взаимодействии между розувастатином и лекарствами, ингибирующими систему CYP, не получено [77].
Вышеуказанные особенности фармакокинетики розувастатина выделают его среди других представителей группы статинов [78]. По сравнению с другими статинами, применяемыми в настоящее время в клинической практике, гиполипидеми-ческий эффект розувастатина наиболее выражен и позволяет снизить уровень ХС ЛНП на 46-55 % (по данным метаанализов до 52-63 %) в дозах 1040 мг/сут соответственно [79]. Его способность снижать уровень ТГ и повышать уровень ХС ЛВП также более выражена по сравнению с другими статинами [12]. При назначении у пациентов с гиперхолесте-ринемией розувастатин в дозах 10-40 мг способен повышать уровень ХС ЛВП до 14 % и снижать уровень ТГ до 28 %. 90 % максимально возможного гиполипидемического эффекта розувастатина (оригинальный препарат Крестор, АстраЗенека, Великобритания) достигается через 2 недели от начала его приема. При этом терапия розувастатином отличается хорошей переносимостью с частотой развития побочных эффектов сопоставимой по сравнению с другими статинами [9]. Розувастатин хорошо изучен, благодаря программе GALAXY [80]. В частности в исследовании ASTEROID на фоне приема розувастатина в дозе 40 мг/сут и достижения уровня ХС ЛНП на 53 % меньше от исходного (средний уровень ХС ЛНП составил 1,6 ммоль/л) через 2 года наблюдения отмечено уменьшение объема АСБ [81]. Таким образом, розувастатин представляет собой яркий пример препарата, подтверждающего возможность одновременно проведения эффективного и безопасного лечения с низком риском лекарственных взаимодействий.
Следует соблюдать осторожность при назначении розувастатина совместно с циклоспорином, гемфиброзилом и ингибиторами протеаз (используемыми при лечении ВИЧ инфекции) в связи с риском токсичности из-за потенциально возможного фармакокинетического взаимодействия [78]. Перечисленные препараты являются ингибиторами белков-переносчиков, обусловливающих поступление розувастатина в печень (таблица 5). Совместное применение розувастатина 20 мг/сут с комбинированным препаратом ингибиторов протеаз лопинавир/ритонавир 400/100 мг/сут у здоровых добровольцев приводило к увеличению в 5 раз максимальной концентрации розувастатина [83]. Поэтому назначение розувастатина не рекомендуется больным с вирусом иммунодефицита человека, находящимся на терапии ингибиторами протеаз.
Совместное применение розувастатина и циклоспорина приводит к увеличению концентрации розувастатина в 11 раз, не влияя на плазменную концентрацию циклоспорина [84]. Прием ци-
клоспорина является противопоказанием для назначения розувастатина в дозе 10 мг/сут и выше. Совместное применение розувастатина и гемфи-брозила приводит к увеличению максимальной концентрации розувастатина в 2 раза [85]. Показано, что комбинированная гиполипидемическая терапия статинами и фибратами, либо статинами и никотиновой кислотой увеличивает риск возникновения миопатии, возможно, в связи с тем, что каждый из препаратов может вызывать развитие миопатии и по отдельности. Хотя данных за возможность фармакокинетически значимого взаимодействия между розувастатином и фенофибратом нет, не исключена вероятность фармакодинамиче-ского взаимодействия. В целях предосторожности одновременный прием фибратов противопоказан при назначении розувастатина в дозе 40 мг/сут. При одновременно приеме с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг/сут.
Показано, что розувастатин может усиливать антикоагулянтный эффект варфарина, хотя механизм такого лекарственного взаимодействия пока не установлен. В настоящее время при одновременном назначении розувастатина с варфарином рекомендуется более тщательный контроль МНО [86].
Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению на 20 % AUC и на 30 % максимальной концентрации розувастатина [87]. Полученный эффект объясняется усилием моторики кишечника вследствие приема эритромицина.
Установлено, что одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26 % и 34 %, соответственно [88]. Это необходимо учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов.
Рифампицин (антибиотик, высоко активный в отношении Mycobacterium tuberculosis) способен оказывать влияние на функцию энзимов системы CYP и белков-переносчиков. Есть данные о возможном лекарственном взаимодействии статинов с рифампицином. Результаты экспериментальной работы показали, что рифампицин значимо подавлял гепатобилиарный транспорт розувастатина, в то время как иматиниб не оказывал влияния на выведение розувастатина из плазмы [89]. Совместное назначение розувастатина с рифампицином не оказало значимого влияния на фармакокинетику розувастатина в небольшой группе (n = 18) здоровых мужчин [90]. Согласно данным о способности рифампицина подавлять активность белков-переносчиков OATP1B3 и OATP1B1, участвующих в транспорте розувастатина, комбинация этих препаратов может быть сопряжена с повышенным риском лекарственных взаимодействий и развития побочных эффектов (таблица 5).
Комбинация розувастатина с фенофибратом, эзетимибом, омега-3 жирными кислотами, про-
тивогрибковыми препаратами группы азолов или клопидогрелем выглядит безопасной, учитывая известную фармакокинетику и фармакодинамику лекарств, подтверждающую отсутствие возможного взаимодействия между ними [78]. Не ожидается клинически значимого взаимодействия розуваста-тина с дигоксином. Таким образом, розувастатин можно рассматривать как относительно безопасный и хорошо переносимый препарат, побочные эффекты которого являются побочными эффектами характерными для группы статинов.
Заключение.
Знание фармакологических особенностей препарата необходимо врачу при подборе тера-
пии, особенно на долгосрочный период, какой является терапия статинами. Ни один препарат не может быть представлен как универсальный во всех случаях. Реальная клиническая практика подтверждает важность индивидуального подхода и принципа лечить больного, а не болезнь. Однако накопленный опыт и результаты многочисленных исследований позволяют предположить, что такие характеристики статина как гепатоселективность и отсутствие значимого взаимодействия с системой цитохрома Р450 являются теми чертами препарата, которые позволяют минимизировать вероятность развития побочных эффектов и лекарственных взаимодействий.
Список литературы.
1. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза.
Российские рекомендации. V пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии. - 2012. - №4. - с.4-52.
2. Grundy SM, CleemanJI, Mertz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation. 2004;110(2):227-39.
3. Mills EJ, Rachlis B, Wu P, et al. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments. A network meta-analysis involving more than 65,000patients.J Am Coll Cardiol. 2008;52:1769-81.
4. Hoffman KB, Kraus C, Dimbil M, Golomb BA A survey of the FDA's AERS database regarding muscle and tendon adverse events linked to the statin drug class. PLoS One. 2012;7(8):e42866.
5. Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN, et al.; American College of Cardiology; American Heart Association; National Heart, Lung and Blood Institute. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. Circulation. 2002 Aug 20;106(8):1024-8.
6. Guthrie RM. How safe is aggressive statin therapy?Prog Cardiovasc Nurs. 2006 Summer;21(3):140-5.
7. Shepherd J, Hunninghake DB, Stein EA, et al. Safety of rosuvastatin. Am J Cardiol. 2004 Oct 1;94(7):882-8.
8. McKenney JM. Efficacy and safety of rosuvastatin in treatment of dyslipidemia. Am J Health Syst Pharm. 2005 May 15;62(10):1033-47.
9. Rosenson RS. Rosuvastatin: a new inhibitor of HMG-coA reductase for the treatment of dyslipidemia. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2003 Nov;1(4):495-505.
10. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a metaanalysis of data from 170000participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376:1670-81.
11. Catapano AL. Perspectives on low-density-lipoprotein cholesterol goal achievement. Curr Med Res Opin. 2009;25:431-47.
12. Toth PP, Dayspring TD. Drug safety evaluation of rosuvastatin. Expert Opin Drug Saf. 2011 Nov;10(6):969-86.
13. McKenney JMJones PH, Adamczyk MA, et al.; STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin in achieving lipid goals: results from the STELLAR trial. Curr Med Res Opin. 2003;19(8):689-98.
14. Neuvonen PJ, NiemiM, BackmanJT. Drug interactions with lipid-lowering drugs: mechanisms and clinical relevance. Clin Pharm Ther2006;80:565-81.
15. White CM. A review of the pharmacologic and pharmacokinetic aspects of rosuvastatin. J Clin Pharmacol. 2002 Sep;42(9):963-70.
16. Pfefferkorn J, Song Y, Sun K-L, et al. Design and synthesis of hepatoselective, pyrrole-based HMG-CoA reductase inhibitors.
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2007;17(16):4538-44.
17. Hamelin B, Turgeon J. Hydrophilicity/lipophilicity: relevance for the pharmacology and clinical effects of HMG-CoA reductase inhibitors. Trends in Pharmacological Sciences. 1998;19(1):26-37■
18. Schachter M. Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update. Fundam Clin Pharmacol 2005;19:117-26.
19. Martin PD, MitchellPD, Schneck DW. Pharmacodynamic effects and pharmacokinetics of a new HMG-CoA reductase inhibitor, rosuvastatin, after morning or evening administration in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2002 Nov;54(5):472-7.
20. Kantola T, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Effect of itraconazole on the pharmacokinetics of atorvastatin. Clin Pharmacol Ther 1998;64:58-65.
21. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis. 1998;32:S112-9.
15
22. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association councils on kidney in cardiovascular disease, high blood pressure research, clinical cardiology, and epidemiology and prevention. Circulation2003;108:2154-69-
23- Herzog CA, Ma JZ, Collins AJ. Poor long-term survival after myocardial infarction among patients on long-term dialysis. N Engl J Med.1998;339:799-805.
24. Fellstrom BC,Jardine AG, Schmieder RE, et al; AURORA Study Group. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2009Apr 2;360(14):1395-407.
25. Holdaas H, Fellstrom B, Cole E, et al; Assessment of LEscol in Renal Transplantation (ALERT) Study Investigators. Long-term cardiac outcomes in renal transplant recipients receivingfluvastatin: the ALERT extension study. Am J Transplant. 2005 Dec;5(12):2929-36.
26. Wanner C, Krane V. Lessons learnt from the 4D trial. [Article in English, French]Nephrol Ther. 2006Feb;2(1):3-7.
2 7. M'&rz W, Genser B, Drechsler C, et al; German Diabetes and Dialysis Study Investigators. Atorvastatin and low-density lipoprotein cholesterol in type 2 diabetes mellitus patients on hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 Jun;6(6):13l6-25.
28. Fonarow GC. Randomized clinical outcome trials of statins in heartfailure. Heart Fail Clin. 2008Apr;4(2):225-9.
29. Flockhart DA, OesterheldJR. Cytochrome P450-mediated drug interactions. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2000 Jan;9(1):43-76.
30. Flockhart DA (2007). "Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table". Indiana University School of Medicine. http://medicine.iupui.edu/clinpharm/DDIs/table.aspx. Copyright2009, The Trustees of Indiana University. Last Updated On: January 25, 2012.
31. Ricketts ML, Boekschoten MV, Kreeft AJ, et al. The cholesterol-raisingfactor from coffee beans, cafestol, as an agonist ligand for the farnesoid and pregnane X receptors. Mol Endocrinol. 2007;21:1603-1616.
32. Moody DE, Fang WB, Lin SN, et al. Effect of rifampin and nelfinavir on the metabolism of methadone and buprenorphine in primary cultures of human hepatocytes.DrugMetabDispos.2009Dec;37(12):2323-9.
33. Matsumoto S, Yamazoe Y. Involvement of multiple human cytochromes P450 in the liver microsomal metabolism of astem-izole and a comparison with terfenadine. Br J Clin Pharmacol. 2001 Feb;51(2):133-42.
34- Daly AK, King BP. Pharmacogenetics of oral anticoagulants. Pharmacogenetics. 2003 May;13(5):247-52.
35. Park JY, Kim KA, Kim SL. Chloramphenicol is a potent inhibitor of cytochrome P450 isoforms CYP2C19 and CYP3A4 in human liver microsomes.AntimicrobAgents Chemother. 2003 Nov;47(11):3464-9.
36. Zhang W, Ramamoorthy Y, Tyndale RF, Sellers EM. Interaction of buprenorphine and its metabolite norbuprenorphine with cytochromes p450 in vitro. Drug Metab Dispos. 2003Jun;31(6):768-72.
37. Ricketts ML, Boekschoten MV, Kreeft AJ, et al. The cholesterol-raisingfactor from coffee beans, cafestol, as an agonist ligand for the farnesoid and pregnane X receptors. Mol Endocrinol. 2007;21:1603-1616.
38. CockshottID. Bicalutamide: clinical pharmacokinetics and metabolism. ClinPharmacokinet. 2004;43(13):855-78.
39. Hidaka M, Fujita K, Ogikubo T, et al. Potent inhibition by star fruit of human cytochrome P450 3A (CYP3A) activity. Drug Metab Dispos. 2004Jun;32(6):581-3.
40. Kimura Y, Ito H, Ohnishi R, Hatano T. Inhibitory effects of polyphenols on human cytochrome P450 3A4 and 2C9 activity. Food Chem Toxicol. 2010 Jan;48(1):429-35.
41. Si D, Wang Y, Zhou YH, et al. Mechanism of CYP2C9 inhibition by flavones andflavonols. Drug Metab Dispos. 2009 Mar;37(3):629-34.
42. Bhardwaj RK, Glaeser H, Becquemont L, et al. Piperine, a major constituent of black pepper, inhibits human P-glycoprotein and CYP3A4-J Pharmacol Exp Ther. 2002Aug;302(2):645-50.
43- Venkataramanan R, Ramachandran V, Komoroski BJ, et al. Milk thistle, a herbal supplement, decreases the activity of CYP3A4. and uridine diphosphoglucuronosyl transferase in human hepatocyte cultures. Drug Metab Dispos. 2000 Nov;28(11):1270-3.
44. Guo Y, Zhang Y, Wang Y, et al. Role of CYP2C9 and its variants (CYP2C9’3 and CYP2C9’13) in the metabolism of lornoxicam in humans. Drug Metab Dispos. 2005Jun;33(6):749-53.
45. He N, Zhang WQ, Shockley D, Edeki T. Inhibitory effects of Hl-antihistamines on CYP2D6- and CYP2C9-mediated drug metabolic reactions in human liver microsomes. Eur J Clin Pharmacol. 2002 Feb;57(12):847-51.
46. Tatsumi A Ikegami Y, Morii R, et al. Effect of ethanol on S-warfarin and diclofenac metabolism by recombinant human CYP2C9.1. Biol Pharm Bull. 2009 Mar;32(3):517-9-
47. Ming EE, Davidson MH, Gandhi SK, et al. Concomitant use of statins and CYP3A4 inhibitors in administrative claims and electronic medical records databases.J Clin Lipidol. 2008 Dec;2(6):453-63.
48. Bakhai A, Rigney U, Hollis S, Emmas C. Co-administration of statins with cytochrome P450 3A4 inhibitors in a UK primary care population. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2012 May;21(5):485-93.
49. Neuvonen PJ. Drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors (statins): the importance of CYP enzymes, transporters and pharmacogenetics. Curr Opin InvestigDrugs. 2010 Mar;11(3):323-32.
50. Prueksaritanont T, Gorham LM, Ma B, et al. In vitro metabolism of simvastatin in humans [SBT] identification of metabolizing enzymes and effect of the drug on hepaticP450s. DrugMetabDispos 1997 Oct;25(10):1191-9.
51. Neuvonen PJ,Jalava K-M. Itraconazole drastically increases plasma concentrations of lovastatin and lovastatic acid. Clin Pharmacol Ther 1996;60(1):54-6l.
52. Zhou S, Yung Chan S, Cher Goh B, et al. Mechanism-based inhibition of cytochrome P450 3A4 by therapeutic drugs. Clin Pharmacokinet. 2005;44(3):279-304.
16
53. Muck W. Clinical pharmacokinetics of cerivastatin. Clin Pharmacokinet. 2000Aug;39(2):99-116.
54. Boberg M, Angerbauer R, Fey P, et al. Metabolism of cerivastatin by human liver microsomes in vitro. Drug Metab Dispos. 199 7 Mar;25(3):321-31.
55. Fischer VJohanson L, Heitz F, et al. The 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitorfuvastatin: effect on human cytochrome P-450 and implications for metabolic drug interactions. Drug Metab Dispos 1999 Mar;27(3):410-6.
56. Neuvonen Pf, Kantola T, Kivisto KT. Simvastatin but not pravastatin is very susceptible to interaction with the CYP3A4 inhibitor itraconazole. Clin Pharmacol Ther 1998Mar;63(3):332-41.
57. Everett DW, Chando Tf, Didonato GC, et al. Biotransformation of pravastatin sodium in humans. Drug Metab Dispos 1991 ful;19(4):740-8.
58. Cooper Kf, Martin PD, Dane AL, et al. Lack of effect ofketoconazole on the pharmacokinetics ofrosuvastatin in healthy subjects. Br f Clin Pharmacol. 2003fan;55(1):94-9.
59. Shitara Y, Sugiyama Y. Pharmacokinetic and pharmacodynamic alterations of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors: drug-drug interactions and interindividual differences in transporter and metabolic enzyme functions. Pharmacol Ther. 2006 Oct;112(1):71-105.
60. http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664. htm#substrates. The University ofWashington Drug Interaction Database. 2011.
61. Bailey DG, Dresser GK. Interactions between grapefruit juice and cardiovascular drugs. Am f Cardiovasc Drugs.
2004;4(5):281-97.
62. ArayneMS, SultanaN, BibiZ. Grapefruit juice-drug interactions. Pak f Pharm Sci. 2005 Oct;18(4):45-57.
63. Motohiro KATO. Intestinal First-Pass Metabolism of CYP3A4 Substrates DrugMetab. Pharmacokinet. 2008;23 (2):87-94.
64. Tirona RG. Ethnic differences in statin disposition. Clin Pharmacol Ther2005;78:311-6.
65. Sakaeda, T, Takara, K, Kakumoto, et al. Simvastatin and lovastatin, but not pravastatin, interact with MDR1. f Pharm Pharmacol 2002;54,419-23.
66. Hochman, f. H, Pudvah, N., Qiu,f., et al. Interactions of human P-glycoprotein with simvastatin, simvastatin acid, and atorvas-tatin. Pharm Res 2004;21,1686-91.
67. Kivisto, K. T, ZukunftJ.., Hofmann, U., et al. Characterisation of cerivastatin as a P-glycoprotein substrate: studies in P-glycopro-tein-expressing cell monolayers and mdr1a/b knock-out mice. Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol2004;370,124-30.
68. Matsushima, S., Maeda, K, Kondo, C., et al. Identification of the hepatic efflux transporters of organic anions using doubletransfected Madin-Darby canine kidney II cells expressing human organic anion-transporting polypeptide 1B1 (OATP1B1)/ multidrug resistance-associated protein 2, OATP1B1/multidrug resistance 1, and OATP1B1/breast cancer resistance protein, f Pharmacol Exp Ther2005;314,1059-67.
69. Goard CA Mather RG, Vinepal B, et al. Differential interactions between statins and P-glycoprotein: implications for exploiting statins as anticancer agents. Int f Cancer. 2010 Dec 15;127(12):2936-48. doi: 10.1002/ijc.25295.
70. http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664. htm#potency. The University ofWashington Drug Interaction Database. 2011.
71. Lennemas H, Fager G. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of the HMG-CoA reductase inhibitors. Similarities and differences. Clin Pharmacokinet 1997;32:403-25.
72. DavidsonMH. Controversy surrounding the safety of cerivastatin. Expert OpinDrugSaf. 2002 Sep;1(3):207-12.
73. WangfS, Neuvonen M, Wen X, et al. Gemfibrozil inhibits CYP2C8-mediated cerivastatin metabolism in human liver microsomes. Drug Metab Dispos. 2002 Dec;30(12):1352-6.
74- BackmanfT, Kyrklund C, Neuvonen M, Neuvonen Pf. Gemfibrozil greatly increases plasma concentrations of cerivastatin. Clin Pharmacol Ther. 2002 Dec;72(6):685-91.
75. McTaggart F. Comparative pharmacology of rosuvastatin. Atherosclerosis. 2003;Suppl4:9-14.
76. McKenney fM. Pharmacologic characteristics of statins. Clin Cardiol 2003;26:III32-38.
77. Olsson AG, McTaggart F, Raza A. Rosuvastatin: a highly effective new HMG-CoA reductase inhibitor. Cardiovasc Drug Rev.
2002 Winter;20(4):303-28.
78. KostapanosMS, Milionis Hf, Elisaf MS. Rosuvastatin-associated adverse effects and drug-drug interactions in the clinical setting of dyslipidemia. Amf Cardiovasc Drugs. 2010;10(1):11-28.
79. fones PH, Davidson MH, Stein EA, et al.; STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial).Amf Cardiol. 2003ful 15;92(2):152-60.
80. Schuster H. The GALAXY Program: an update on studies investigating efficacy and tolerability of rosuvastatin for reducing cardiovascular risk. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2007 Mar;5(2):177-93.
81. Nissen SE, Nicholls Sf, SipahiI, et al.; ASTEROID Investigators. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial.fAMA. 2006Apr 5;295(13):1556-65. Epub 2006Mar 1382. Lee E, Ryan S, Birmingham B, et al. Rosuvastatin pharmacokinetics and pharmacogenetics in white and Asian subjects residing in the same environment. Clin Pharmacol Ther. 2005;78(4):330-41.
83. Kiser ff, Gerber fG, Predhomme fA, et al. Drug/Drug interaction between lopinavir/ritonavir and rosuvastatin in healthy vol-unteers.f Acquir Immune Defic Syndr. 2008Apr 15;47(5):570-8.
84. Simonson SG, Raza A, Martin PD, et al. Rosuvastatin pharmacokinetics in heart transplant recipients administered an antirejection regimen including cyclosporine. Clin Pharmacol Ther. 2004Aug;76(2):167-77.
85. Bergman E, Matsson EM, Hedeland M, et al. Effect of a single gemfibrozil dose on the pharmacokinetics of rosuvastatin in bile and plasma in healthy volunteers.f Clin Pharmacol. 2010 Sep;50(9):1039-49.
17
86. Simonson SG, Martin PD, Mitchell PD, et al. Effect of rosuvastatin on warfarin pharmacodynamics and pharmacokinetics. J Clin Pharmacol. 2005Aug;45(8):927-34.
87. Cooper KJ, Martin PD, Dane AL, et al. The effect of erythromycin on the pharmacokinetics of rosuvastatin. Eur J Clin Pharmacol. 2003 May;59(1):51-6.
88. Simonson SG, Martin PD, Warwick MJ, et al. The effect of rosuvastatin on oestrogen & progestin pharmacokinetics in healthy women taking an oral contraceptive. Br J Clin Pharmacol. 2004 Mar;57(3):279-86.
89. Bergman E, HedelandM, Bondesson U, Lennernas H. The effect of acute administration of rifampicin and imatinib on the enterohepatic transport of rosuvastatin in vivo. Xenobiotica. 2010 Aug;40(8):558-68.
90. Zhang W, Deng S, Chen XP, et al. Pharmacokinetics of rosuvastatin when coadministered with rifampicin in healthy males: a randomized, single-blind, placebo-controlled, crossover study. Clin Ther. 2008Jul;30(7):1283-9.
91. http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664. htm#major. The University ofWashington Drug Interaction Database. 2011.
