CC BY
10
© Дев'ятюн О. 6.
УДК 615.017:615.4+61:340.6
Дев'ятюн О. С.
ФАРМАКОК1НЕТИКА ЕТАНОЛУ В СВ1ТЛ1 1НТЕРЕС1В СУДОВО1МЕДИЦИНИ
Вищий державний навчальний заклад Укра'Гни «УкраГнська медична стоматолопчна академiя» (м. Полтава)
sas.3060@mail.ru
Робота е фрагментом НДР «Пошук засоб1в з числа пох1дних 2-оксо1ндолу, 3-оксип1ридину та 1нших б1олог1чно активних речовин для фармако-корекцИ адаптивних процес1в при порушеннях го-меостазу р1зно1 ет1ологИ», № державно! реестрацИ 011111004879.
Анал1з на етанол е самим розповсюдженим видом досл1дження в судово-токсиколопчних лабо-ратор1ях. Визначення концентрацИ алкоголю в кров1 (ВАС, blood а!ооИо! concentration) необх1дне в бага-тьох ситуац1ях, у тому числ1 при досл1дженн1 трупа, при керуванн1 автотранспортом у стан1 сп'ян1ння, при сексуальному насильств1, мон1торингу вживання спиртних напо!в на робочому м1сц1 тощо [26,31]. Ц1 анал1зи проводять шляхом прямого визначення концентрацИ етанолу, а також його метаболтв у кров1, сеч1 та 1ншому б1оматер1ал1 [5]. Проводити ретро-градну екстраполяц1ю та визначати р1вень алкоголю в орган1зм1 на певн1 моменти до вщбирання зразк1в б1оматер1алу можна лише правильно Ытерпретуючи дан1 про фармакок1нетику етанолу, його взаемод1ю з 1ншими лкарськими засобами й наркотичними ре-човинами. Це зумовило мету представлено! робо-ти - проанал1зувати сучасн1 л1тературн1 джерела, що стосуються фармакок1нетики етанолу, акцентуючи увагу на тих моментах, як1 мають практичне значен-ня для судово! медицини.
Класичн1 уявлення про фармакокшетику етанолу (спирту етилового, або алкоголю) викладен в чис-ленних працях [1,2,9,10]. У фармакоюнетиц1 перо-рально вжитого алкоголю видтяють дв1 фази: аб-сорбц1! (резорбци) та ел1м1нац1!, р1дше - три фази, додаючи до згаданих фаз дифуз1ю (розпод1л). Фаза абсорбц1! тривае з моменту вживання алкоголю до розвитку його максимально! концентраци в плаз-м1 кров1. Всмоктування етанолу починаеться в по-рожнин1 рота I стравоход1, 20% дози всмоктуеться в шлунку, решта - в тонкому кишечнику [1]. У шлунку вщбуваеться пресистемний метабол1зм етанолу за участю алкогольдег1дрогенази (АДГ). Активн1сть цього ферменту у жшок удв1ч1 менша, н1ж у чолов1к1в, тому при вживанн однаково! к1лькост1 алкоголю ВАС у жшок зростае швидше [8].
Розподт етанолу в органах I тканинах прямо про-порц1йний вмюту в них води I зворотно пропорцй ний вм1сту л1п1д1в, тому при встановленн дифуз1йно! р1вноваги вмют етанолу в кров1 вищий, н1ж в 1нших тканинах [10]. Величину, яка характеризуе вщно-шення масових часток етанолу в усьому организм! та в кров1, позначають як фактор редукц!! (г) Вщмар-ка [40]. Вона е вщносно сталою для кожно! люди-
ни, становить в середньому для чоловЫв 0,68, для ж1нок - 0,55 I дозволяе розрахувати вмют алкоголю в орган1зм1, знаючи ВАС [1]. Розподтяючись, етанол легко долае гематоенцефал1чний та плацентарний бар'ери [10,13].
Фаза ел1м1наци настае пюля всмоктування 9098% етанолу. Вона значно тривалша за фазу резорбци I коливаеться в межах 24 год., хоча алкоголь може утримуватись в орган1зм1 ктька д1б. Органи й тканини «вщдають» етанол пропорц1йно до !х васку-ляризац1!, що пояснюе повтьне зниження концен-трац1! етанолу в головному та спинному мозку, простат!, тестикулах [10]. Величину, на яку знижуеться ВАС за одиницю часу, позначають р, а зниження ВАС за 1 год. - р60, що е сталим для конкретно! особи I знаходиться в штервал1 0,10-0,16 г/л, хоча за великих доз алкоголю може зростати до 0,27 г/л [1,2,10]. Використовуючи фактор редукцп етанолу г та фактор ел1м1наци р60, можна розрахувати юльюсть алкоголю, прийнятого на певний момент минулого часу [2].
Системна бютрансформац1я етанолу мае характер реакцп токсифкацп, коли утворюються метаболии, бтьш токсичн за вихщну речовину [1]. Пе-чшковм б1отрансформац1! п1ддаеться 90-98% дози етанолу. Основний шлях його бюдеградаци - окис-нення цитозольною АДГ до ацетальдегщу, який дал1 окиснюеться альдег1ддег1дрогеназою (АльДГ) у ци-тозол1 I м1тохондр1ях до оцтово! кислоти, котра ути-л1зуеться в цикл1 Кребса [4]. Обидв1 дегщрогенази розщеплюють етанол з1 швидк1стю 7-10 г/год з ви-користанням НАД+. 1снуе генетичний пол1морф1зм АДГ та АльДГ, який зустр1чаеться з р1зною частотою в представник1в окремих рас та етнос1в I зумовлюе появу атипових реакцм на алкоголь [11,21,35].
Другим за значенням е окиснення етанолу в ен-доплазматичному ретикулюм1 м1кросом за участю цитохрому Р-450 - м1кросомальна етанол-окисню-вальна система (МЕОС) [4]. Цей шлях «включаеть-ся», коли р1вень етанолу в плазм1 кров1 досягае 1%о I теж веде до утворення ацетальдегщу.
Трет1й шлях - окислення пероксид-каталазною системою м1кросом гепатоцит1в, у якому утворюеть-ся ацетальдегщ, ендопероксиди та в1дновлюеться НАДФН. Активац1я цього шляху пропорц1йна кон-центраци алкоголю в тканинах I в окремих випадках може сягати 50% у пор1внянн1 з1 звичайним внеском 1-10% [4,6,13,20].
З ацетальдегщом, основним метаболггом етанолу, пов'язують психотропы ефекти алкоголю, але проникнення цього метабол1ту до головного мозку
незначне завдяки висоюй активност АльДГ гема-тоенцефалiчного бар'еру, що означав можливiсть утворення ацетальдегiду при бюдеградацп етанолу безпосередньо в мозку [16,20]. 1снуе також спря-ження мiж метаболiзмом етанолу i дофамшу [22].
Перiод напiввиведення (Т05) етанолу стано-вить приблизно 1 год. при концентраци в плазмi до 100 мг/л. Елiмiнацiя етанолу при Ытоксикаци легкого i середнього ступеня описуеться правилом кiнетики нульового порядку, при тяжюй iнтоксикацiI - юнети-ки 1-го порядку [1,2,3,13]. Етанол та його метабол^ ти екскретуються з сечею, повiтрям, що видихаеть-ся, молоком матерi-годувальницi, слиною, потом, калом [1,10].
Представлен вище класичн уявлення про осо-бливостi фармакокшетики етанолу знаходять роз-виток у наукових працях, що стосуються судово-ме-дично! оцiнки алкогольного сп'янiння. Донедавна розрахунки вмюту алкоголю в кровi для судово-ме-дичних цiлей здмснювали на основi спрощених при-пущень: лiнiйностi фармакокiнетики етанолу, постм-но! швидкостi його елiмiнацiI в повному дiапазонi часу, абсорбцiI та часу розвитку пiку ВАС [33]. Однак спрощен й iдеалiзованi припущення значно обмеж-ують можливiсть ретроградно! екстраполяцп, що ставить питання про бтьш досконалi моделi алкогольно! фармакоюнетики [28].
Етанол е прикладом препарату, для якого за-стосовуеться фармакокшетична модель Мiхае-лiса-Ментена [28]. Константа Мiхаелiса для АДГ знаходиться в межах BAC 2-10 мг/100 мл. Це означав, що фермент насичений субстратом пюля перших юлькох доз, i кiнетика нульового порядку е адекватною для опису фази падЫня профтю BAC у кровi для бiльшостi судових ситуацм (BAC бiльше 20 мг/100 мл). Це пщтверджено на основi аналiзу понад 2000 зразкiв кровi, коли було показано, що реальна крива елiмiнацi! алкоголю вiдрiзняеться вiд моделi нульового порядку, запропоновано! Вщ-марком, i вiдображае процес елiмiнацi! подiбно до моделi Мiхаелiса-Ментена та !! варiантiв [38]. Розрахунки за вказаною моделлю значно вiдрiзняються вщ таких для моделi нульового порядку вбк вищо! концентрацi! та бтьшо! тривалостi розрахункового часу на момент скоення злочину.
Пюля пиття на порожнм шлунок швидкiсть ви-ведення етанолу з кровi потрапляе в дiапазон 10-15 мг/100 мл/год [28]. В алкоголЫв, коли ак-тивнють мiкросомального ферменту CYP2E1 збть-шуеться, швидкiсть виведення етанолу зростае до 25-35 мг/100 мл/год. На прикладi подвмного до-слiдження зразкiв кровi водi!в у станi алкогольного сп'яыння доведено, що може спостерiгатись над-швидка елiмiнацiя етанолу з кровi як наслiдок Ыдук-цi! CYP2E1 при зловживанн алкоголем [29]. Це до-зволяе стверджувати, що, крiм дози алкоголю i часу його вживання, у судово-медичнм практик слiд враховувати активнiсть ферментiв, як метаболiзу-ють етанол.
Для судово! медицини являе штерес визначення вмюту алкоголю не ттьки в кров^ а й в повiтрi, що видихаеться (BrAC, breath-ethanol concentration), як нешвазивний метод експертизи живих оЫб. Се-
редня швидкiсть зникнення етанолу з кровi близь-ка до швидкост його виведення з диханням, але результати дихального тесту нижчi за вщповщы концентрацi! у венознм кровi, що потрiбно враховувати у випадках, коли визначена концентра^я знаходиться на межi допустимого м^муму алкоголю [27]. Швидюсть виведення етанолу з повiтрям, що видихаеться, бтьша вранцi, нiж ввечер^ i не за-лежить вщ статi [36]. За iншими даними, середня швидюсть елiмiнацi! алкоголю з видихнутим пов^ трям вища у жЫок, нiж у чоловiкiв, бтьша у тяжко питущих у порiвняннi з тими, хто вживае алкоголь помiрно, а також вища у суб'екпв похилого вку (51-69 роюв) у порiвняннi з особами молодшого вiку (19-50 рокiв) [24].
Неоднозначнють даних щодо статевих особли-востей швидкост елiмiнацi! алкоголю з кровi та по-вiтря е основою для пошуку нових математичних моделей (регресивний аналiз) для описання цих процеЫв [14]. Швидкiсть елiмiнацi! Р60, яка може бути використана для м^муму та максимуму ретро-градних розрахунюв BAC, визначена при застосу-ваннi регресивного аналiзу до експериментальних даних, становить 0,115 г/кг/год i 0,260 г/кг/год для жЫок та 0,096 г/кг/год i 0,241 г/кг/год для чоловЫв, що значно вiдрiзняеться вiд статево-неспецифiч-них значень. Вщповщы рiвнi BrAC становлять 0,061 мг/л/год i 0,124 мг/л/год для жшок та 0,049 мг/л/ год i 0,112 мг/л/год для чоловiкiв. В експеримент за участю здорових оЫб, якi вживали 0,5-1 г/кг етанолу за 10-20 хв. показано, що за графками регресси для перюду вiд 2 год. пiсля вживання алкоголю, розра-хунок BrAC, який базуеться на ктькост 0,05 мг/год е цтком прийнятним [18].
Алкоголь може екскретуватися шюрою, тому дiагностичне значення мае трансдермальне тесту-вання алкоголю [19]. Трансдермальна концентра^я алкоголю (ТАС) i BrAC в цтому узгоджуються, при-чому ТАС може бути зручышою при тривалому не-iнвазивному монiторингу питно! поведiнки в режимi реального часу.
У судово-медичних дослiдженнях з визначення алкоголю як бюлопчний матерiал використовують сечу, тому автори аналiзують спiввiдношення кон-центрацiй цiе! речовини в сечi (UAC, urine-alcohol concentration) та кровi [30]. Вказують, що графки концентрацiй етанолу в сечi та в кровi не ствпа-дають у часi, i крива BAC завжди починае знижу-ватись раыше. Протягом ранньо! фази абсорбци спiввiдношення концентрацiй у сечi i кровi менше 1,0, тодi як у тзню фазу абсорбцi! i перiод розпо-дiлу - 1,0-1,2. У постабсорбцмну фазу UAC завжди перевищуе BAC за !х стввщношення 1,3-1,4. UAC не залежить вщ розведення сечi, пов'язаного з ал-когольним дiурезом.
У сечi, крiм етанолу, мiститься його метабола етилглюкуронiд, який може слугувати чутливим i специфiчним маркером «гострого» вживання алкоголю [15]. Концентра^я цього метабол^ в зразках сечi позитивно корелюе з вмютом креатинiну, тому розведення сеч^ про яке судять за вмютом креати-нiну, е важливим для iнтерпретацi! результатiв визначення етилглюкронщу.
Згаданий вище етилглюкурон1д, як I етилов1 еф1ри жирних кислот, можуть накопичуватись у во-лосс1 [34]. Оск1льки вони е м1зерними метабол1-тами етанолу, процес носить тривалий характер, I перевищення певного р1вня цих речовин в зразках волосся може свщчити про хроычне зловживання алкоголем у живих ос1б. Зокрема, встановлено, що повна вщмова в1д алкоголю виключена, коли кон-центрац1я етилових еф1р1в жирних кислот бтьша 0.2 нг/мг або концентрац1я етилглюкурон1ду бть-ша 7 пг/мг. Вмют етилових еф1р1в жирних кислот у проксимальних дтянках волосся може слугува-ти маркером ступеня вживання алкоголю не ттьки в живих ос1б, а й при посмертному досл1дженн1 [23]. Це доведено вивченням зразюв волосся в1д понад 1000 труп1в ос1б з в1домим «алкогольним» анамнезом, коли було встановлено, що при побутовому пияцтв1 вмют етилових еф1р1в жирних кислот стано-вить 0,302 нг/мг (0,008-14,3 нг/мг), а при алкого-л1зм1 1,346 нг/мг (0,010-83,7 нг/мг). Вважають, що граничний р1вень даного показника 0,5-1 нг/мг при диференц1юванн1 побутового пияцтва I алкогол1зму достатнм, щоб уникнути хибно-позитивних резуль-тат1в.
Об'ем розподту етанолу був встановлений у 20-30 роки ХХ стол1ття, однак з тих п1р середня комплекц1я людей значно зм1нилася, тому викону-ються дослщження того, як залежить об'ем розподту етанолу вщ шдексу маси т1ла [39]. Встановлено, що для обох статей об'ем розподту зменшуеться 1з зб1льшенням 1ндексу маси тта. Це дае п1дстави стверджувати, що ф1ксован1 значення об'ему розподту 0,7 л/кг та 0,6 л/кг для чолов1юв та жшок вщпо-в1дно, як1 часто застосовуються в судово-медичних розрахунках, головним чином, придатн для вико-ристання в ос1б з нормальною масою тта, але не в людей з ожир1нням.
Торкаючись вкових аспект1в фармакокшетики етанолу, зазначають, що спирт етиловий може по-трапляти до оргаызму грудних д1тей та новонаро-джених, наприклад у склад1 л1карських засоб1в, але його фармакок1нетика в даному випадку вивчена недостатньо [32], що обмежуе судово-медичну оц1нку в таюй ситуац1!. Серед дорослих р60 у юна-к1в 18-26 рок1в перевищуе цей показник у чолов1к1в зртого в1ку (32-48 рок1в), коли тривалють вживання алкоголю 1-2 хв., I не вщр1зняеться в1д нього, якщо тривалють вживання етанолу 1-1,5 год., причому в останньому випадку р60 для обох груп вища, н1ж в ос1б вком 64-66 роюв [12].
Фармакок1нетика етанолу значною м1рою залежить в1д одночасно вжито! !ж1 [37]. Встановлено, що початковий р1вень етанолу, знайдений шляхом екс-траполяц1! за кривими ВгАС - час пюля вживання !ж1, нижчий, н1ж знайдений за аналог1чними кривими в ос1б натщесерце. Максимальна концентрац1я етанолу найвища в ос1б, як1 вживали алкоголь натщесерце I найнижча пюля !ж1, а бюдоступнють алкоголю -найб1льш повна натщесерце й зменшуеться пюля вживання !ж1 до 66% у жшок та 71% у чоловшв.
Вживання алкогольних напо!в може вщбувати-ся на фон1 систематичного або одноразового вживання лкарських препарат1в, тому важливим е зна-
ння фармакокшетично! взаемод1! етанолу з 1ншими лкарськими засобами. Засоби, як1 1нгибують АДГ та СУР2Е1 теоретично е сполуками, як1 мають де-монструвати фармакоюнетичну взаемод1ю з ета-нолом, хоча реально !х к1льк1сть обмежена [17]. Вважають, що «гостре» вживання етанолу порушуе швидкють та повноту абсорбци I менше впливае на кл1ренс, а хрон1чне вживання алкоголю, провокуючи захворювання печ1нки, зменшуе активн1сть печшко-вих фермент1в та зм1нюе зв'язування з бтками.
При взаемод1! алкоголю з лкарськими речо-винами може вщбуватися посилення або посла-блення !х метабол1зму за рахунок конкуренци за АДГ та АльДГ [3]. Взаемод1я алкоголю й л1к1в може змшювати метабол1зм як етанолу, так I лкарського засобу, включаючи антибютики, антиг1стам1нн1 пре-парати, барб1турати, бензод1азепши, блокатори Н2-рецептор1в, анальгетики, седативн1 та ф1топре-парати. Зокрема, у присутност1 етанолу зм1нюеться метабол1зм морф1ну, що веде до меншого форму-вання його метаболтв, зб1льшуе к1нцевий час Т05 морф1ну I посилюе його кумуляц1ю при повторних введеннях [25]. Засоби, яю посилюють основний обмш, зб1льшують I швидк1сть окиснення алкоголю, пщвищуючи р60. До них належать тироксин, естрогени, кофе!н, етим1зол, аскорб1нова кислота, 1нсул1н, адренал1н. Метабол1зм етанолу прискорю-ють фруктоза, глюкоза, фуросемщ, натр1ю гщро-карбонат. Уповтьнюють метабол1зм та ел1м1нац1ю етанолу речовини, яю зменшують основний обм1н (тюсечовина, пох1дн1 8-оксих1нол1ну та п1розолону). Лкарсью засоби, як1 впливають на тонус I моторику шлунково-кишкового тракту, змшюють час пере-бування алкоголю в шлунку та кишечнику I в такий спос1б модиф1кують його абсорбц1ю [1]. Зокрема, препарати, як1 знижують тонус пторуса, прискорю-ють абсорбц1ю етанолу, стимулятори моторики кишечнику знижують повноту абсорбци, а шпбггори -посилюють цей процес. Ненаркотичн анальгетики й Н2-г1стам1ноблокатори дють на пресистемний метабол1зм етанолу.
Алкоголь у кров1 може визначатися п1сля введен-ня б1льше, н1ж 500 препарат1в, як1 в своему склад1 мають етиловий спирт, однак, при проведены ре-ан1мац1йних заход1в, коли використовуються засоби, яю не мютять етанолу, ВАС лишаеться нижчим за 0,5% [7]. При проведены реан1мац1йних заход1в в ос1б, як1 зазнали впливу сильних зовн1шн1х факто-р1в (тяжке отруення етанолом, травма, кровотеча), зростае р60, що веде до збтьшення показник1в екс-крец1! етанолу з оргаызму, що утруднюе д1агностику алкогольно! 1нтоксикац1!
Отже, головн1 положення фармакокшетики перо-рально введеного етанолу, яю були визначен1 в ми-нулому стол1тт1, е п1дгрунтям для судово-медично! експертизи у випадках, пов'язаних з вживанням алкоголю. Роботи сучасних автор1в зосереджеы на досл1джен1 численних зовн1шн1х та внутр1шн1х факто-р1в, як1 можуть модиф1кувати фармакок1нетику етанолу, що спрямоване на пщвищення 1ндив1дуал1зац1! й точност1 д1агностики.
Л^ература
1. Афанасьев В. В. Острая интоксикация этиловым алкоголем: [оперативное руководство] / В. В. Афанасьев, Л. Т. Рубитель, А. В. Афанасьев. - СПб.: Интермедика, 2002. - 96 с.
2. Афанасьев В. В. Острые отравления токсическими спиртами : [учебно-методическое пособие] / В. В. Афанасьев, В.Д. Ве-ликова. - СПб.: Медицинская академия последипломного образования, 1995. - 17 с.
3. Белоусов Ю. Б. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств : [спец. выпуск серии «Рациональная фармакотерапия»] / Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич. - М.: Литтерра, 2005. - 288 с.
4. Биохимия : [учебник] / под ред. Е. С. Северина. - [5-е изд.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 768 с.
5. Бушуев Е. С. Определение этилового спирта в выдыхаемом воздухе и биологических жидкостях (справочно-информаци-онное пособие) / Е. С. Бушуев, Р. В. Бабахании, В. Д. Исаков. - СПб.: Юридический центр Пресс, 2008. - 122 с.
6. Влияние активаторов и ингибиторов каталазы на показатели фармакокинетики этанола и активность ферментов метаболизма этанола и ацетальдегида печени и мозга крыс / Л. Р. Бардина, П. С. Пронько, В. И. Сатановская [и др.] // Биомедицинская химия. - 2010. - Т. 56, вып. 4. - С. 499-505.
7. Галицкий Ф. А. Влияние лекарственных препартов на концентрацию этанола в организме человека / Ф. А. Галицкий, А.В. Деркач // Проблемы экспертизы в медицине. - 2003. - Т. 3, вып. 12-4. - С. 32-34.
8. Гендерспецифические аспекты алкоголь обусловленных соматических заболеваний / В. Г. Москвичев, Б. Д. Цыганков, Р. Ю. Волохова [и др.] // Трудный пациент. - 2006. - Т.4, №9. - С. 57-62.
9. Зупанец И. А. Фармацевтическая опека: клинико-фармацевтические аспекты применения алкоголя в медицине [Электронный ресурс] / И. А. Зупанец, Н. В. Бездетко, Л. В. Деримедведь // Провизор. - 2003. - № 4. - Режим доступа к журн.: http://www.provisor.com.ua/archive/2003/N4/art_27.php?npart_code=90&art_code=3512
10. Маркизова Н. Ф. Токсикология спиртов : [учебное пособие] / Н. Ф. Маркизова, А. Н. Гребенюк, Ю. Ю. Ивницкий. - СПб.: Военно-медицинская академия, 2001. - 116 с.
11. Полиморфизм гена алкогольдегидрогеназы ADH1B в восточнославянских и ираноязычных популяциях / С. А. Боринская, Ф. Гасемианродсари, Н. Р. Кальина [и др.] // Генетика. - 2005. - Т. 41, № 11. - С. 1563-1566.
12. Скорость элиминации этанола (р60, p-SLOPE) у разных возрастных групп после приема умеренной и большой доз алкоголя / Т. О. Баринская, А. В. Смирнов, Е. М. Саломатин [и др.] // Судебно-медицинская экспертиза. - 2009. - № 5. - С. 23-27.
13. Спирты : [Токсикология для врачей] / Н. Ф. Маркизова, А. Н. Гребенюк, В. А. Башарин, Е. Ю. Бонитенко. -СПб.:ФОЛИАНТ,2004.-112 с.
14. A regression model applied to gender-specific ethanol elimination rates from blood and breath measurements in non-alcoholics / A. Dettling, S. Witte, G. Skopp [et al.] // Int. J. Legal. Med. - 2009. - Vol.123, №5. - P. 381-385.
15. Bergs^m J. Ethyl glucuronide concentrations in two successive urinary voids from drinking drivers: relationship to creatinine content and blood and urine ethanol concentrations / J. Bergs^m, A. Helander, A. W. Jones // Forensic. Sci. Int. - 2003. - Vol.133, №1-2. - P. 86-94.
16. Brain metabolism of ethanol and alcoholism: an update / L. Hipуlito, M. J. Sбnchez, A. Polache [et al.] // Curr. Drug Metab. -2007. - Vol. 8, № 7. - P. 716-727.
17. Chan L. N. Pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interactions with ethanol (alcohol) // L. N. Chan, G. D. Anderson // Clin. Pharmacokinet. - 2014. - Vol. 53, № 12. - P. 1115-1136.
18. Comparative regression analysis of concurrent elimination-phase blood and breath alcohol concentration measurements to determine hourly degradation rates / K. Jachau, S. Sauer, D. Krause [et al.] // Forensic. Sci. Int. - 2004. - Vol. 143, № 2-3. - Р. 115-120.
19. Comparing the detection of transdermal and breath alcohol concentrations during periods of alcohol consumption ranging from moderate drinking to binge drinking / D. M. Dougherty, N. E. Charles, A. Acheson [et al.] // Exp. Clin. Psychopharmacol. - 2012. -Vol. 20, № 5. - P. 373-381.
20. CYP2E1 and catalase influence ethanol sensitivity in the central nervous system / V. Vasiliou, T. L. Ziegler, P. Bludeau [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2006. - Vol. 16, № 1. - P. 51-58.
21. Distribution of alcohol dehydrogenase ADHIB*47His allele in Eurasia / S. Borinskaya, N. Kal'ina, A. Marusin [et al.] // American Journal Hum. Genet. - 2009. - Vol. 84, № 1. - P. 89-92.
22. Ethanol induces hydroxytyrosol formation in humans / C. Pйrez-Maсб, M. Far™, M. Pujadas [et al.] // Pharmacol. Res. - 2015. -Vol. 95-96. - P. 27-33.
23. Fatty acid ethyl esters in hair as alcohol markers: estimating a reliable cut-off point by evaluation of 1,057 autopsy cases / M. Hastedt, L. Bossers, F. Krumbiegel [et al.] // Forensic. Sci. Med. Pathol. - 2013. - Vol. 9, № 2. - Р. 184-193.
24. Fiorentino D. D. Breath alcohol elimination rate as a function of age, gender, and drinking practice / D. D. Fiorentino, H. Moskow-itz// Forensic Sci. Int. - 2013. - Vol. 233, № 1-3. - Р. 278-282.
25. Hoiiseth G. Less glucuronidation of morphine in the presence of ethanol in vivo / G. Hoiiseth, J. M. Andersen, J. Moirland // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2013. - Vol. 69, № 9. - Р. 1683-1687.
26. Jones A. W. Biomarkers of recent drinking, retrograde extrapolation of blood-alcohol concentration and plasma-to-blood distribution ratio in a case of driving under the influence of alcohol / A. W. Jones // J. Forensic. Leg. Med. - 2011. - Vol.18, № 5. - P. 213-216.
27. Jones A. W. Comparison of ethanol concentrations in venous blood and end-expired breath during a controlled drinking study / A. W. Jones, L. Andersson // Forensic Sci. Int. - 2003. - Vol. 132, № 1. - P. 18-25.
28. Jones A. W. Evidence-based survey of the elimination rates of ethanol from blood with applications in forensic casework / A.W. Jones // Forensic Sci. Int. - 2010. - Vol. 200, № 1-3. - Р. 1-20.
29. Jones A. W. Ultra-rapid rate of ethanol elimination from blood in drunken drivers with extremely high blood-alcohol concentrations / A. W. Jones // Int. J. Legal. Med. - 2008. - Vol. 122, № 2. - P. 129-134.
30. Jones A. W. Urine as a biological specimen for forensic analysis of alcohol and variability in the urine-to-blood relationship / A. W. Jones // Toxicol. Rev. - 2006. - Vol. 25, № 1. - P. 15-35.
31. Kelly A. T. An overview of alcohol testing and interpretation in the 21st century / A. T. Kelly, A. Mozayani // J. Pharm. Pract. - 2012. -Vol. 25, № 1. - P. 30-36.
32. Marek E. Ethanol pharmacokinetics in neonates and infants / E. Marek, W. K. Kraft // Curr. Ther. Res. Clin. Exp. - 2014. - Vol. 76. -P. 90-97.
33. Pharmacokinetics of ethyl alcohol and its importance for forensic calculations of blood alcohol levels / R. Mezencev, J. Kyska // Soud. Lek. - 2002. - Vol. 47, № 2. - P. 29-34.
34. Pragst F Determination of fatty acid ethyl esters (FAEE) and ethyl glucuronide (EtG) in hair: a promising way for retrospective detection of alcohol abuse during pregnancy? / F Pragst, M. Yegles // Ther. Drug Monit. - 2008. - Vol. 30, № 2. - P. 255-263.
35. Quertemont E. Genetic polymorphism in ethanol metabolism: acetaldehyde contribution to alcohol abuse and alcoholism / E. Quertemont / Mol. Psychiatry. - 2004. - Vol. 9, № 6. - P. 570-581.
36. Sadler D. W. Intra-individual and inter-individual variation in breath alcohol pharmacokinetics: the effect of short-term variation / D. W. Sadler, J. Parker // J. Forensic. Leg. Med. - 2014. - Vol. 25. - P. 77-84.
37. Sadler D. W. Intra-individual and inter-individual variation in breath alcohol pharmacokinetics: The effect of food on absorption / D. W. Sadler, J. Fox // Sci. Justice. - 2011. - Vol. 51, № 1. - P. 3-9.
38. Simic M. The relationship between alcohol elimination rate and increasing blood alcohol concentration - calculated from two consecutive blood specimens / M. Simic, M. Tasic // Forensic Sci. Int. - 2007. - Vol. 172, № 1. - P. 28-32.
39. The influence of the body mass index (BMI) on the volume of distribution of ethanol / K. E. Maudens, L. Patteet, A. L. van Nuijs [et al.] // Forensic Sci Int. - 2014. - Vol. 243. - P 74-78.
40. Widmark E. M. P. Die theoretischen Grundlagen und die praktische Verwendbarket der gerichtlich-medizinischen Alkoholbestimmung / E. M. P. Widmark. - Berlin: Urban&Schwarzenberg, 1932. - S. 1-140.
УДК 615.017:615.4+61:340.6
ФАРМАКОК1НЕТИКА ЕТАНОЛУ В СВ1ТЛ1 1НТЕРЕС1В СУДОВОТ МЕДИЦИНИ
Дев'яткш О. €.
Резюме. Стаття присвячена аналiзу лггературних джерел, що стосуються фармакоюнетики етанолу з акцентуванням уваги на тих моментах, яю мають практичне значення для судово! медицини. Показано, що ретроградна екстраполя^я i визначення рiвня алкоголю в органiзмi на певний момент часу до вщбирання зразюв бiоматерiалу проводиться шляхом Ытерпретацп даних про абсорбцю, розподт та елiмiнацiю етанолу, його взаемодт з лкарськими засобами та наркотичними речовинами. За цих умов пщвищення шдивщу-алiзацi! й точност дiагностики можливе на основi урахування численних зовышых та внутршых факторiв, яю здатн модиф^вати фармакоюнетику етанолу.
Ключовi слова: етанол, алкоголь, фармакоюнетика, судова медицина.
УДК 615.017:615.4+61:340.6
ФАРМАКОКИНЕТИКА ЭТАНОЛА В СВЕТЕ ИНТЕРЕСОВ СУДЕБНОЙ МЕДИЦИНЫ
Девяткин А. Е.
Резюме. Статья посвящена анализу литературных источников, касающихся фармакокинетики этанола с акцентированием внимания на тех моментах, которые имеют практическое значение для судебной медицины. Показано, что ретроградная экстраполяция и определение уровня алкоголя в организме на определенный момент времени до взятия образцов биоматериала проводится путем интерпретации данных про абсорбцию, распределение и элиминацию этанола, его взаимодействие с другими лекарственными средствами и наркотическими веществами. В этих условиях повышение индивидуализации и точности диагностики возможно на основе учета многочисленных внешних и внутренних факторов, которые способны модифицировать фармакокинетику этанола.
Ключевые слова: этанол, алкоголь, фармакокинетика, судебная медицина.
UDC 615.017:615.4+61:340.6
PHARMACOKINETICS OF ETHANOL IN THE LIGHT OF THE INTERESTS OF FORENSIC MEDICINE
Devyatkin O. Ye.
Abstract. Determination of blood alcohol concentration (BAC) is necessary in many criminal cases. Retrograde extrapolation and determination of the level of alcohol in the body at certain points before the sampling is possible only on the background of correct interpreting the data on the pharmacokinetics of ethanol, its interaction with other medicinal drugs and narcotic substances. This led to the goal of the presented work: to analyze current published data regarding the pharmacokinetics of ethanol, focusing on the points that are of practical importance for forensic medicine.
In pharmacokinetics of orally taken alcohol, there are two phases: absorption (resorption) and elimination, according to other data - three phases, adding to the above mentioned phase of diffusion (distribution). The elimination of ethanol in mild or moderate intoxication is described by zero-order kinetics, in severe intoxication - by the 1st order kinetics. Until recently, BAC calculations for forensic purposes were carried out on the basis of simplified assumptions: linear pharmacokinetics of ethanol, constant elimination rate of ethanol in the full range of time, constant absorption rate and constant time of peak concentration in the blood, but simplified and idealized assumptions limit the possibility of retrograde extrapolation and raise the question of more advanced models of alcohol pharmacokinetics. It is shown that the real alcohol elimination curve differs from Widmark zero order kinetics and reflects the process of elimination like Michaelis-Menten model. Calculations for the specified model differ significantly from zero-order model to the side of higher concentration and longer duration the estimated time.
For forensic medicine, it is interesting to determine ethyl alcohol concentration not only in the blood but also in perspirated air (breath-alcohol concentration). The average rate of ethanol disappearance from the blood is close
to the rate of its excretion with breath, but breath test results are lower than the corresponding BAC that is necessary to take into account when determined concentration is near the limit of minimum acceptable alcohol. Ethanol is excreted by skin and transdermal alcohol testing is suitable for prolonged non-invasive monitoring of drinking behavior. In forensic investigations, urine is often use to determine alcohol, and the ratio of BAC and urine alcohol concentration is analyzed in the scientific literature. In urine, etylhglucuronid, ethanol metabolite, can be used as specific marker of «acute» alcohol consumption. Etylhglucuronid and ethyl esters of fatty acids accumulate in the hair, and exceeding a certain level of these substances in the hair samples may indicate chronic alcohol abuse.
Pharmacokinetics of ethanol depends on gender, age, co-administered medicines and food. The interaction of alcohol and medicinal drugs can alter metabolism of ethanol as well as the drugs, including antibiotics, antihistamines, barbiturates, benzodiazepines, H2-receptor blockers, analgesics, sedatives and herbal preparations. Medications that increase the basal metabolic rate, are able to increase the rate of alcohol oxidation. Pre-system metabolism and absorption of ethanol can be changed by the drugs that regulate the secretion and motility of the gastrointestinal tract.
Thus, the main provisions of ethanol pharmacokinetics are the basis for forensic examination in cases related to alcohol. Modern investigations are focused on numerous external and internal factors that can modify the pharmacokinetics of ethanol, which is aimed at the improvement of individualization and accuracy of diagnosis.
Keywords: ethanol, alcohol, pharmacokinetics, forensic medicine.
Рецензент - проф. Бобирьов В. М.
Стаття надшшла 25.09.2015 р.
