Фармакогенетическое тестирование - новая медицинская технология Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Модернизация здравоохранения

Фармакогенетическое тестирование

новая медицинская технология

Д. А. Сычев1, В. Г. Кукес1, А. И. Ташенова2

1 Институт клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора; Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского медицинского университета им. И. М. Сеченова,

Москва, Россия

2 Кафедра общей и клинической фармакологии Медицинского университета, Астана, Казахстан

Фармакогенетическое тестирование является медицинской технологией, которая на основании выявления генетических особенностей пациентов позволяет осуществлять персонализированный выбор лекарственных средств и их доз, что может способствовать повышению эффективности и безопасности фармакотерапии. Однако, для того, чтобы фармакогенети-ческий тест мог использоваться в реальной клинической практике, он должен отвечать определенным требованиям, обсуждаемым в статье. В настоящее время таким требованиям удовлетворяет ограниченное количество фармако-генетических тестов, применение которых в клинической практике разрешено в большинстве странах мира и регламентировано в инструкциях по медицинскому применению ЛС, но их использование целесообразно у ограниченного контингента пациентов.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: фармакогенетика; генетический полиморфизм; неблагоприятные побочные реакции.

Фармакогенетика — это наука, изучающая роль генетических факторов в виде «изменений» в отдельных генах в формировании фармакологического ответа организма человека на лекарственные средства (ЛС) [1]. Иными словами, фармакогенетика изучает, как изменения в отдельных генах у пациента влияют на эффективность и безопасность ЛС. Упомянутые генетические факторы (а по сути, генетические особенности пациента), как правило, представляют собой полиморфные участки генов белков, участвующих в реализации фармакокинетики или фармакодина-мики ЛС. Изменения в этих участках могут приводить к нарушениям «работы» гена: отсутствие синтеза белка, синтез белка со сниженной или повышенной активностью, усиление или ослабление синтеза неизмененного белка. Подобные модификации в полиморфных участках генов принято называть «полиморфизмами» или «аллель-ными вариантами». К изменению фармакологического ответа может приводить носительство полиморфизмов в генах, кодирующих белки, которые принимают участие в фармакокинетике и фармакодинамике ЛС. К первой группе относятся гены, кодирующие ферменты биотрансформации и гены транспортеров, участвующих во всасывании, распределении и выведении ЛС из организма — так называемые «фармакокинетические полиморфизмы».

В настоящее время активно изучается роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов биотрансформации ЛС, в частности изоферментов цитохрома Р-450 (СУР2Б6, СУР2С9, СУР2С19) и ферментов II фазы биотрансформации (Ы-ацетил-трансферазы). В последние годы начато изучение влияния на фармакокинетику ЛС полиморфизма генов белков-транспортеров ЛС. Ко второй группе отнесены гены, кодирующие «молекулы-мишени» ЛС или белки, функционально связанные с «молекулами-мишенями» (рецепторы, ферменты, ионные каналы), и гены, продукты которых вовлечены в патогенетические процессы (факторы свертывания крови, аполипопротеины и т.д.) — так называемые «фармакодинамические полиморфизмы» [1].

Фармакогенетический (ФГ) тест — это процесс выявления конкретных полиморфизмов генов, влияющих на фармакологический ответ. ФГ тест проводится с помощью полимеразной цепной реакции после предварительного выделения ДНК пациента. При этом в качестве источника ДНК (т.е. генетического материала) используется или кровь или соскоб буккального эпителия больного. Сбор данного биологического материала не требует предварительной подготовки. Результаты ФГ теста представляют собой полученные генотипы больного по тому или иному полиморфизму гена. Как правило, интерпретацию результатов ФГ теста проводит врач-клинический фармаколог, формулируя

39

<

о.

X

о о

0Q <

о.

со

0Q

CQ <

О.

<

о

40

CL

О ш -Q Ш

О

О с; О х X ш

О X

рекомендации по выбору ЛС и режима его дозирования для конкретного пациента. Применение таких тестов дает возможность заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС, что позволяет персонализированно подойти к выбору ЛС и режима его дозирования, а в редких случаях и к тактике ведения пациентов. В будущем, когда будут внедрены так называемые чип-технологии, станет возможным определять не отдельные полиморфизмы определенных генов, а сразу все (или почти все) изменения в геноме человека, которые могут влиять на фармакологический ответ, что является задачей фармакогеномики. Появится возможность составления своего рода генетического паспорта пациента. С этих позиций фармакогенетика, а в будущем и фармакогеномика, рассматриваются как перспективные направления персонализированной медицины [1].

В соответствии с англоязычной Интернет-энциклопедией "^Мре&а, персонализированная медицина — это методология использования геномных и молекулярных технологий для улучшения системы здравоохранения, «облегчения» создания и использования «медицинских продуктов» (и, прежде всего ЛС), выявления предрасположенности человека к заболеваниям [2]. В отношении применения ЛС определение можно сформулировать следующим образом: персонализированная медицина — это принцип выбора ЛС и их доз в соответствии с индивидуальными результатами геномных и молекулярных исследований (технологий), и, прежде всего гонотипирования, т.е. ФГ тестирования. Наряду с ФГ тестированием к «инструментам» персонализированной медицины также относят биомар-керы3 и фармакотранскриптомные тесты4.

Несмотря на то, что различные методы персона-лизации применения ЛС разрабатывались давно, считать их эффективными и внедренными в клиническую практику неправомерно. И в начале XXI века основными подходами к выбору ЛС и их доз являются методы «проб и ошибок» (например выбор ЛС при артериальной гипертензии) и «на глазок» (на основе собственного «опыта»). Конечно, существуют постоянно обновляемые стандарты лечения, международные и национальные рекомендации, разработка которых основана на принципах доказательной медицины (основа доказательной медицины — рандомизированные клинические исследования), и которые являются стратегией применения ЛС у больных с различными

3 Биомаркеры — вещества (в том числе и белки), которые тем или иным образом связаны с фармакокинетикой или фармако-динамикой ЛС или патогенезом заболевания, при котором ЛС применяются.

4 Фармакотранскритомные тесты — оценка экспрессии («работы») генов белков, ответственных за фармакокинетику или фарма-кодинамику ЛС, путем определения концентрации соответствующих м-РНК.

заболеваниями. Однако, результат, полученный в рандомизированном клиническом исследовании (РКИ), лишь отчасти касается конкретного пациента, т. к. является «усредненным» и имеет отношение к некоему «усредненному» пациенту (в соответствии с критериями включения/исключения). В то же время таких пациентов «в жизни» практически не бывает. В этой ситуации остается надеяться только на то, что ЛС, назначаемое врачом в «средней» дозе, окажется у данного пациента столь же эффективным и безопасным, как продемонстрировано в соответствующем РКИ. С этих позиций некоторые зарубежные специалисты стали называть доказательную медицину (Evidence-based medicine, EBM) медициной, основанной на надеждах (Hope-based medicine, HBM) [3]. Таким образом, тактика выбора ЛС у конкретного больного до сих пор четко не разработана, а сам выбор не основывается на объективных индивидуальных характеристиках пациента. Следовательно, необходимость внедрения принципов персонализированной медицины, как ее понимают в настоящее время, в практическое здравоохранение не вызывает сомнения, что должно способствовать переходу от эмпирической фармакотерапии к персонализированной, обеспечивая максимально эффективное, безопасное и, можно добавить, экономное лечение [4].

Однако широкое применение на практике ФГ тестирования как медицинской технологии и наиболее перспективного «инструмента» персонализированной медицины, пока ограничивается рядом не разрешенных до конца проблем:

1. Недоступность ФГ тестирования для врачей и пациентов, в том числе и в связи с их высокой стоимостью. Именно такое представление широко распространено среди врачей и организаторов здравоохранения. Хотя ФГ тесты уже выполняются в ряде коммерческих лабораторий и НИИ, и не только в Москве и Санкт-Петербурге, но и в ряде регионов, в ЛПУ такие тесты практически не ставятся. Уместно, однако, отметить, что их выполнение требует лишь наличия оборудования для проведения полимеразной цепной реакции («ПЦР-ла-боратории»), т.е. технически проблема постановки ФГ тестов в ЛПУ вполне может быть решена, тем более что создание подобных лабораторий фарма-когенетики регламентирована приказом Минздрава № 494 от 22 октября 2003 г. «О совершенствовании деятельности врачей-клинических фармакологов», который до сих пор не выполняется [5]. Важно также подчеркнуть, что данные исследования должны проводиться в течение как можно более короткого времени (1-2 дня), так как решение о назначении ЛС врач должен принять быстро: прогноз многих заболеваний улучшается при раннем начале лечения. Это также является проблемой, поскольку вследствие технических причин достигнуть ука-

занного срока для многих исследований пока невозможно.

2. Отсутствие четких алгоритмов выбора ЛС и их доз в соответствии с результатами ФГ тестирования. Врачу не всегда ясно, как поступать с больным после получения того или иного результата ФГ тестирования. Например, если беременная женщина имеет генотип ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена ЛБСБ1 (его другое название ЫБЯ1, кодирует транспортер ЛС Р-гликопротеин) и принимает ЛС (даже «разрешенные» во время беременности), то риск развития у ребенка аномалий челюстно-лицевой области («заячья губа», «волчья пасть») в 4 раза выше по сравнению с женщинами, которые тоже применяли ЛС, но несут генотип СТ или СС [6]. Что делать с беременными с генотипом ТТ? Не назначать вообще ЛС? А если есть показания? Разработаны лишь единичные алгоритмы выбора ЛС и их доз при том или ином результате исследований — инструментов «персонализированной медицины». Желательно чтобы эти алгоритмы учитывали еще и другие индивидуальные факторы пациента (возраст, пол, наличие заболеваний печени или почек, этническую принадлежность, сопутствующее применение других ЛС, статус по курению и т.д.), что необходимо для разработки многофакторной модели.

3. Отсутствие доказанных в РКИ преимуществ выбора ЛС и их доз, основанных на результатах ФГ тестирования, перед «традиционным» методом («проб и ошибок»). Очевидные выводы, которые мы можем сделать из результатов ретроспективных исследований с использованием ФГ тестирования, вовсе не означают, что их использование имеет преимущество перед «стандартными», «традиционными» подходами к выбору ЛС и их доз. В качестве положительного примера можно привести данные РКИ, в котором было показано, что, если больным подбирали индивидуальную дозу цитостатика иринотекана на основе результатов оценки активности СУР3Л4 (по клиренсу мидазо-лама), то это приводило к снижению частоты ней-тропении в 4 раза по сравнению с больными, которым иринотекан назначался по «традиционной» схеме [7]. Таких работ проведено не много, но использовать ФГ тестирование в качестве медицинской технологии без результатов подобных исследований невозможно. При этом также желательно доказать и экономическое преимущество персонализированного подхода к выбору ЛС и их доз перед «традиционным» подходом.

Следует отметить, что в настоящее время в России применение ФГ тестирования не регламентировано: оно не включено в стандарты и протоколы ведения пациентов. В некоторых инструкциях по медицинскому применению ЛС есть упоминание о ФГ тестах, но только в виде рекоменда-

ции для врача, не нося обязательного характера для выполнения.

Указанные проблемы решены для единичного количества ФГ тестов (таблица). Именно эти тесты уже пытаются внедрять в практическое здравоохранение. При этом, по нашему опыту, в клинике внутренних болезней самым востребованным оказалось ФГ тестирование (определение носитель-ства у больных полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1) для персонализации дозирования варфарина [8]. Следует отметить, что данный ФГ тест выполняется в 15 коммерческих лабораториях Москвы, Санкт-Петербурга и других городов России, и его стоимость колеблется от 1050 до 12 000 руб. [9]. Явно завышенная стоимость в какой-то мере объясняется все еще низкой востребованностью теста, поэтому можно ожидать, что при постановке данного ФГ тестирования «на поток» его стоимость значительно снизится.

В качестве алгоритма выбора дозы варфарина на основе результатов ФГ тестирования мы используем алгоритм Gage, который оказался наиболее приемлемым для российских пациентов (всего нами протестировано пять описанных в литературе алгоритмов). Алгоритм Gage представляет собой математическую формулу, которая учитывает не только генотипы пациента, выявленные в результате ФГ тестирования, но и другие индивидуальные параметры (возраст, пол, наличие заболеваний печени или почек, этническую принадлежность, сопутствующее применение амиодарона, статинов, противогрибковых ЛС, статус по курению). Для выбора индивидуального режима дозирования вар-фарина с помощью этого алгоритма любой врач может воспользоваться информацией, размещенной на Интернет-сайте www.warfarindosing.org, и после введения данных о больном, включая результаты ФГ тестирования, получить рекомендации по начальной и поддерживающей дозе варфарина. По нашим данным, использование данного алгоритма для персонализации дозирования варфарина способствует снижению кровотечений в 4,5 раза по сравнению с «традиционным» методом [10].

В то же время «экономические» последствия применения данного вида ФГ тестирования оказались не столь очевидными. Так, в одном из исследований оценивались экономические преимущества ФГ подхода к дозированию варфарина перед традиционным с использованием анализа «за-траты-полезность (утилитарность)» путем расчета затрат на 1 сохраненный год качественной жизни (англ. QALY — quality-adjusted life year) [11]. При стоимости одного ФГ теста 400 долл. и длительности его выполнения в течение 5 дней затраты на 1 QALY составили 170 тыс. долл., что неприемлемо дорого. Авторы утверждают, что в таких условиях только у 10 % пациентов с высоким риском

41

<

а

X

о о

Сй <

а с!

со

Сй

Сй <

а

<

О

развития кровотечения на фоне применения варфа-рина стоимость ОЛЬУ для ФГ тестирования может составить менее 50 тыс. долл. По мнению авторов, для того, чтобы стоимость ОЛЬУ при использовании ФГ тестирования для дозирования варфарина была меньше указанной суммы, должны соблюдаться следующие условия:

• ФГ тест должен предотвращать более 32 % «больших» кровотечений;

• срок выполнения ФГ теста не должен превышать 24 ч;

• стоимость ФГ теста должна быть меньше 200 долл. [11].

Итак, ряд неразрешенных проблем пока не позволяет использовать ФГ тестирование широко, для всех пациентов. Тем не менее в ряде случаев такое тестирование может принести пользу для «проблемных» пациентов, и его уже сегодня надо применять в клинической практике:

• при длительном применении ЛС с большим спектром и выраженностью неблагоприятных побочных реакций (НПР), в том числе и ЛС с узким терапевтическим диапазоном, особенно у больных с высоким риском развития НПР;

• при наличии семейного анамнеза по развитию серьезных НПР;

«Инструменты» персонализированной медицины, рекомендуемые для использования в клинической практике

Рекомендуемые тесты Показания к исследованиям Клиническое значение

Определение полиморфизмов генов СУР2С9 (аллельные варианты СУР2С9*2 и СУР2С9*3) и УКОКС1 (полиморфный маркер в3673Д) Больные, которым показан прием оральных антикоагулянтов (варфарина, аценокумарола) Результаты ФГ тестирования позволяют осуществить персонализированный выбор начальной дозы варфари-на или аценокумарола, что ускоряет подбор дозы для достижения целевых значений МНО, снижает риск кровотечений и чрезмерной гипокагуляции

Определение полиморфизмов гена СУР2Э6 (аллельные варианты СУР2Э6*4, СУР2й6*10, копии функциональных аллелей СУР2й6*1, СУР2Э6*2) Больные, которым показан длительный прием антидепрессантов или антипсихотических средств (нейролептиков) с высоким риском развития НПР Результаты ФГ тестирования позволяют осуществить персонализированный выбор антидепрессантов и антипсихотических средств (нейролептиков) и их доз, что снижает риск развития НПР

Дети с синдромом дефицита концентрации внимания с гиперактивностью, которым планируется назначение атомоксетина Результаты ФГ тестирования позволяют прогнозировать развитие НПР и более тщательно контролировать безопасность терапии атомоксетином

Определение полиморфизма гена СУР2С19 (аллельный вариант СУР2С19*2) Больные микозами, которым показано применение вориконазола Результаты ФГ тестирования позволяют прогнозировать развитие НПР и более тщательно контролировать безопасность терапии вориконазолом

Больные, которым планируется применение кло-пидогрела Результаты ФГ тестирования позволяют осуществить персонализированный выбор нагрузочной и поддерживающей дозы клопидогрела, что позволяет повысить эффективность лечения

Определение полиморфизмов гена МДТ2 («медленные» аллельные варианты 1МДТ2) Больные туберкулезом с высоким риска развития НПР (гепатотоксичности, нейротоксичности) при применении противотуберкулезных ЛС (изониа-зид, пиразинамид, рифампицин) Результаты ФГ тестирования позволяет прогнозировать развитие НПР и более тщательно контролировать безопасность терапии противотуберкулезными ЛС

Определение полиморфного маркера Н1_Д-В*1502 Больные, принадлежащие к монголоидной расе, которым планируется применение карба-мазепина Результаты ФГ тестирования позволяют выявить больных с очень высоким риском развития синдрома Стивенса-Джонсона при применении карбамазепина, что является основанием для отказа от применения данного ЛС

Определение полиморфного маркера Н1_Д-В*5701 Больные ВИЧ-инфекцией, которым планируется применение абакавира Результаты ФГ тестирования позволяют выявить больных с очень высоким риском развития гиперчувствительности замедленного типа при применении абака-вира, что является основанием для отказа от применения данного ЛС

Определение полиморфизма в1691Д гена фактора свертывания V («мутация Лейдена») Женщины с отягощенным семейным анамнезом по тромботическим осложнениям, которым планируется применение гормональных контрацептивов Результаты ФГ тестирования позволяют выявить женщин с очень высоким риском развития тромботических осложнений при применении гормональных контрацептивов, что является основанием для отказа от применения данной группы ЛС

Определение полиморфизмов гена ТРМТ Больные, которым планируется применение аза-тиоприна или 6-меркаптопурина Результаты ФГ тестирования позволяют осуществить персонализированный выбор дозы азатиоприна или 6-меркаптопурина, что снижает риск НПР

Определение полиморфизма гена 1ЮТ1Д1 (аллельный вариант 1ЮТ1Д*28) Больные колоректальным раком, которым планируется применение иринотекана Результаты ФГ тестирования позволяют осуществить персонализированный выбор дозы иринотекана, что снижает риск НПР

42

о. О ш .0 ш

3

О

О с; О х X ш

О X

• при применении ЛС, эффективных у ограниченного числа больных, особенно дорогостоящих ЛС.

Таким образом, перспективы использования ФГ тестирования как медицинской технологии в практическом здравоохранении для повышения качества фармакотерапии не вызывает сомнений, и уже сейчас оно может применяться для некоторых «проблемных» категорий пациентов. Однако на пути к «тотальному» его использованию необходимо решить ряд обсуждаемых выше проблем. Вероятнее всего, целесообразным представляется «фрагментарное» внедрение ФГ тестирования: в кардиологии (антикоагулянтная и антиагрегантная терапия), онкологии (терапия «таргетными» и некоторыми другими противоопухолевыми ЛС), психиатрии (терапия антидепрессантами и нейролептиками), фтизиатрии. То есть в тех областях медицины, где применяются «проблемные» ЛС с точки зрения межиндивидуальной вариабельности эффективности и безопасности, для которых уже разработаны доступные, эффективные и экономически приемлемые ФГ тесты.

ЛИТЕРАТУРА

1. Сычев Д. А., Раменская Г. В., Игнатьев И. В., Кукес В. Г. Клиническая фармакогенетика. Под ред. В. Г. Кукеса, Н. П. Бочкова. М.: Гэотар-Медиа, 2007.

2. Wikipedia. Personalised medicine.

URL: http://en.wikipedia.org/wiki/Personalized_medicine.

3. Gerber A., Lauterbach K. W. Evidence-based medicine: why do opponents and proponents use the same arguments? Health Care Anal 2005; Mar;13(1):59-71.

4. Samani N. J., Tomaszewski M., Schunkert H. The personal genome — the future of personalised medicine? Lancet 2010;May;375(9725): 1497-1498.

5. Приказ Минздрава № 494 от 22 октября 2003 г. «О совершенствовании деятельности врачей- клинических фармакологов».

URL: http://www.mma.ru/article/id50482.

6. Bliek B. J., van Schaik R. H., van der Heiden I. P., Sayed-Tabata-baei F. A., van Duijn C. M., Steegers E. A., Steegers-Theunissen R. P.; Eurocran Gene-Environment Interaction Group. Maternal medication use, carriership of the ABCB1 3435C > T polymorphism and the risk of a child with cleft lip with or without cleft palate. Am J Med Genet A 2009;0ct; 149A(10):2088-2092.

7. van der Bol J. M., Mathijssen R. H., Creemers G. J., Planting A. S., Loos W. J., Wiemer E. A., Friberg L. E., Verweij J., Sparreboom A., de Jong F. A. ACYP3A4 phenotype-based dosing algorithm for individualized treatment of irinotecan. Clin Cancer Res 2010;Jan;16(2):736-742.

8. Сычев Д. А., Михеева Ю. А., Кропачева E. С., Игнатьев И. В., Булы-това Ю. М., Раменская Г. В., Добровольский А. Б., Панченко E. П., Кукес В. Г. Влияние полиморфизма гена CYP2C9 на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий. Клин. мед. 2007;№ 1:57-60.

9. Герасимова К. В., Сычев Д. А., Авксентьева М. В., Игнатьев И. В., Милованова В. В., Кукес В. Г. Клиническая фармакогенетика: фармако-экономические аспекты. Клин. фармакол. и терапия. 2009;№ 4:87-91.

10. Sychev D., Antonov I., Ignatev I., Kasakov R., Gerasimova K., Dmi-triev V., Kukes V. Advantages of pharmacogenetic approach (polimorp-hisms of genes CYP2C9 and VK0RC1 study) to warfarin dosing, against the standard method for Russian patients with contestant form atrial fibrilati-on. J Basic Clin Pharmacol 2009;105:73-74.

11. Laufs U., Nef H., Möllmann H., CustodisF., Böhm M. Clinical trial updates and hotline sessions presented at the Scientific Session 2007 of the American Heart Association. Clin Res Cardiol 2008;Jan;97(1):1-11.

Сведения об авторах:

Сычев Дмитрий Алексеевич

главный научный сотрудник Института клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора, д-р мед. наук, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского медицинского университета им. И. М. Сеченова

Кукес Владимир Григорьевич

директор Института клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора, д-р мед. наук, академик РАМН, заведующий кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского медицинского университета им. И. М. Сеченова

Ташенова Асият Ималебековна

доцент кафедры общей и клинической фармакологии Медицинского университета, Казахстан, канд. мед. наук

Адрес для переписки:

109240, Москва, ул. Яузская, д. 11, ГКБ №23. Телефон: +7 (495) 915-3004 E-mail: elmed@yandex.ru

43

POLITICS AND GOVERNANCE IN HEALTHCARE

Upgrading Health

Pharmacogenetic Testing: a New Medical Technology

D. A. Sychev, V. G. Kukes, A. I. Tashenova

Pharmacogenetic testing is a medical technology which is based on identification of genetic features of the patients and enables to carry out individualized choice both of the drug and dose, thus raising the efficiency and safety of drug treatment. To be used in real clinical practice, the pharmacogenetic test should meet certain requirements that are discussed in the article. Currently, a limited number of pharmacogenetic tests fit the requirements (their application in clinical practice is permitted in the majority of countries and governed with related Core Data Sheets), but their use is expedient in the limited patient subpopulation.

Keywords: pharmacogenetics; gene polymorphism; adverse drug reactions.

<

о.

X

о о

CQ <

о. CI

со

CQ

CQ <

О.

<

О

44

Лекарственное обеспечение

Оригинальные препараты и дженерики: проблема выбора

А. В. Соколов, И. С. Липатова

Национальное агентство клинической фармакологии и фармации, Москва, Россия

Статья посвящена проблеме выбора, положительных и отрицательных аспектов разработки, производства и применения оригинальных и дженериковых лекарственных препаратов в формате политического и экономического курса фармакологического бизнеса в России.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: лекарственные препараты; оригинальные лекарственные средства; дженерики; клинические исследования; надлежащая клиническая и производственная практика; фармакокинетика; биоэквивалентность.

CL

О ш -Q Ш

3

О

О с; О х X ш

О X

Для того, чтобы врач, назначающий то или иное лекарство пациенту, был уверен в эффективности и адекватности этого препарата, ему необходимо иметь на руках свидетельство или сертификат качества данного препарата. Если оригинальный препарат разработан известной фармацевтической компанией, тогда достаточно прочитать аннотацию, прилагаемую к каждой упаковке препарата или заглянуть в медицинские справочники. Новые или инновационные препараты довольно дороги, поскольку при разработке оригинального лекарственного препарата (ЛП) фирма-разработчик проводит не только полномасштабные доклинические и клинические его исследования, но и в обязательном порядке фармакокинетические исследования (ФКИ) (I фаза) [1 -3]. В нашей стране подобные исследования также начали выполняться, однако стадию изучения фармакокинетики проводят либо в очень сокращенном виде, либо в большинсте случаев отправляют биологические пробы за границу для проведения полномасштабных ФКИ [3, 4]. В среднем на создание нового ЛП — от этапа разработки до регистрации — необходимо от 12 до 15 лет. Изучаются как физико-химические, так и биологические свойства вещества (в том числе такие крайне важные показатели, как токсичность, мутагенность, канцерогенность и пр.), затем следует длительный процесс испытания и тестирования препарата на добровольцах, отслеживание побочных эффектов и, наконец, вывод лекарства на рынок [2, 5]. В начале создания оригинальный препарат защищают патентом. Полученный патент и срок его действия обеспечивают компании, создавшей препарат, право на его эксклюзивное распространение без конкуренции со стороны других производителей, компенсацию затрат на его разработ-

ку, а также получение прибыли. Таким образом, создание нового лекарственного средства — достаточно сложный и дорогостоящий процесс, затраты на который измеряются сотнями миллионов долларов. В большинстве же случаев врачу приходится назначать не оригинальный препарат, а его воспроизводимый аналог или «дженерик» (от англ. generic — калька), высокая эффективность и практическая ценность которого подтверждена в клинических исследованиях и широкой клинической практике [12, 20]. После окончания срока действия патента, лекарство на законных основаниях может быть воспроизведено другими компаниями.

В новой программе развития фармацевтической промышленности России «ФАРМА 2020» планируется как минимум 70 % импортных препаратов замещать отечественными с полным «пакетом» преференций: от ускоренных процедур регистрации до гарантированных госзакупок, но проблема состоит в том, что у нас сегодня практически нет предприятия, способного профинансировать всю цепочку — от научно-исследовательских работ до вывода оригинального лекарства на рынок, поэтому скорее всего экономически наиболее целесообразно будет выпускать импортозамещающие дженерики.

В настоящее время, если идет речь о препаратах, производящихся фирмами различных стран по лицензии известных фармацевтических компаний, то в большинстве случаев можно положиться на тот контроль качества, который осуществляется или может осуществляться фирмами-производителями дженериков. Во многих случаях воспроизводимые препараты проходят весь цикл клинических испытаний, помимо качественно проведенных исследований биоэквивалентности (ИБЭ), поэтому фирма