CC BY
22DOI: 10.26442/24138460.2018.4.000057
Фармакоэпидемиологический анализ у детей с бронхиальной астмой в амбулаторно-поликлинической практике: ретроспективное исследование
А.К.Застрожина^1, Д.А.Сычев2, С.В.Зайцева3, В.В.Архипов4, О.О.Панферова1, С.Е.Каленов1, О.И.Соболева1 1ГБУЗ «Детская городская поликлиника №42 Департамента здравоохранения города Москвы». 117463, Россия, Москва, Голубинская ул., д. 23, корп. 2;
2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России. 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1;
3ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова» Минздрава России. 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1;
4ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова»
Минздрава России. 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
кес_@Ьк.ги
Актуальность. Фармакоэпидемиологические исследования предыдущих лет показали, что тактика ведения детей с бронхиальной астмой (БА) не всегда оптимальна. Следствием несвоевременной диагностики БА, некорректного определения степени тяжести и отсутствия динамического контроля симптомов заболевания являются неадекватный выбор противовоспалительной терапии, ее неэффективность и снижение качества жизни пациентов.
цель исследования - определение возможностей оптимизации терапии БА в детской практике.
Материалы и методы. На базе 3 детских поликлиник города Москвы проанализированы 202 амбулаторные карты (учетная форма 112/у «История развития ребенка») детей в возрасте от 2 до 17 лет с установленным диагнозом БА. Проводились анализ клинических характеристик больных, изучение структуры назначения лекарственных средств базисной терапии БА, их эффективности и безопасности.
результаты. Было установлено, что тактика ведения детей с БА не всегда соответствует клиническим рекомендациям. Несмотря на то что динамический контроль симптомов является ключевым моментом при выборе объема противовоспалительной терапии, данный показатель не учитывался. Это способствовало неадекватной диагностике степени тяжести БА, и как следствие, неэффективности противовоспалительной терапии. Нами установлено, что у 30,69% детей рекомендованный объем терапии не коррелировал с установленной врачами тяжестью заболевания. Противовоспалительная терапия в 14,29% случаев не соответствовала клиническим рекомендациям в выборе адекватного лекарственного препарата, его дозирования, способов доставки в дыхательные пути. Следствием неадекватной противовоспалительной терапии явилось активное использование короткодействующих бронхолитиков. Среднее число выписанных доз короткодействующих р-агонистов (КДБА) в год составило 611,32±341,23. У 97 (48,02%) человек число ингаляций КДБА составило более 2 в неделю, что может свидетельствовать об отсутствии полного контроля симптомов БА и неэффективности рекомендованной базисной терапии у данных пациентов. Частота использования КДБА коррелировала с тяжестью БА. В группе с тяжелым течением число выписанных доз КДБА было достоверно выше (р=0,023).
выводы. Таким образом, тактика ведения детей с БА в амбулаторно-поликлинической практике не всегда рациональна, что ведет к отсутствию контроля заболевания и необходимости определения возможностей оптимизации терапии.
ключевые слова: бронхиальная астма, противовоспалительная терапия, ингаляционные глюкокортикостероиды, фармакоэпидемиология.
для цитирования: Застрожина А.К., Сычев Д.А., Зайцева С.В. и др. Фармакоэпидемиологический анализ у детей с бронхиальной астмой в амбу-латорно-поликлинической практике: ретроспективное исследование. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2018; 4: 72-78. DOI: 10.26442/24138460.2018.4.000057
Journal Article
Retrospective pharmacoepidemiological study of bronchial asthma therapy in outpatient pediatric practice
A.K.Zastrozhina^1, D.A.Sychev2, S.V.Zaitseva3, V.V.Arhipov4, O.O.Panferova1, S.E.Kalenov1, O.I.Soboleva1 Children's City Polyclinic №42 of of the Department of Health of Moscow. 117463, Russian Federation, Moscow, Golubinskaia ul., d. 23, korp. 2;
2Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125995, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1;
3A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation. 127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1;
4I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation.
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2
eetc_@bk.ru
Abstract
previous pharmacoepidemiological studies have shown that the management of bronchial asthma (BA) in pediatric patients is not always optimal. The consequence of late diagnosis, incorrect determination of the severity and lack of dynamic symptom control is the inadequate and ineffective anti-inflammatory therapy and reduced quality of life for patients.
purpose. Identification of possibilities for optimizing asthma therapy in pediatric practice.
Materials and methods. The study was provided on the basis of 3 children's polyclinics of Moscow. 202 outpatient medical history forms of children aged 2 to 17 years old with an established diagnosis of BA were analyzed. The analysis included clinical characteristics of patients, the structure of prescribing drugs, their efficacy and safety.
Results. It was found that management of children with BA do not always correspond to the clinical recommendations. Despite the fact that dynamic symptom control is a key point when choosing anti-inflammatory therapy, this indicator was not taken into account. This contributed to inadequate diagnosis of
asthma severity, and to the ineffectiveness of anti-inflammatory therapy. We found that in 30.69% of children the recommended amount of therapy did not correlate with the determined severity of the disease. Anti-inflammatory therapy in 14.29% of cases did not comply with the clinical recommendations in adequate drug, its dosing, methods of delivery to the respiratory tract. The consequence of inadequate anti-inflammatory therapy was the active use of short-acting bronchodilators. The average dose of short-acting v-adrenomimetics per year was 611.32±341.23. In 97 (48.02%) people, the number of inhaled short-acting p-adrenomimetics was more than two per week, which may indicate the lack of full asthma control and the ineffectiveness of basic therapy. Frequency of short-acting v-adrenomimetics use correlated with the severity of BA. In the severe group, the number of short-acting v-adrenomimetics doses was significantly higher (p=0.023).
conclusion. Thus, the management of children with BA in outpatient practice is not always rational, which leads to a lack of disease control and the need to determine the possibilities of optimizing therapy.
Key words: bronchial asthma, anti-inflammatory therapy, inhaled glucocorticoids, pharmacoepidemiology.
For citation: Zastrozhina A.K., Sychev D.A., Zaitseva S.V. et al. Retrospective pharmacoepidemiological study of bronchial asthma therapy in outpatient pediatric practice. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2018; 4: 72-78. DOI: 10.26442/24138460.2018.4.000057
введение
В настоящее время бронхиальная астма (БА) является одной из актуальных проблем в аллергологии и пульмонологии. Согласно ранее проводимым исследованиям диагностика и фармакотерапия у детей с БА не всегда оптимальны [1-3]. Авторы отмечают, что в практическом здравоохранении сохраняются сложности в вопросах своевременной постановки диагноза, определении степени тяжести и контролируемости БА, что является причиной нерационального выбора терапии. Следствие нерациональной терапии - отсутствие контроля симптомов БА и прогрессирование заболевания.
Существующие международные и национальные рекомендательные документы регламентируют основные направления диагностики и лечения пациентов с БА [4-7]. Согласно Российским клиническим рекомендациям диагноз БА является сугубо клиническим и устанавливается на основании жалоб и анамнестических данных пациента, клинико-функционального обследования с оценкой обратимости бронхиальной обструкции, специфического аллергологического обследования [кожные тесты с аллергенами и/или специфический иммуноглобулин Е в сыворотке крови] и исключения других заболеваний. Тяжесть БА устанавливается на основании клинико-функциональных данных и изменяется на фоне проводимой терапии. В клинических рекомендациях отмечено, что при определении степени тяжести больной должен быть отнесен к более тяжелой степени, при которой встречается какой-либо данный признак, свидетельствующий о тяжести заболевания.
В программных документах указывается, что современной целью терапии БА является достижение и поддержание хорошего контроля симптомов астмы в течение длительного времени. Именно поэтому оценка контроля симптомов БА приобретает особое значение при наблюдении за пациентом. Выделяют контролируемую, частично контролируемую и неконтролируемую БА. Увеличение потребности в препаратах неотложной помощи, особенно ежедневное их использование, указывает на утрату контроля над астмой и необходимость пересмотра терапии. При неконтролируемой или частично контролируемой БА необходимо рассмотреть вопрос об увеличении объема базисной терапии. При сохранении контроля над БА в течение 3 мес и более и низком риске обострений возможно уменьшение объема поддерживающей терапии и установление наименьших доз препаратов, достаточных для поддержания контроля.
Таким образом в настоящее время сформулированы критерии диагностики БА у детей, установлено, что наиболее важным показателем является динамическая оценка симптомов заболевания. Однако, несмотря на эти рекомендации, в практическом здравоохранении сохраняются сложности своевременной диагностики БА. Степень тяжести, установленная врачами, часто не коррелирует с фактическим течением заболевания. В амбулаторных картах нет оценки контроля симптомов БА, которая не только отражает эффективность, но и является определяющим фактором в выборе объема противовоспалительной терапии.
Согласно программным документам [4-7] основой лечения БА является патогенетическая терапия, на-
правленная на купирование воспаления в дыхательных путях. Именно адекватный выбор противовоспалительной (син. - контролирующей, базисной, поддерживающей) терапии обеспечивает контроль симптомов заболевания и является основной целью фармакотерапии БА. Основные принципы выбора противовоспалительной терапии базируются на данных доказательных исследований по эффективности и безопасности препаратов в педиатрической практике.
Установлено, что эффективность терапии определяется свойствами лекарственной субстанции. Однако в педиатрической практике при лечении БА не менее важным является рациональный способ доставки препаратов в дыхательные пути. Именно поэтому при выборе лекарственного препарата у детей необходимо учитывать индивидуальные (возрастные, фенотипиче-ские) особенности пациентов.
В настоящее время к противовоспалительным препаратам в лечении БА относят глюкокортикостероиды (ГКС), преимущественно ингаляционные (ИГКС), модификаторы лейкотриенов (син. - антилейкотриеновые препараты, АЛТП), длительно действующие |2-агони-сты (ДДБА) и их фиксированные комбинации с ИГКС (ИГКС/ДДБА), препараты кромоглициевой кислоты.
С учетом данных доказательной медицины по безопасности препаратов в педиатрической практике терапевтический выбор у детей до 5 лет ограничен применением ИГКС и АЛТП. Они назначаются в качестве монотерапии или, при отсутствии контроля симптомов БА, в комбинации.
У детей старше 6 лет в случае отсутствия долгосрочного контроля над симптомами в качестве базисной терапии могут быть использованы фиксированные комбинации ИГКС с ДДБА. При сохранении симптомов БА на фоне лечения возможно увеличение объема базисной терапии с использованием у детей старше 6 лет моноклональных антител (омализумаб) и перораль-ных ГКС [4-7]. Низкая эффективность препаратов кро-моглициевой кислоты в проведенных ранее исследованиях снижает возможность их использования в качестве противовоспалительных препаратов БА.
Среди препаратов базисной терапии ИГКС позиционируются как препараты 1-й линии. Дифференциальный подход в назначении ИГКС в педиатрии определяется возрастными ограничениями лекарственной субстанции, и, что не менее важно, способом доставки препарата в дыхательные пути. Согласно клиническим рекомендациям у детей в качестве ингаляционных устройств могут быть использованы дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), порошковые ингаляторы, а также небулайзеры. Порошковые ингаляторы рекомендованы к использованию у детей старше 4 лет. Применение ДАИ у детей до 7 лет рекомендовано с использованием дополнительных устройств (спейсеров разного объема). Например, у детей с 6 мес разрешен ИГКС будесонид суспензия с доставкой посредством небулайзера, у детей с 6 лет можно использовать и порошковый будесонид с доставкой посредством турбу-халера. Флутиказона пропионат в виде дозированного аэрозольного ингалятора при наличии спейсера разрешен у детей с 12 мес. Такие лекарственные субстан-
ции, как циклесонид, разрешены с 6 лет при наличии спейсера, а Твистхейлер (мометазона фуроат) -с 12-летнего возраста. Правильный выбор лекарственной субстанции и способов ее доставки в дыхательные пути определяет корректное выполнение ингаляции и, соответственно, эффективность терапии БА. ИГКС могут быть назначены в виде монотерапии на первых ступенях лечения или в виде комбинаций с другими лекарственными средствами при отсутствии контроля симптомов заболевания.
К числу препаратов контролирующей терапии относятся также антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛТР), среди которых в России преимущественно используется монтелукаст. Согласно клиническим рекомендациям АЛТР рекомендованы как препараты 2-го выбора после ИГКС в низких дозах, иногда - как альтернативная терапия 1-й линии на 1-й ступени терапии. Особенно важно назначение данной группы препаратов в качестве монотерапии у детей при фенотипе вирусиндуцированной БА, аспириновой БА и астме физического усилия.
В практическом здравоохранении объем базисной терапии определяется на основании оценки контроля клинических симптомов БА и увеличивается ступенчато при недостаточной ее эффективности. Так, перси-стенция симптомов БА требует увеличения объема базисной терапии, тогда как длительная ремиссия заболевания позволяет уменьшить объем терапии. При выборе препаратов врач должен стремиться к тому, чтобы минимальный объем противовоспалительной терапии максимально контролировал симптомы заболевания.
В российских клинических рекомендациях определено, что ретроспективная оценка объема терапии, необходимого для контроля симптомов, является важным критерием определения степени тяжести БА у пациентов, получающих лечение. Так, легкая БА диагностируется при хорошем контроле симптомов терапией 1 и
2-й ступеней. Терапия 1-й ступени - это изолированное применение короткодействующих |2-агонистов (КДБА) по потребности. Терапия 2-й степени — это применение низких доз ИГКС или АЛТП. Среднетяжелая БА -это астма, которая хорошо контролируется терапией
3-й ступени. Препаратами 3-й ступени являются удвоенные низкие дозы ИГКС в виде монотерапии или низкие дозы ИГКС в комбинации с АЛТП у детей до 6 лет. У детей старше 6 лет на 3-й ступени также используют низкие дозы ИГКС/ДДБА. Тяжелая БА - это астма, требующая терапии 4 и 5-й ступени. У детей до 6 лет это терапия высокими дозами ИГКС в комбинации с АЛТП. У детей старше 6 лет это терапия высокими дозами ИГКС/ДДБА (4-я ступень), или препаратами таргентной терапии (анти-^Е -терапия), или низкими дозами системных стероидов с целью сохранить контроль. К тяжелой БА относятся пациенты, у которых астма остается неконтролируемой, несмотря на эту терапию.
Таким образом, своевременная диагностика, определение степени тяжести БА и динамический контроль симптомов заболевания определяют выбор адекватного объема противовоспалительной терапии. Согласно данным доказательной медицины наиболее эффективными препаратами базисной терапии являются ИГКС. Рекомендации использования их в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами зависят от контролируемости БА, ее фенотипа, возрастных ограничений у пациента [4-7].
Однако в практическом здравоохранении часто отсутствуют данные о контроле симптомов БА, проводимая противовоспалительная терапия не является эффективной [1-3]. Анализ диагностических трудностей, оценка соответствия объема базисной терапии фактической тяжести заболевания с определением ее эффективности - одно из направлений оптимизации терапии детей с БА и, соответственно, повышения качества жизни пациентов в амбулаторных условиях.
цель исследования
С целью определения возможностей оптимизации терапии БА в детской практике нами был проведен ретроспективный анализ диагностики и терапии БА у детей в амбулаторно-поликлинических условиях большого города.
Материалы и методы
Исследование было проведено на базе 3 детских поликлиник города Москвы. В ходе работы были проанализированы 202 амбулаторные карты (учетная форма 112/у «История развития ребенка») детей в возрасте от 2 до 17 лет с установленным диагнозом БА. Дети находились под динамическим наблюдением врача-аллерголога по поводу данного заболевания не менее 1 года. В ходе исследования анализировались клинические характеристики больных, критерии диагностики и оценка тяжести заболевания. Особое внимание уделялось данным динамического контроля симптомов БА, факторам, определяющим выбор объема противовоспалительной терапии и свидетельствующим об эффективности лекарственных средств.
Статистический анализ проводился с использованием языка программирования для статистической обработки данных R.3.4.0. Выбор метода анализа осуществлялся с учетом нормальности распределения выборок, оцениваемой с помощью '-теста Шапиро-Уилка. Однородность дисперсий оценивалась при помощи F-те-ста Фишера (при сравнении 2 выборок). Статистически значимыми различия считались при р-уа1ие менее 0,05 (при статистической мощности более 80%). Сравнение 2 независимых переменных непрерывного, подчиняющихся закону нормального распределения, производилось с использованием ^теста Стьюдента. В случае отсутствия равенства дисперсий была применена поправка Уэлча. Сравнение 2 независимых переменных непрерывного, которые не подчиняются закону нормального распределения, производилось при помощи и-теста Уилкоксона-Манна-Уитни. При сравнении 2 качественных независимых переменных был применен двухсторонний тест Фишера.
результаты
Мы распределили всех пациентов по возрасту, полу и степени тяжести БА, установленной в амбулаторных картах (табл. 1).
В соответствии с возрастом дети были распределены на 3 группы: дети до 5-летнего возраста - 12,37% (п=25), дети от 6 до 11 лет - 51,49% (п=104) и дети в возрасте от 12 до 17 лет - 36,63% (п=73).
Наибольшее число (51,49%) больных были в возрасте 6-11 лет.
Как видно из представленных в табл. 1 данных, мальчиков [158 (78,22%) пациентов] было в 3,5 раза больше, чем девочек. Такая тенденция отмечалась во всех возрастных группах.
Несмотря на рекомендации выделения контролируемого, частично контролируемого и неконтролируемого течения БА, в нашем исследовании во всех амбулаторных картах в диагнозе БА было использовано только понятие тяжести БА. Данные о контроле заболевания в диагнозе отсутствовали.
Пациентов с легким течением БА, по данным амбулаторных карт, было 181 (89,6%) человек, со среднетяже-лым течением - 21 (10,4%). Разделение легкого течения на интермиттирующее и персистирующее было отмечено только у 69 (38,12%) человек.
Мы провели анализ рекомендованной пациентам противовоспалительной терапии (табл. 2).
В зависимости от объема терапии все пациенты были распределены на 4 ступени терапии. Мы установили, что объем контролирующей терапии у 41 (20,3%) пациентов соответствовал 1-й ступени терапии БА, установленной в рекомендательных документах. Данной группе пациентов были рекомендованы только ко-
Таблица 1. Клиническая характеристика детей с БА
Возраст, лет Всего Всего Легкая степень тяжести Средняя степень тяжести
возраст
п (%) Пол п (%) пол, % п (%) пол, п (%)
<5 25 (12,37) Ж 7 (28) 28,0 24 (13,26) - 1 (4,76)
М 18 (72) 72,0 1 из 1
6-11 104 (51,49) Ж 21 (20,19) 20,62 97 (53,04) 1 из 7 7 (33,33)
М 83 (79,81) 79,38 6 из 7
12-17 73 (36,63) Ж 16 (21,92) 18,03 61 (33,7) 5 из 13 13 (61,91)
М 57 (78,08) 81,97 8 из 13
Всего 202 Ж 44 (21,78) 20,99 181 (89,6) 28,57 21 (10,4)
М 158 (78,22) 79,01 71,43
Таблица 2. Ретроспективная оценка контролирующей терапии и ее соответствие ступеням терапии, рекомендованным в федеральных клинических рекомендациях
Лекарственное средство Ступень терапии БА согласно рекомендациям Всего человек
Всего <5 лет 6-11 лет 12-17 лет
п=202 п=25 п=104 п=73
абс. (%) абс. (%) абс. (%) абс. (%)
КДБА по потребности 1-я 41 (20,3) 5 (20,0) 22 (21,15) 14 (19,18)
Низкие дозы ИГКС 2-я 61 (30,2) 9 (36,0) 22 (21,15) 30 (41,1)
АЛТП, монотерапия 38 (18,81) 6 (24,0) 28 (26,92) 4 (5,48)
Средние дозы ИГКС 3-я 10 (4,95) 1 (4,0) 7 (6,73) 2 (2,74)
Низкие дозы ИГКС+АЛТП 19 (9,41) 3 (12,0) 10 (9,62) 6 (8,22)
Низкие дозы ИГКС/ДДБА* 7 (3,47) - 2 (1,92) 5 (6,85)
Высокие дозы ИГКС 1 (0,5) - 1 (0,96) -
Средние/высокие дозы ИГКС+АЛТП 4-я 1 (0,5) - 1 (0,96) -
Средние/высокие дозы ИГКС/ДДБА* 14 (6,93) - 6 (5,77) 8 (10,96)
Низкие дозы ИГКС/ДДБА+АЛТП* Нет соответствия ступени GINA 5 (2,48) 1 (4,0) 3 (2,89) 1 (1,37)
Средние дозы ИГКС/ДДБА+АЛТП* 5 (2,48) - 2 (1,92) 3 (4,11)
*Не рекомендовано в клинических рекомендациях у детей 5 лет и младше.
роткодействующие бронхолитики (КДБА) по потребности. У 99 (49,01%) детей объем рекомендованной терапии можно отнести ко 2-й ступени контролирующей терапии. Данная группа пациентов получала монотерапию низкими дозами ИГКС (30,2% пациентов) или монотерапию АЛТП (18,81% пациентов). Объем базисной терапии соответствовал 3-й ступени лечения БА у 18,32% пациентов. Они получали монотерапию ИГКС в средних (10 пациентов) или высоких (1 пациент) дозах либо комбинацию ИГКС с АЛТП (19 пациентов) или фиксированные комбинации ИГКС с ДДБА (7 пациентов). Надо отметить, что 7,43% пациентов получали в качестве базисной терапии комбинацию высоких доз ИГКС с АЛТП (1 пациент) или высокие дозы ИГКС с ДДБА (14 пациентов), что соответствовало 4-й ступени терапии. У 10 пациентов в качестве базисной терапии была рекомендована комбинация ИГКС в низких и средних дозах с АЛТП и ДДБА.
Программные документы по диагностике и терапии БА рекомендуют учитывать в определении степени тяжести заболевания объем терапии, которую получает пациент для достижения контроля симптомов заболевания. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что у 30,69% детей с легким течением БА объем терапии не соответствовал установленной врачами тяжести заболевания, что говорит о недооценке реальной степени тяжести БА в амбулаторно-поликлинических условиях.
Проанализировав данные, мы подвергли переоценке степень тяжести БА у исследуемых пациентов с учетом противовоспалительной терапии. В результате группу пациентов с легким течением БА составили дети, объем терапии которых соответствовал 1 и 2-й ступени терапии заболевания (КДБА по потребности, низкие дозы ИГКС, АЛТП). К группе детей со среднетяже-лым течением заболевания мы отнесли пациентов, получающих средние дозы ИГКС, комбинацию низких доз ИГКС и АЛТП, а также низкие дозы фиксированных
комбинаций ИГКС/ДДБА. Течение БА у пациентов, получающих высокие дозы ИГКС, средние дозы ИГКС в комбинации с АЛТП, средние и высокие дозы фиксированных комбинаций ИГКС/ДДБА, а также фиксированные комбинации ИГКС/ДДБА и АЛТП, мы оценили как тяжелое. В ходе анализа нами были получены следующие результаты, представленные в табл. 3.
Согласно оценке тяжести БА в соответствии с объемом контролирующей терапии легкое течение БА реально имели 140 (69,31%) детей. Объем терапии, рекомендованной у 36 (17,82%) детей, соответствовал среднетяже-лому течению БА. Необходимо отметить, что в ходе анализа было установлено - у 26 (12,87%) детей имело место тяжелое течение БА. Дальнейший анализ особенностей течения заболевания мы проводили, исходя из полученных в ходе коррекции степени тяжести данных.
Таким образом, проведенное исследование выявило, что при динамическом наблюдении пациентов с БА в амбулаторно-поликлинических условиях имеет место недооценка тяжести течения БА. Несмотря на рекомендации ведущих экспертов констатации тяжести БА в сторону более тяжелого течения при наличии хотя бы одного из соответствующих клинических симптомов [4-7], данные критерии в практическом здравоохранении соблюдаются не всегда. Так, в нашем исследовании в ходе переоценки тяжести у 62 (30,69%) пациентов имело место фактически более тяжелое течение БА, чем указано в официальной медицинской документации.
Как указано нами ранее, коррекция терапии БА во многом определяется уровнем контроля заболевания. В свою очередь, уровень контроля может быть определен на основании адаптированных опросников. Рекомендуются следующие шкалы: опросники ACQ, рекомендованные к использованию у детей с БА старше 6 лет и у взрослых [8], тест АСТ (Asthma Control Test), используемый у детей старше 12 лет и у взрослых [9], тест С-АСТ (Childhood Asthma Control Test) по контролю над астмой
таблица 3. оценка тяжести течения БА у детей с учетом рекомендованной контролирующей терапии
возраст, лет всего всего легкая степень средняя степень тяжелая степень
возраст
п (%) пол п (%) пол, n (%) пол, п (%) пол, п (%)
<5 25 (12,37) Ж 7 (28) 6 из 20 20 (14,29) 1 из 4 4 (11,11) - 1 (3,85)
М 18 (72) 14 из 20 3 из 4 1 из 1
6-11 104 (51,49) Ж 21 (20,19) 15 (20,83%) 72 (51,43) 4 из 19 19 (52,78) 2 из 13 13 (50,0)
М 83 (79,81) 57 (79,17%) 15 из 19 11 из 13
12-17 73 (36,63) Ж 16 (21,92) 10 (20,83%) 48 (34,29) 3 из 13 13 (36,11) 3 из 12 12 (46,15)
М 57 (78,08) 38 (79,17%) 10 из 13 9 из 12
Всего 202 Ж 44 (21,78) 31 (22,14%) 140 (69,31) 8 (22,22%) 36 (17,82) 5 (19,23%) 26 (12,87)
М 158 (78,22) 109 (77,86%) 28 (77,78%) 21 (80,77%)
таблица 4. среднее число выписанных доз короткодействующих бронхолитиков (аэрозоли) за год
легкая степень средняя степень тяжелая степень
n=64 n=20 n=22
Среднее число выписанных доз в год 534,38±159,58 (менее 2 ингаляций в неделю - 6,25% человек) 610,0±300,70 (менее 2 ингаляций в неделю - 20% человек) 836,36±594,05* (менее 2 ингаляций в неделю - 4,6% человек)
Среднее число выписанных доз на 1 сут 1,46±0,44 1,67±0,82 2,29±1,63*
*р<0,05 - статистически значимая разница.
для детей от 4 до 11 лет [10], тест для контроля респираторных симптомов у детей TRACK (Test for Respiratory and Asthma Control in Kids) [11]. К сожалению, нам не удалось найти в исследуемой медицинской документации данных по использованию указанных критериев и тестов, а также заключений о контролируемости БА.
С целью определения возможности оптимизации терапии БА мы провели сравнительный анализ особенностей течения заболевания у пациентов в группах с разной степенью его тяжести.
При анализе возраста дебюта симптомов БА было получено, что в группе детей с тяжелым течением БА симптомы заболевания дебютировали достоверно раньше (р=0,015). Средний возраст первых симптомов в группе детей с тяжелой БА составил 2,21±1,21 года, при этом у 7 (26,92%) детей с тяжелым течением первые симптомы проявились в возрасте до 1 года. У детей со среднетяжелым и легким течением средний возраст дебюта симптомов БА был старше 3 лет.
Согласно рекомендательным документам ключевым моментом в диагностике БА у детей является наличие в анамнезе повторяющихся эпизодов свистящего дыхания. По данным нашего исследования в 26 (12,87%) случаях присутствовали жалобы на приступы затрудненного дыхания, кашля, возникающие только на неспецифические раздражители. У 87,13% детей были выявлены клинически специфически значимые аллергены. У значительной части больных - 96 (47,53%) - была обнаружена полисенсибилизация к разным аллергенам, причем в группе детей с тяжелым течением этот процент увеличивался до 57,69% (в группах с легким и сред-нетяжелым течением - 47,14 и 41,67% соответственно). Отягощенная по аллергическим заболеваниям наследственность была отмечена у 171 (84,65%) ребенка, причем в группе детей с тяжелым течением этот процент увеличивался до 92,31% (в группах с легким и среднетя-желым течением 84,29 и 80,56% соответственно).
У 124 (61,39%) детей с БА выявлена тенденция к повышению содержания эозинофилов (5% и более), причем у 27 (13,37%) человек отмечалась высокая эозино-филия периферической крови, превышающая 10% (1038,14±419,16). В группе с тяжелым течением БА среднее количество эозинофилов составило 7,38±4,4% (544,95±439,41 в 1 мкл), причем 5 (19,23%) детей имели высокую эозинофилию. У детей c легким и среднетяже-лым течением БА средние показатели эозинофилии составили 5,36±4,11% (454,45±349,81 в 1 мкл) и 6,33±6,7% (484,98± 517,89 в 1 мкл) соответственно.
При оценке показателей общего IgE было получено, что его уровень превышал возрастные нормативные
значения у 75,21% больных. Среднее значение ^Е в группе с легким течением БА составило 386,79±517,17, среднетяжелым течением - 344,76±267,5, тяжелым течением - 367,21±327,65 МЕ/мл.
В ходе оценки результатов генеалогического анамнеза, аллергологического статуса пациентов, лабораторных показателей с определением эозинофилов, исследования общего ^Е статистически значимой разницы между группами с легким, среднетяжелым и тяжелым течением БА выявлено не было.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что в группе пациентов с тяжелым течением БА дебют заболевания отмечался достоверно раньше, чем у детей с легким течением заболевания, имели место отягощенная по аллергии наследственность (92,31%), полисенсибилизация (57,69%) и гиперреакция на специфические раздражители.
Ретроспективная оценка терапии у пациентов с БА дала следующие результаты. В ходе анализа рекомендованной специалистами противовоспалительной терапии у 202 детей с БА было установлено, что у 41 (20,3%) пациента имело место легкое течение БА, и они не получали базисной терапии. Дети из данной группы использовали бронхолитик короткого действия (КДБА) по потребности. 161 (79,7%) пациенту были рекомендованы курсы противовоспалительной терапии. Всем детям при обострении заболевания рекомендовались бронхолитики короткого действия - сальбутамол или комбинированный бронхолитик ипратропия бромид с формотеролом.
Как известно, эффективность терапии у детей с БА можно оценить по выраженности симптомов бронхо-обструкции и, соответственно, по кратности приема КДБА. С целью определения эффективности терапии мы проанализировали число выписанных рецептов на бронхолитики короткого действия. Было установлено, что 27 (13,3%) детей за 2017 г. не было выписано рецептов на КДБА, что косвенно свидетельствует об отсутствии симптомов БА и о хорошем контроле заболевания. 175 (86,63%) пациентов, согласно медицинской документации, требовалось дополнительное применение КДБА. Препараты для купирования обострений заболевания в виде раствора для ингаляций были использованы у 69 (34,16%) пациентов, в том числе у всех детей возрастной группы 5 лет и младше, а также у 44 (64,77%) пациентов возраста 6 лет и старше. 106 (52,48%) детям 6 лет и старше выписывались КДБА в форме ДАИ.
Мы проанализировали число выписанных доз КДБА у 106 человек, получавших КДБА в виде ДАИ. Данные представлены в табл. 4.
Таблица 5. Частота назначения лекарственных средств в качестве базисной терапии БА у детей в амбулаторно-поликлинической практике
лекарственное средство способ АТс Частота назначения, абс. (%)
доставки всего, п=161 до 5 лет, п=20 6-11 лет, п=82 12-17 лет, п=59
Будесонид Небулайзер R03BA02 22 (13,67%) 10 (50,0%) 10 (12,2%) 2 (3,39%)
ДПИ - - -
Беклометазон ДАИ R03BA01 49 (30,44%) - 17 (20,73%) 32 (54,24%)
Флутиказон ДАИ R03BA05 20 (12,42%) 3 (15,0%) 14 (17,07%) 3 (5,09%)
Циклесонид ДАИ R03BA08 1 (0,62%) - - 1 (1,7%)
Будесонид/формотерол ДПИ R03AK07 6 (3,73%) - 4 (4,88%) 2(3,39%)
Флутиказон/сальметерол ДАИ R03AK06 24 (14,91%) 1 (5,0%) 9 (10,98%) 14 (23,73%)
ДПИ - - -
Мометазон/формотерол ДАИ R03AK09 1 (0,62%) - - 1 (1,7%)
Монтелукаст - R03DC03 66 (40,99%) 10 (50,0%) 44 (53,66%) 14 (23,73%)
Примечание. ДПИ - дозированные порошковые ингаляторы.
Среднее число выписанных доз КДБА в год составило 611,32±341,23. При перерасчете на среднее число доз в сутки было получено, что данный показатель составил 1,68±0,94 дозы в сутки. Как видно из представленных в табл. 4 данных, частота использования КДБА коррелирует с тяжестью течения БА - чем тяжелее течение, тем выше частота использования КДБА. Статистическая обработка данных показала, что в группе с тяжелым течением количество выписанных доз КДБА было достоверно выше (р=0,023).
Согласно данным среди 106 пациентов, получавших КДБА в виде ДАИ, только у 9 (8,49%) человек число ингаляций КДБА составило менее 2 в неделю, что соответствует критериям контролируемой БА. У остальных 97 (91,51%) детей можно предположить отсутствие полного контроля симптомов заболевания и, соответственно, неэффективность рекомендованной базисной терапии, особенно у пациентов с тяжелым течением заболевания. Необходимо также учитывать, что частое применение КДБА может иметь выраженные побочные эффекты и способствовать развитию хронической передозировки данных препаратов у детей с БА.
В ходе нашего исследования были проанализированы объем базисной терапии и способы доставки препаратов в дыхательные пути у детей с разной степенью Ба. Кодирование лекарственных средств осуществлялось в соответствии с анатомо-терапевтиче-ско-химической классификацией (Anatomical Therapeutic Chemical - АТС). Частота назначений лекарственного средства определялась как доля больных, которым было назначено данное лекарственное средство в качестве базисной терапии. Результаты исследований представлены в табл. 5.
Как показало наше исследование, в амбулаторно-по-ликлинической практике препаратами 1-го выбора были ИГКС. Среди всех ИГКС в 53,26% случаев был рекомендован беклометазон. АЛТП были рекомендованы в качестве базисной терапии у 66 (40,99%) детей, при этом в качестве монотерапии - у 38 (23,6%) детей. У 31 (19,26%) пациента в качестве базисной терапии были использованы фиксированные комбинации ИГКС/ДДБА, причем в 77,42% использовалась фиксированная комбинация флутиказона/сальметерола.
В нашем исследовании из 161 пациента, получавших базисную терапию, 92 (57,14%) получали ИГКС, такие как беклометазон, флутиказон, будесонид. Циклесонид был рекомендован только 1 пациенту после обследования в условиях стационара.
Мы обобщили данные о дозах ИГКС. Для этого дозы всех ИГКС были пересчитаны в эквивалентные дозы беклометазона дипропионата - БДП (табл. 6).
При анализе режима дозирования ИГКС у детей с БА было выявлено, что у 8 человек начальные дозы ИГКС были ниже рекомендованных GINA (Global Initiative for Asthma). Статистически значимых различий в средних дозах ИГКС выявлено не было.
Таблица 6. Средние дозы ИГКС в зависимости от возраста и степени тяжести БА (БПД-эквивалент)
легкая степень, мкг/сут Средняя степень, мкг/сут Тяжелая степень, мкг/сут
До 5 лет 88,89±22,05 87,5±25,0 -
6-11 лет 137,5±61,6 150,0±98,28 212,5±123,74
12-17 лет 216,67±94,08 262,5±159,8 -
Ввиду отсутствия данных по оценке контроля симптомов заболевания оценить взаимосвязь между характером базисной терапии и течением БА не удалось.
При изучении нежелательных лекарственных реакций (НЛР) только в одной амбулаторной карте была запись о развитии длительного кашля и осиплости голоса, возможно, связанного с приемом беклометазона в высоких дозах в виде ДАИ у ребенка 14 лет. Бекломе-тазон был заменен на будесонид. В остальных амбулаторных картах данные по НЛР, связанным с приемом препаратов базисной терапии БА, отсутствуют.
Согласно проведенному исследованию было установлено, что у 4 человек в возрасте до 6 лет был рекомендован способ доставки посредством ДАИ, при этом в карте отсутствовала запись о необходимости использования дополнительных средств доставки препаратов в дыхательные пути (спейсера). У 1 ребенка 5 лет был назначен комбинированный препарат ИГКС/ДДБА. Согласно инструкции препарата он может применяться в данной возрастной категории. Однако согласительные документы не рекомендуют применять комбинации ИГКС/ДДБА у детей до 6 лет. Также 10 человек получали в качестве базисной терапии комбинацию препаратов ИГКС/ДДБА и монтелу-каста, что также не соответствует ступенчатой терапии рекомендательных документов. Таким образом, рекомендованная противовоспалительная терапия у 23 (14,29%) детей не соответствовала современным клиническим рекомендациям в выборе адекватного лекарственного препарата, его дозирования, способов доставки его в дыхательные пути.
Выводы
1. Тактика наблюдения пациентов с БА в амбула-торно-поликлинических условиях не учитывает оценку контроля симптомов заболевания.
2. В практическом здравоохранении у 30,69% детей установленная степень тяжести не соответствует реальной.
3. Препаратами выбора являются ИГКС, что соответствует клиническим рекомендациям.
4. У 48,02% имеет место недостаточная эффективность базисной терапии.
5. В 14,29% случаев противовоспалительная терапия не соответствует клиническим рекомендациям в выборе адекватного лекарственного препарата, его дозирования, способов доставки в дыхательные пути.
Таким образом, было выявлено, что тактика ведения детей с БА в амбулаторно-поликлинической практике не всегда рациональна и требует оптимизации.
Обсуждение
Проведенное исследование выявило, что в амбула-торно-поликлинических условиях динамического наблюдения имеет место недооценка реальной тяжести течения БА. Несмотря на то что контроль симптомов БА является ключевым моментом в принятии решений о необходимом объеме терапии, данный показатель не отражается и не оценивается. Кроме того, имеет место недооценка реальной степени тяжести течения БА. Пересмотр степени тяжести в зависимости от объема контролирующей терапии показал, что у 30,69% детей имело место фактически более тяжелое течение БА, чем указано в официальной документации. Необходимо проведение образовательных мероприятий с целью повышения настороженности врачей в диагностике, определении тяжести и динамической оценке контроля симптомов БА.
Полученные данные позволили предположить недостаточную эффективность противовоспалительной терапии у 97 (48,02% от общего числа больных) детей.
Как указано в рекомендательных документах, эффективность базисной терапии во многом определяется адекватной техникой ингаляций. В нашем исследовании 4 человека в возрасте до 6 лет получали препарат в виде ДАИ, при этом в карте отсутствовала запись о необходимости использования дополнительных средств доставки препаратов в дыхательные пути (спейсера). Оценка техники ингаляции на приеме врачей, рекомендации по использованию спейсеров позволят повысить эффективность базисной терапии у пациентов с БА.
В нашем исследовании у 8 человек начальные дозы ИГКС были ниже рекомендованных отечественными и международными согласительными документами. Адекватный режим дозирования лекарственных средств также может повысить эффективность назначаемой противовоспалительной терапии. Кроме того, динамический контроль симптомов БА позволит проводить своевременную коррекцию объема базисной терапии, также способствуя ее эффективности и снижая риск передозировки лекарственных средств.
Среди проанализированной документации только в одной амбулаторной карте было отмечено развитие НЛР, возможно, связанной с приемом ИГКС. Тем не менее в зарубежных источниках имеются данные, что НЛР, связанные с приемом ИГКС и модификаторов лейкотриенов, встречаются с частотой 5-58% [12-17]. Это говорит, возможно, о недостаточном мониторинге НЛР со стороны амбулаторно-поликлиниче-ского звена.
Таким образом, в настоящее время вопросы диагностики БА, выбора адекватной противовоспалительной терапии все еще сохраняют свою актуальность в педиатрической практике. Механизмы вариабельной эффективности и безопасности лекарственных средств сложны и являются предметом современных научных исследований.
Тем не менее в практическом здравоохранении существуют возможности оптимизации ведения пациентов с целью повышения их качества жизни. Среди них можно определить своевременную диагностику БА, адекватную оценку степени ее тяжести, динамическую
оценку контроля симптомов БА, определяющую рациональный выбор контролирующей терапии. Не менее важным является постоянный контроль практического выполнения рекомендаций врача с оценкой техники ингаляций, а также постоянные образовательные программы для пациентов с объяснением механизмов БА и принципов ее терапии.
Литература/References
1. Кораблева АА. Оптимизация фармакотерапии бронхиальной астмы у детей на основании фармакоэпидемиологических и лабораторно-клинических исследований. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Казань, 2004; с. 17-8. / Korableva A.A. Optimizatsiia farmakoterapii bronkhial'noi astmy u detei na osnova-nii farmakoepidemiologicheskikh i laboratorno-klinicheskikh issledovanii. Avtoref. dis. ... kand med. nauk. Kazan', 2004; s. 17-8. [in Russian]
2. Цой А.Н., Архипов В.В. Фармакоэпидемиологический анализ амбулаторной терапии бронхиальной астмы у взрослых и подростков в Москве в 2003 г. Consilium Medicum. 2004; 6 (4): 248-54. / Tsoi A.N., Arkhipov V.V. Farmakoepide-miologicheskii analiz ambulatornoi terapii bronkhial'noi astmy u vzroslykh i pod-rostkov v Moskve v 2003 g. Consilium Medicum. 2004; 6 (4): 248-54. [in Russian]
3. Тарасенко И.В., Лопухова В.А. Фармакоэпидемиологическое исследование потребления лекарственных средств у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких в стационарных условиях. Вестн. Волгоградского государственного медицинского университета. 2010; 35 (3): 87-9. / Tarasenko I.V., Lopukhova V.A. Farmakoepidemiologicheskoe is-sledovanie potrebleniia lekarstvennykh sredstv u bol'nykh bronkhial'noi astmoi i khronicheskoi obstruktivnoi bolezn'iu legkikh v statsionarnykh usloviiakh. Vestn. Volgogradskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta. 2010; 35 (3): 87-9. [in Russian]
4. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2018 update).
5. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 5-е изд., перераб. и доп. М.: Оригинал-макет, 2017. / Natsio-nal'naia programma "Bronkhial'naia astma u detei. Strategiia lecheniia i profilak-tika". 5-e izd., pererab. i dop. M.: Original-maket, 2017. [in Russian]
6. Федеральные клинические рекомендации по лечению атопическои бронхи-альнои астмы. 2015. / Federal'nye klinicheskie rekomendatsii po lecheniiu atopic-heskoi bronkhial'noi astmy. 2015. [in Russian]
7. Федеральные клинические рекомендации Бронхиальная астма у детей. 2017. / Federal'nye klinicheskie rekomendatsii Bronkhial'naia astma u detei. 2017. [in Russian]
8. Juniper EF, Gruffydd-Jones K, Ward S et al. Asthma Control Questionnaire in children: validation, measurement properties, interpretation. Eur Respir J 2010; 36: 1410-6.
9. Nathan RA, Sorkness CA, Kosinski M et al. Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 59-65.
10. Liu AH, Zeiger R, Sorkness C et al. Development and cross-sectional validation of the Childhood Asthma Control Test. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 817-25.
11. Murphy KR, Zeiger RS, Kosinski M et al. Test for respiratory and asthma control in kids (TRACK): a caregiver-completed questionnaire for preschool-aged children. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 833-9.
12. Clark DJ, Lipworth BJ. Adrenal suppression with chronic dosing of fluticasone propionate compared with budesonide in adult asthmatic patients. Thorax 1997; 52 (1): 55-8.
13. Lipworth BJ, Clark DJ, McFarlane LC. Adrenocortical activity with repeated twice daily dosing of fluticasone propionate and budesonide given via a large volume spacer to asthmatic school children. Thorax 1997; 52 (8): 686-9.
14. Wisniewski AF, Lewis SA, Green DJ et al. Cross sectional investigation of the effects of inhaled corticosteroids on bone density and bone metabolism in patients with asthma. Thorax 1997; 52 (10): 853-60.
15. Allen DB, Mullen M, Mullen B. A meta-analysis of the effect of oral and inhaled corticosteroids on growth. J Allergy Clin Immunol 1994; 93: 967-76.
16. Kelly HW, Nelson HS. Potential adverse effects of the inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 2003; 112: 469-78.
17. Roland NJ, Bhalla RK, Earis J. The local side effects of inhaled corticosteroids: current understanding and review of the literature. Chest 2004; 126 (1): 213-9.
Сведения об авторах
Застрожина Анастасия Константиновна - ГБУЗ ДГП №42. E-mail: etc_@bk.ru
Сычев Дмитрий Алексеевич - чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., ФГБОУ ДПО РМАНПО
Зайцева Светлана Владимировна - канд. мед. наук, доц., ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова»
Архипов Владимир Владимирович - д-р мед. наук, проф. ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова»
Панферова Ольга Олеговна - гл. врач ГБУЗ ДГП №42
Каленов Сергей Евгеньевич - канд. мед. наук, ГБУЗ ДГП №42
Соболева Ольга Ильинична - ГБУЗ ДГП №42
ВСЕРОССИЙСКАЯ НЕИНТЕРВЕНЦИОННАЯ РЕТРОСПЕКТИВНАЯ НАБЛЮДАТЕЛЬНАЯ ПРОГРАММА
ИЗУЧЕНИЯ ПРИМЕНЕНИЯ РЕНГАЛИНА В АМБУЛАТОРНОМ ЛЕЧЕНИИ КАШЛЯ (РЕАЛ)
ЦЕЛЬ
Изучение практики применения Ренгалина в амбулаторных условиях у пациентов с кашлем при острых респираторных инфекциях.
ДИЗАЙН
РЕТРОСПЕКТИВНАЯ НЕИНТЕРВЕНЦИОННАЯ НАБЛЮДАТЕЛЬНАЯ ПРОГРАММА
ВРАЧИ
А
ПАЦИЕНТЫ
0=
На каждого участника была заполнена индивидуальная регистрационная карта пациента.
В программе приняли участие
рл амбулаторных врачей, ■f в т.ч. 778 педиатров
В программу включены данные в произвольной тендерной и демографической пропорции
34920
детей и взрослых старше 18 лет**
ff ff
РЕЗУЛЬТАТЫ
РЕАЛЬНО ВЫРАЖЕННЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ РЕЗУЛЬТАТ УЖЕ К 3-МУ ДНЮ ЛЕЧЕНИЯ
У детей с кашлем, вызванным ОРИ, на фоне применения Ренгалина на 3-й день лечения отмечалась положительная динамика:
Минимальная тяжесть кашля у 24% детей
Снижение выраженности аускультативных изменений в легких на 25%
25
РЕНГАЛИН СПОСОБСТВУЕТ СНИЖЕНИЮ ТЯЖЕСТИ КАШЛЯ УЖЕ К 3-МУ ДНЮ ЛЕЧЕНИЯ п=273
Среднее изменение балла тяжести кашля от 1-го дня начала терапии*
3±1 Дни терапии б±1
-2,5
<4,8
-2,3
РЕНГАЛИН СПОСОБСТВУЕТ УСТРАНЕНИЮ ЭКССУДАТИВНОГО КОМПОНЕНТА ВОСПАЛЕНИЯ
67
%
СУХОЙ КАШЕЛЬ
ПРОДУКТИВНЫЙ КАШЕЛЬ
31%
СУХОЙ КАШЕЛЬ
ОСТАТОЧНЫЙ КАШЕЛЬ КУПИРОВАНИЕ
31% МИНОВАЛ ФАЗУ ВЛАЖНОГО КАШЛЯ
*Средний балл тяжести кашля в день 1 (день начала лечения) составил 3,0 балла
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ РЕНГАЛИНА СПОСОБСТВУЕТ УСКОРЕНИЮ НОРМАЛИЗАЦИИ АУСКУЛЬТАТИВНОЙ КАРТИНЫ п=138 Доля пациентов с нормальной аускультативной картиной (%)
70 60 50 40 30 20 10 0
62,3с
2,9
%
29,7«
до лечения
3±1
дни лечения
6±1
РЕНГАЛИН - РЕАЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ КАШЛЯ
ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ. ЛП-002790 ЛСР - 006927/10.
*В соответствии с зарегистрированной в стране инструкцией. **Данные экстраполированы на основании анализа произвольной выборки из 779 карт. Источник: Геппе H.A., Спасский АА Результаты Всероссийской наблюдательной программы изучения применения Ренгалина в Амбулаторном Лечении кашля (РЕАЛ). Терапия. 2018; 3 (21): 134-143. реклама
ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг». 127473, Москва, 3-й Самотечный переулок, д. 9. Тел. +7 495 276-15-71 ■ www.materiamedica.ru
DOI: 10.26442/24138460.2018.4.180151
Биохимические маркеры ишемии, сердечной недостаточности и деформация миокарда у детей с гипертрофической кардиомиопатией
Н.Ю.Черных^1, О.С.Грознова1, А.А.Тарасова2, И.М.Шигабеев3
1ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России. 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1;
2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России. 123995, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1;
3ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский технологический университет "МИСиС"». 119049, Россия,
Москва, Ленинский пр-т, д. 4
echernykh-nauka@mail.ru
Цель - оценка диагностической и прогностической значимости показателей деформации миокарда, биохимических маркеров ишемии и сердечной недостаточности, а также их взаимосвязей у детей с гипертрофической кардиомиопатией.
Материалы и методы. Обследован 61 пациент с асимметричной формой гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) в возрасте от 7 до 17 лет. Были исследованы биохимические маркеры ишемии миокарда (миоглобин, лактатдегидрогеназа, креатинфосфокиназа-МВ, тропонины М, I и нат-рийуретический пептид - НУП типа B). При эхокардиографии определялись показатели систолической функции левого желудочка (ЛЖ): фракции выброса (ФВ) и фракции укорочения (ФУ), тотальная продольная, циркулярная и радиальная деформации и скорости деформации миокарда. Результаты. Установлены снижение ФВ и ФУ, показателей деформации миокарда ЛЖ, а также увеличение биохимических маркеров ишемии миокарда и НУП типа B в 100% случаев у детей с обструктивной формой ГКМП, что явилось статистически значимым по сравнению с необструк-тивной формой заболевания. Выявлены обратные корреляционные связи разной степени между показателями систолической функции ЛЖ и биохимическими маркерами ишемии миокарда, НУП типа B, которые были наиболее выражены при обструктивной форме ГКМП по сравнению с не-обструктивной формой, а также между показателями деформации, ФУ ЛЖ и тропонинами I, М, НУП типа B сыворотки крови. Выводы. 1. Показатели деформации миокарда у детей с ГКМП являются более чувствительными в оценке систолической функции ЛЖ по сравнению с традиционными ФВ и ФУ. 2. У детей с ГКМП отмечаются обратные корреляционные связи разной степени между показателями систолической функции ЛЖ и биохимическими маркерами ишемии миокарда, хронической сердечной недостаточности. Более выраженная теснота связей наблюдается при обструктивной форме ГКМП по сравнению с необструктивной формой заболевания, между показателями деформации, ФУ ЛЖ и тропони-нами I, М, НУП типа B сыворотки крови. 3. Параметры деформации миокарда могут быть использованы в качестве диагностических критериев ранних нарушений систолической функции ЛЖ, что имеет важное значение для своевременного начала терапии и улучшения прогноза у детей с ГКМП. Ключевые слова: дети, гипертрофическая кардиомиопатия, деформация миокарда, эхокардиография, диагностика, лечение.
Для цитирования: Черных Н.Ю., Грознова О.С., Тарасова А.А., Шигабеев И.М. Биохимические маркеры ишемии, сердечной недостаточности и деформация миокарда у детей с гипертрофической кардиомиопатией. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2018; 4: 80-84. DOI: 10.26442/24138460.2018.4.180151
Journal Article
Biochemical markers of ischemia, heart failure and myocardial deformation in children with hypertrophic cardiomyopathy
N.Yu.Chernykh™, O.S.Groznova1, A.A.Tarasova2, I.M.Shigabeev3
1N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1;
2Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 123995, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1;
3National Research Technological University "MISiS". 119049, Russian Federation, Moscow, Leninskii pr-t, d. 4 echernykh-nauka@mail.ru
Abstract
Purpose - evaluation of the diagnostic and prognostic significance of myocardial deformation indices (strain), biochemical markers of ischemia and heart failure, and their interrelations in children with hypertrophic cardiomyopathy.
Materials and methods. Have been examined 61 patients with the hypertrophic cardiomyopathy (HCM) asymmetric form aged from 7 up to 17 years. Biochemical markers of an ischemia of a myocardium were investigated (myoglobin, lactate dehydrogenase, creatine kinase-MB, troponin I, M and natriuretic peptide precursor B - NPPB). At an echocardiographic examination the systolic function of the left ventricle was determined: ejection and shortening fractions, total longitudinal, circular and radial deformations and rates of myocardial deformation.
Results. A reduction in the ejection and shortening fraction, left ventricular myocardial deformation (strain), and an increase in the biochemical markers of myocardial ischemia and NPPB in 100% of children with obstructive form of HCM was established, which was statistically significant in comparison with the non-obstructive form of the disease. Reverse correlation relationships of various degrees between the parameters of left ventricular systolic function and biochemical markers of myocardial ischemia, NPPB, which were most pronounced in obstructive form of HCM as compared to non-obstructive form, as well as between deformation the parameters left ventricular shortening fraction and troponins M, I, NPPB blood serum.
Conclusions. 1. Indicators of deformation of a myocardium at children with HCM are more sensitive in assessment of systolic function of a left ventricle in comparison with traditional fractions of ejection and shorting. 2. At children with HCM the reverse correlation relationships of various degree between indicators of systolic function of a left ventricle and biochemical markers of an ischemia of a myocardium, a chronic heart failure become perceptible. A more pronounced tightness of the connections is observed in the obstructive form of HCM in comparison with the non-obstructive form of the disease, between deformation indicators, fraction of a shorting of a left ventricle troponin, I M and NPPB blood serum. 3. Parameters of deformation of a myocardium can be used as diagnostic criteria of early disturbances of systolic function of a left ventricle that is important for the well-timed beginning of therapy and improvement of the forecast at children with HCM. Key words: children, hypertrophic cardiomyopathy, deformation myocardium, echocardiography, diagnosis, treatment.
For citation: Chernykh N.Yu., Groznova O.S., Tarasova A.A., Shigabeev I.M. Biochemical markers of ischemia, heart failure and myocardial deformation in children with hypertrophic cardiomyopathy. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2018; 4: 80-84. DOI: 10.26442/24138460.2018.4.180151
Введение
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является одним из распространенных заболеваний миокарда у детей. Частота в детской популяции составляет 3-5 на 1 млн с тенденцией к увеличению [1]. Патоморфологи-ческие изменения могут ограничиваться поражением только сердца при первичных кардиомиопатиях или быть частью системного заболевания при вторичных кардиомиопатиях [2, 3].
Согласно Концепции развития здравоохранения Российской Федерации до 2020 г. вторичная профилактика кардиомиопатий как тяжелых неинфекционных заболеваний и возможно более раннее их выявление являются одним из приоритетов национальной системы здравоохранения России (п. 2.4; 4.1). Изучение функционального состояния сердечно-сосудистой системы у детей с ГКМП является актуальной проблемой педиатрии, детской кардиологии и ультразвуковой диагностики, в решении которой используется мультипа-раметрический подход.
На сегодняшний момент известно более 50 мутаций, ассоциированных с ГКМП, обнаруженных в локусах генов, кодирующих структуру и функцию сократительных белков миокарда. Наиболее частыми при ГКМП являются мутации гена тяжелых цепей |-миозина, гена сердечного тропонина Т, гена а-тропомиозина и гена белка С, связывающего миозин [2].
Морфологической основой ГКМП является массивная (более 1,5 см) гипертрофия миокарда левого (ЛЖ) и/или, в редких случаях, правого желудочка, чаще асимметричная - за счет утолщения межжелудочковой перегородки, с развитием обструкции выходного тракта ЛЖ при отсутствии известных причин (артериальной гипертензии, пороков и специфических заболеваний сердца) [1].
В патогенезе заболевания ведущая роль отводится дефекту генов, кодирующих структуру миофибрилл сар-комеров. Поломка в синтезе белков приводит к дис-координации их деятельности с последующим формированием фиброза по ходу миофибрилл и утолщением кардиомиоцитов. Типична аномалия архитектоники сократительных элементов миокарда (гипертрофия и нарушенная ориентация мышечных волокон), в результате этого происходят нарушение сокращения фибри-новых нитей внутри клетки и компенсаторное увеличение толщины и массы миокарда. Это ведет к дисбалансу между емкостью коронарных сосудов и потребностью миокарда в кислороде. Постепенно утолщается интима внутрисердечных коронарных артерий, происходит нарушение транспорта кислорода в утолщенный миокард и возникает ишемия [4]. При прогрессировании процесса, увеличении толщины и массы кардиомиоци-тов, вовлечении в процесс 3 и более сегментов миокарда ишемия приобретает необратимый характер, вследствие чего возникает деструкция кардиомиоцитов с выходом из клетки биохимических маркеров ишемии [5]. Наиболее специфичными среди них являются тропонины, входящие в состав сократительной системы мышечной клетки и определяемые в сыворотке крови в случае деструкции кардиомиоцитов [6]. В качестве дополнительной лабораторной диагностики ишемии миокарда у пациентов с ГКМП используется определение миоглобина, лактатдегидрогиназы (ЛДГ), креа-тинфосфокиназы миокардиальной (КФК-МВ) [1].
В результате нарастания массы миокарда и повышения давления в ЛЖ у больных с ГКМП происходит увеличение синтеза эндогенного вазодилататора - нат-рийуретического пептида типа В (НУП типа В), что является одним из ранних диагностически значимых показателей сердечной недостаточности (СН) [7].
Современный уровень исследования сердца важную роль отводит эхокардиографии. В диагностике ГКМП традиционно для оценки систолической функции используются показатели фракции выброса (ФВ) и фракции укорочения (ФУ) ЛЖ [8, 9]. В настоящее время при
ультразвуковом исследовании сердца особое внимание уделяется дополнительным методам визуализации, таким как 2D speckle-tracking. Метод представляет собой отслеживание траектории движения (tracking) в ходе сердечного цикла акустических маркеров миокарда, или так называемых спеклов (speckle) или пятен в се-рошкальном двухмерном изображении. Метод позволяет определять показатели деформации и скорости деформации миокарда. Деформация миокарда, или стрейн (strain), - это изменение стартовой, или исходной, геометрии миокарда, оцениваемое в разных направлениях. Скорость деформации, или стрейн рейт (strain rate), - скорость укорочения или утолщения миокардиальных волокон во времени. Преимущество данных показателей в оценке систолической функции сердца заключается в том, что данный метод не зависит от угла сканирования и поступательных движений сердца [10, 11]. Это дает возможность оценивать движения миокарда в трех плоскостях (продольной, циркулярной и радиальной), а также позволяет более точно оценить локальную сократимость миокарда [12, 13]. Существует ряд ограничений при использовании методики 2D speckle-tracking - определенная зависимость от дыхательных движений и артефактов выведенного изображения, разная точность отслеживания «пятен» в продольном и поперечном направлениях, зависимость от частоты кадров при выведении изображения на экран, оптимальная частота составляет 60-100 кадров в минуту [14, 15].
Несомненный интерес при ГКМП представляет взаимосвязь между показателями деформации миокарда, хронической СН (ХСН) и биохимическими маркерами ишемии миокарда. В современной литературе отмечается прогностически значимая взаимосвязь деформации миокарда ЛЖ, уровня тропонинов и НУП типа В сыворотки крови и ФВ у взрослой когорты пациентов с ГКМП, а также у пациентов с ХСН и инфарктом миокарда. Увеличение уровня тропонина I и НУП типа В выше релевантных значений является достоверным признаком фиброза миокарда у пациентов с ГКМП. Тропонин I является прямым маркером текущего фиброза миокарда, НУП типа В - маркером перегрузки ЛЖ, частично связанного с фиброзом миокарда [16, 17]. В детской популяции представлены работы, в которых при ГКМП отмечаются изменения кардиоспецифич-ного тропонина I, повышение предсердного НУП, которое коррелирует с электрической нестабильностью миокарда [18, 19].
Изучение взаимосвязи между биохимическими маркерами ишемии миокарда, СН и показателями деформации миокарда является актуальным и перспективным при анализе систолической функции, оценке прогноза, для разработки тактики наблюдения и определения терапевтической стратегии у детей с ГКМП.
Цель исследования - оценка диагностической и прогностической значимости показателей деформации миокарда, биохимических маркеров ишемии и СН, а также их взаимосвязей у детей с ГКМП.
Материалы и методы
Обследован 61 пациент с асимметричной формой ГКМП в возрасте от 7 до 17 лет (медиана 12 лет) -14 (22,9%) девочек, 47 (77,1%) мальчиков. С необструк-тивной формой (НФ) ГКМП - 45 (73,8%) детей, с об-структивной формой (ОФ) - 16 (26,2%) детей. Обструкция определялась на уровне выходного тракта ЛЖ с градиентом давления 30-50 мм рт. ст. как в покое, так и при нагрузочном тесте. Латентных форм выявлено не было. Дебют заболевания до 7 лет наблюдался у 21 (34,4%), с 7 до 12 лет - 34 (55,7%), с 13 до 17 лет - 6 (9,9%) детей. Стаж заболевания на момент проведения обследования до 1 года был у 6 (9,9%), до 5 лет - у 40 (65,6%), более 5 лет - у 15 (24,5%) детей.
У 40 (65,6%) детей отмечалась умеренная гипертрофия 2-3 сегментов миокарда ЛЖ (толщина миокарда
Таблица 1. Показатели систолической функции ЛЖ у детей с ГКМП (n=61)
Показатели (релевантные значения) НФ ГКМП (п=45) ОФ ГКМП (п=16) Значимость различий (р)
М±а медиана мин.-макс. значения М±о медиана мин.-макс. значения
Продольная деформация (20%) -11,06±6,42 -10,44* -9,33-18,4 -10,13±6,07 -8,24 -0,49-14,42 0,002
Скорость продольной деформации (0,68с-1) -0,59±0,13 -0,61* -0,46-0,66 -0,36±0,23 -0,35 -0,22-0,61 0,0025
Радиальная деформация (20%) 19,44±14,5 19,14* 8,44-39,6 15,10±11,2 13,42 0,89-18,1 0,003
Скорость радиальной деформации (1,08с-1) 1,01±0,11 1,02* 0,82-2,77 0,94±0,41 0,87 0,65-1,02 0,002
Циркулярная деформация (20%) -17,25±13,4 -18,11* -8,9±33,5 -11,62±9,11 -12,29 -0,69±16,2 0,016
Скорость циркулярной деформации (0,74с-1) -0,65±0,14 -0,56* -0,12±-1,4 -0,51 ±0,21 -0,48 -0,32-0,71 0,011
ФУ (30-45%) 28,44±1,99 30* 26-36 25,4±2,89 22 20-26 0,003
ФВ (60-75%) 62,14±2,34 66* 58-68 52,12±2,98 52 48-58 0,002
*Здесь и в табл. 2, 3, рис. 2 - достоверность различий при р<0,05.
Таблица 2. Биохимические маркеры ишемии миокарда и ХСН у детей с ГКМП (n=61)
Показатели (релевантные значения) НФ ГКМП (п=45) ОФ ГКМП (п=16) Значимость
М±о медиана мин.-макс. значения М±о медиана мин.-макс. значения различий (р)
КФК-МВ (0,6-6,3 нг/мл) 3,41±0,23 3,1 1,1-4,6 6,66±0,43 6,7* 6,4-7,2 0,002
Тропонин I (0-50 мкг/л) 33,65±9,92 24 0-41,7 72,88±16,96 76* 62,6-99,7 0,0045
Тропонин М (0-0,03 нг/мл) 0,013±0,0011 0,01 0-0,02 0,37±0,31 0,31* 0,04-1,1 0,0048
ЛДГ (0-450 Ед/л) 336,6±45,8 345 245-450 504,6±53,8 480* 459-644 0,05
Миоглобин [14,3(17,8)-65,8(106) нг/мл] 24,35±3,16 21 12,2-34,5 76,65±6,18 78* 48,7-107,1 0,025
НУП типа B (0-100 пг/мл) 33,3±11,6 36 21-64 925,6±130,75 910* 535-1279 0,022
до 20 мм; z score 4,24 и менее); у 21 (34,4%) ребенка -выраженная гипертрофия 3-7 сегментов (толщина миокарда 25 мм и более; z score более 4,24).
Детям было проведено комплексное клинико-лабо-раторное и эхокардиографическое исследование. Для выявления латентных форм СН и определения функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, а также степени нарушения кровообращения по классификации В.Х.Василенко, НДСтражеско, Г.Ф.Ланга был проведен тест с 6-минутной ходьбой.
Показатели миоглобина, ЛДГ, КФК-МВ, тропонинов М, I и НУП типа B в сыворотке крови определялись на иммунохимическом анализаторе Access-2 (США).
Эхокардиографическое исследование сердца проводилось на аппарате Toshiba Artida (Япония) по стандартной методике с использованием матричного датчика с диапазоном частот 4-10 МГц в двухмерном режиме с определением ФВ ЛЖ (%) по методу Симпсона и ФУ ЛЖ (%) [8, 9].
В режиме 2D speckle-tracking определялись тотальная продольная, циркулярная и радиальная деформации миокарда и скорости деформации в 12 сегментах базального и срединного отделов ЛЖ. Для измерения продольной деформации использовали апикальные позиции (по длинной оси ЛЖ, 2- и 4-камерные позиции). Для оценки радиальной и циркулярной деформации применяли парастернальные позиции по короткой оси ЛЖ на уровне створок и папиллярных мышц митрального клапана (рис. 1). Синхронно осуществлялась запись электрокардиограммы. Векторный анализ интегральных кривых проводился программным обеспечением COR в автоматическом и полуавтоматическом режимах от зубца R на электрокардиограмме в трех сердечных циклах с получением среднего результата [19].
Анализ взаимосвязи показателей деформаций, скоростей деформаций, ФВ и ФУ ЛЖ и биохимических маркеров ишемии миокарда (миоглобина, ЛДГ, КФК-МВ, тропонинов М и I) и СН (НУП типа B) был проведен при помощи метода наименьших квадратов.
Статистический анализ полученных результатов выполнялся при помощи программы Statistica 10.0. Количественные данные представлены в виде значений среднего (М), стандартного отклонения (о), медианы, минимального и максимального значений. Оценка корреляционных связей между парами количественных признаков осуществлялась с использованием коэффициента Спирмена (r), степени корреляционных связей - по классификации Чеддока. Для оценки значимости различий количественных переменных в малых группах были выполнены тесты Краскела-Уоллиса (Kruskal-Wallis ANOVA). Для оценки достоверности различий качественных переменных использовался критерий х2. Значимыми различия показателей считались при р<0,05 [20].
Результаты
Анализ клинико-анамнестических данных показал, что у 54 (88,5%) детей отмечались жалобы на одышку и повышенную утомляемость при физической нагрузке. Данные жалобы могли явиться как признаками ХСН, так и результатом снижения толерантности организма к физической нагрузке [2]. Результаты теста с 6-минутной ходьбой определили у 40 (65,6%) детей ФК I (более 425 м), нарушение кровообращения 0; у 21 (34,4%) ребенка ФК II (от 301 до 425 м), нарушение кровообращения 1 -й степени (одышка, быстрая утомляемость, сердцебиение появлялись только при физической нагрузке). ФК II, нарушение кровообращения 1-й степени отмечались у всех детей с ОФ ГКМП и 5 (11,1%) пациентов с НФ заболевания, что имело статистически значимое отличие (р=0,006).
При оценке показателей систолической функции ЛЖ было выявлено, что ФВ и ФУ были ниже релевантных значений у 5 (11,1%) детей с НФ ГКМП и у всех пациентов с ОФ ГКМП, что явилось статистически значимым различием (р=0,0001); табл. 1, рис. 2. Снижение ФВ и ФУ у 5 детей с НФ ГКМП, по-видимому, было связано с гипокинезом 3 гипертрофированных сегментов миокарда ЛЖ выраженной степени (толщина миокарда 25 мм и более; z score более 4,24).
