CC BY
20
ФАРМАКОЭКОНОМИКА ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
О.В. Молчанова*
Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения, г. Хабаровск
Пневмония, являясь широко распространенными заболеванием, поражающим большое количество лиц трудоспособного возраста и достаточно часто приводящим к летальным исходам, обусловливает значительные экономические затраты общества. Расходы включают в себя как прямые затраты на лекарственные средства, госпитализацию и др., так и непрямые, связанные с временной и постоянной нетрудоспособностью и снижением производительности труда.
В США внебольничные пневмонии являлись причиной более 1 млн госпитализаций в год [24]. В 1997 г. лечение больного в стационаре в среднем обходилось в 5700 дол., а амбулаторного — в 300 дол. [17, 30]. Анализ структуры расходов на госпитализацию с внебольничной пневмонией показал, что основной блок (83,7 %) связан с оплатой «гостиничных» услуг, затраты на лабораторное исследование состав-
* Молчанова Ольга Викторовна, доцент кафедры внутренних болезней.
680009, г. Хабаровск, ул. Краснодарская, 9; тел. 8-914-546-51-16, E-mail.: Moltchanova@rambler.ru.
ляют 8,1 %, антибактериальную терапию — 4,6—8 %, рентгенодиагностику — 2,6 %, ИВ Л — 0,9 % (цены 2000 г.) [32, 37].
В США на 1997 г. расчетная стоимость медикаментозного лечения и потерь рабочего времени в связи с внебольничной пневмонией составляла на 1 работающего пациента 11 544 дол. [9], что примерно в 5 раз превышало средние аналогичные затраты при других заболеваниях (2368 дол.).
Финансовые затраты на менеджмент вне-больничной пневмонии продолжают повсеместно расти. Например, в Испании в 1995—1998 гг. общая стоимость госпитализаций больных (n = = 231 512) с внебольничной пневмонией составила за трехлетний период 127 млн экю (1 экю = = 1,19 дол.) [Gil A., San-Martin M., 2002]. Позже показатель увеличился до 115 млн экю в год [29].
По последним данным, в США расходы, связанные с госпитализацией порядка 600 тыс. пациентов с внебольничной пневмонией, достигли 23 млрд дол. [14, 28]. Полная стоимость случая госпитализации возросла до 10 227 дол.
Постоянно растущие расходы на медицинскую помощь привели к ситуации, когда, по мнению экспертов ВОЗ, «ни в одной стране нет достаточных средств на здравоохранение» [18, 19], поэтому в настоящее время стоит задача улучшения качества оказания медицинской помощи при одновременном снижении ее стоимости. С этой целью проводятся фармакоэкономические исследования и разрабатываются рекомендации, содержащие алгоритмы выбора оптимальных препаратов ждя разных больных при разных клинических формах заболеваний.
ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ И ЭКОНОМИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ПНЕВМОНИЙ
Основная доля затрат на лечение внеболь-ничной пневмонии за рубежом обусловлена расходами на госпитализацию. До недавнего времени диагноз пневмонии рассматривался как показание к обязательной госпитализации. Между тем около 80 % пациентов с нетяжелым течением болезни могут успешно лечиться в амбулаторных условиях. Необоснованно высокая частота госпитализаций связана, прежде всего, с переоценкой риска смерти.
В США после введения национальных рекомендаций по ведению больных с внебольничной пневмонией, в частности, критериев по оценке риска летального исхода по Fine (1996) и соответственно определения тактики ведения пациентов (а именно — места оказания медицинской помощи) отмечено снижение госпитализации с 13,6 до 6,4 %. Неудивительно, что полная стоимость стационарной помощи в исследовании уменьшилась наполовину (p = 0,01) [38].
Соблюдение показаний к выписке пациентов на амбулаторное лечение в 31 больнице шт. Коннектикут (США) привело к уменьшению койко-дней с 7 до 5 (p < 0,001) В целом же по стране средний койко-день сократился с 9,7 до 6,4 (p < 0,0001), что также привело к снижению затрат [13, 15, 26, 28].
Следующим важным шагом ведения больного с внебольничной пневмонией после определения условий лечения пациента (амбулаторное или стационарное) является выбор антибиотика, при котором следует оценивать следующие параметры:
• этиологическая структура,
• спектр активности,
• локальный уровень антибиотикорезис-тентности,
• эффективность,
• безопасность,
• фармакокинетика,
• удобство применения для пациента,
• фармакоэкономические аспекты.
Лечение внебольничных пневмоний практически в 100 % случаев начинается эмпирически. С учетом большого разнообразия потенциальных возбудителей заболевания и высокой вероятности смешанной инфекции антибиотик, назначаемый для эмпирической терапии, должен обладать достаточно широким спектром активности.
Нерациональная антибиотикотерапия не только не позволяет достичь желаемого клинического эффекта, но и ведет в конечном итоге к удорожанию лечебного процесса в целом. Стоимость самого препарата не должна являться определяющей при выборе стартовой терапии, а отожествление стоимости курса антибактериальной терапии и отдельно стоимости самих препаратов часто «уводит» врача от проведения клинически эффективной и экономически целесообразной терапии и затрудняет выбор рационального антибиотика.
В связи с этим целесообразно отдельно подчеркнуть различия в стоимости самого антибиотика и курса антибактериальной терапии. Под стоимостью препарата следует подразумевать его закупочную цену у дистрибьюторов или в аптечных учреждениях. Анализ затрат на курс лечения должен проводиться с учетом не только стоимости единицы лекарственного препарата. При проведении углубленного анализа учитываются стоимость дня лечения (суточной дозы), материалов для проведения курса антибактериальной терапии, лабораторных исследований и трудозатраты медицинского персонала. Становится очевидным, что суммарные расходы значительно увеличивают собственно стоимость самих лекарственных средств. Кроме того, общие затраты могут быть существенно повышены в связи с проведением терапии, направленной на лечение возможных побочных реакций, а также с последующей стоимостью антибактериальной терапии и дополнительного пребывания больно-
g- 2500 а
g о
Частота неудачного исхода препарата первого ряда(%)
Рис. 1. Предполагаемая стоимость лечения больного с внебольничной пневмонией [40]
200
% уровня резистентности
Рис. 2. Зависимость прямых затрат системы здравоохранения от уровня резистентности [23]
го в стационаре в случае неэффективности первоначального лечения.
Проводя фармакоэкономические исследования в целях стандартизации антибактериальной терапии в конкретном стационаре, некоторые авторы ориентируются в первую очередь на курсовую стоимость препарата. При этом не учитываются суммарные расходы и самое главное — эффективность применяемого антибиотика, а между тем, именно эффективность стартового препарата в значительной степени определяет затраты на лечение данного больного [4].
На рис. 1 представлены результаты исследования, проведенного в Германии, отражающие увеличение предполагаемой стоимости лечения одного больного пневмонией в зависимости от частоты неудачного исхода применения антибиотика первого ряда [40].
На рис. 2 показано, как возрастают затраты здравоохранения в зависимости от уровня ре-
зистентности возбудителей к антибактериальным препаратам [23].
Таким образом, правильный выбор стартового препарата представляется весьма существенным и должен учитываться в связке с рядом зависимых между собой параметров.
Согласно рекомендациям Российского респираторного общества (2006), при ведении больных в стационаре с нетяжелой внебольничной пневмонией рекомендуется использовать как препараты первой линии р-лактамы (пеницил-лины, аминопенициллины, цефалоспорины II— III поколения). По опубликованным данным, однозначный ответ о необходимости сочетания при нетяжелой пневмонии р-лактамов и макро-лидов не получен.
D.S. Burgess et al. (2000) опубликовали данные сравнения клинико-экономичекой эффективности терапии нетяжелой внебольничной пневмонии цефалоспоринами II—III поколения в сочетании с макролидами (n = 116; эритромицин 66 %, кларитромицин 19 %, азитроми-цин 15 %) и без них (n = 97). Не получено статистически достоверных различий при сравнении продолжительности пребывания больного в стационаре и курса антибиотикотерапии, что позволило сделать выводы о том, что нет необходимости проводить комбинированную терапию при внебольничной пневмонии нетяжелого течения. Однако сам автор подчеркивает необходимость проведения крупных рандомизированных исследований.
Существенным и убедительным аргументом в пользу необходимости сочетания антибактериальных препаратов являются результаты исследования испанских ученых [10]. Все пациенты (n = 44 814) были стратифицированы по возрасту (до 65лет и старше) и рандомизированы по 5 группам риска летального исхода согласно собственной оригинальной оценочной шкале (компьютерная программа). Оценка эффективности проводилась путем сравнения продолжительности и полной стоимости пребывания больного в стационаре, смертности при проведении монотерапии р-лактамным антибиотиком либо сочетанием последнего с макролидами. В целом сделан вывод о необходимости проведения комбинированной терапии при нетяжелой внебольнич-ной пневмонии, так как при использовании последней статистически достоверно меньше смертность (p < 0,0001), короче продолжительность
Таблица 1 Эффективность различных схем антибиотикотерапии внебольничной пневмонии*
Комбина- Досто-
Показатель Моноте- ция верность
рапия с макро- разли-
лидом чий, р
Цефтриаксон
Число больных, абс. 8884 9605 —
Число койко-дней, абс. 4,19 3,51 <0,0001
Смертность, % 6,31 2,76 <0,0001
Стоимость, долл. США 6109,48 6043,76 <0,0001
Иные цефалоспорины
Число больных, абс. 8729 7 175 —
Число койко-дней, абс. 4,80 3,80 0,9891
Смертность, % 5,11 2,16 <0,0001
Стоимость, долл. США 7940,24 7565,26 <0,0001
Пенициллины
Число больных, абс. 3130 1420 —
Число койко-дней, абс. 4,26 3,82 0,0867
Смертность, % 8,15 2,46 <0,0001
Стоимость, долл. США 8201,14 8330,95 0,0549
* По [10].
пребывания больного в стационаре (р < 0,0001), меньше стоимость лечения (табл. 1) по сравнению с монотерапией р-лактамами. При анализе была исключена группа с высоким риском летального исхода (тяжелая внебольничная пневмония).
Как видно из табл. 1, преимущества по экономическим параметрам имеет комбинация цефтриаксона с макролидами по сравнению с иными цефалоспоринами и пенициллинами. Преимущества комбинации отмечены в каждой из групп стратификации по группам риска летального исхода (табл. 2, 3).
Анализ данных в табл. 2 позволяет сделать заключение о том, что в группе А с минимальным риском летального исхода целесообразности в проведении комбинированной терапии нет. Однако при более высоком риске видны явные преимущества комбинированной терапии р-лак-тамов в сочетании с макролидами, особенно при использовании цефтриаксона. Анализ данных в табл. 3 также показывает преимущество комбинации цефтриаксона и макролида среди пациентов как моложе, так и старше 65 лет.
Естественно, что возникает вопрос о том, какой из макролидных антибиотиков предпочесть при выборе комбинации с р-лактамом при вне-больничной пневмонии. Согласно результатам исследований [35, 39] при сравнении исходов лече-
ния внебольничной пневмонии по схемам «цефт-риаксон + азитромицин» и «цефтриаксон + + кларитромицин/эритромицин» наблюдаются статистически более короткая длительность лечения, меньшая смертность и более низкая частота побочных эффектов при использовании схемы с азитромицином.
В качестве альтернативной терапии при внебольничной пневмонии в рекомендациях Россий-
Таблица 2 Исходы применения различных схем антибактериальной терапии по группам риска летального исхода*
Показатель Монотерапия Р-лактам + + макролид Достоверность различий, р
Цефтриаксон
Группа А
Смертность, % 3 0 —
Стоимость, долл. США 4546,40 7730,77 <0,0001
Группа В
Смертность, % 0,50 0,26 0,1405
Стоимость, долл. США 5072,35 4907,65 <0,0001
Группа С
Смертность, % 7,63 4,06 <0,0001
Стоимость, долл. США 5987,56 6294,29 <0,0001
Группа Б
Смертность, % 16,52 6,24 <0,0001
Стоимость, долл. США 8618,76 7769,96 0,2571
Другие цефалоспорины
Группа А
Смертность, % 0 1,09 —
Стоимость, долл. США 7668,58 11 059,53 0,0046
Группа В
Смертность, % 0,61 0,33 0,1649
Стоимость, долл. США 6932,87 5877,27 0,0002
Группа С
Смертность, % 6,05 2,67 <0,0001
Стоимость, долл. США 7943,11 7949,22 <0,0001
Группа Б
Смертность, % 11,61 7,66 0,0310
Стоимость, долл. США 9669,69 9292,28 0,2662
Пенициллины
Группа А
Смертность, % 0 0 —
Стоимость, долл. США 6788,29 7406,77 0,3030
Группа В
Смертность, % 0,90 0,39 —
Стоимость, долл. США 7358,80 7266,33 0,7408
Группа С
Смертность, % 9,90 3,33 <0,0001
Стоимость, долл. США 8299,48 8392,62 0,0062
Группа Б
Смертность, % 15,69 6,36 0,0129
Стоимость, долл. США 9211,34 11 056,32 0,0647
* По [10].
Таблица 3
Исходы антибиотикотерапии в группах, стратифицированных по возрасту*
ского респираторного общества (2006) предлагаются респираторные фторхинолоны. Анализ публикаций показывает, что статистически достоверных данных, которые бы доказывали преимущества монотерапии фторхинолонами по сравнению с лечением по схеме р-лактамный антибиотик (цефалоспорин III поколения) + мак-ролид, не получено ни по продолжительности госпитализации и средней стоимости случая госпитализации, ни по смертности [25, 26, 31, 34].
Подводя итоги, следует отметить, что последние рекомендации американского и канадского торакальных обществ, европейского и британского респираторных обществ подчеркивают, что в условиях стационара при нетяжелой вне-больничной пневмонии необходимо проводить терапию в рамках схемы «р-лактам + макро-лид» либо монотерапию респираторными фторхинолонами. Анализ результатов введения данных стандартов в США показал, что у пациентов, пролеченных согласно стандартам, при сравнении с больными, получавшими иную терапию, меньше смертность, продолжительность госпитализации (4,5 и 6,8 дней соответственно, р = 0,002) и ее стоимость (медиана
затрат 2047 и 3805 дол. США соответственно, p = 0,021) [28, 32].
Тем не менее рядом исследователей подчеркивается необходимость проведения дополнительных локальных крупных, проспективных, рандомизированных клинико-экономических исследований [31, 33].
Расходы лечебных учреждений на приобретение лекарственных средств в среднем составляют 15—20 % от бюджета, а на долю антиинфекционных препаратов приходится 50—60 %, что заставляет искать новые подходы к их применению [22]. Одним из таких подходов является ступенчатая терапия (в англоязычной литературе: sequential therapy, streamline therapy, step-down therapy, switch therapy, follow-on therapy, deescalation therapy).
Ступенчатая терапия — двухэтапное применение антибиотиков с переходом с парентерального на непарентеральный (как правило, пероральный) путь введения в возможно более короткие сроки с учетом клинического состояния пациента. В США ступенчатая терапия одобрена Администрацией по пищевым продуктам и лекарствам (Food and Drug Administration) и изложена в Общих рекомендациях этой организации по проведению клинических испытаний [8].
Выбор оптимального антибиотика для ступенчатой терапии не является простой задачей. P. Jewesson [21] приводит характеристики «идеального» перорального антибиотика для второго этапа ступенчатой терапии:
• оральный антибиотик тот же, что и парентеральный;
• доказанная клиническая эффективность при лечении данного заболевания;
• наличие различных оральных форм (таблетки, растворы и т. д.);
• высокая биодоступность;
• отсутствие лекарственных взаимодействий на уровне всасывания;
• хорошая переносимость при пероральном приеме;
• длительный интервал дозирования;
• низкая стоимость.
Клиническая обоснованность ступенчатой терапии внебольничной пневмонии заключается в возможности обязательного парентерального введения антибиотика, активного в отношении основных возбудителей, обеспече-
Показатель Монотерапия ß-лактам + + макролид Достоверность различий, p
Возраст моложе 65 лет
Цефтриаксон
Смертность, % 1,66 0,58 <0,0001
Стоимость, долл. США 5661,56 5390,70 <0,0001
Другие цефалоспорины
Смертность, % 1,66 0,66 0,0007
Стоимость, долл. США 7363,28 6827,60 0,0009
Пенициллины
Смертность, % 2,39 0,51 0,0054
Стоимость, долл. США 8327,28 7935,4 0,8380
Возраст старше 65 лет
Цефтриаксон
Смертность, % 8,43 4,2 <0,0001
Стоимость, долл. США 6197,19 6339,36 <0,0001
Другие цефалоспорины
Смертность, % 6,56 3,07 <0,0001
Стоимость, долл. США 8139,31 7906,40 <0,0001
Пенициллины
Смертность, % 10,70 3,83 <0,0001
Стоимость, долл. США 8141,07 8543,15 0,0007
* По [10].
нии и поддержании концентрации антибиотика в крови и легочной ткани при переходе на оральную форму. Основная же идея заключается в сокращении длительности парентерального введения антиинфекционного препарата, что может привести к значительному уменьшению стоимости лечения, сокращению срока пребывания в стационаре при сохранении высокой клинической эффективности терапии.
На сегодняшний день проведен целый ряд контролируемых клинических испытаний, убедительно подтвердивших клиническую эффективность ступенчатой терапии при внебольнич-ной терапии. Более того, в последнее время ступенчатая терапия при внебольничной пневмонии стала предметом фармакоэкономиче-ских исследований, которые показали, что она способна значительно сократить расходы лечебных учреждений [1, 3, 5, 7, 36].
Ступенчатая терапия обеспечивает клинические и экономические преимущества как пациенту, так и лечебному учреждению, причем отдельные из них, например, снижение частоты возникновения нозокомиальных инфекций или постинъекционных осложнений нельзя отнести только исключительно к одной группе. Однако в целом в экономическом отношении она в большей степени затрагивает лечебное учреждение, а в клиническом — пациентов. Преимущества для пациента связаны, во-первых, с уменьшением количества инъекций, что делает лечение более комфортным и уменьшает риск возникновения постинъекционных осложнений — флебитов, постинъекционных абсцессов, кате-тер-ассоциированных инфекций.
Таким образом, к факторам повышения экономической эффективности лечения при внеболь-ничной пневмонии относятся правильное определение показаний к госпитализации, выбор антибиотика, более широкое применение пероральной и ступенчатой антибиотикотерапии.
Существенный вклад в оптимизацию лечения вносят национальные руководства, содержащие стандарты ведения больных, где должны быть четко прописаны вышеуказанные моменты.
Так как система организации в различных регионах отлична, антибиотикорезистент-ность, которая может предопределять клиническую эффективность при различной патологии, также существенно отличается по странам, экстраполировать одни национальные
рекомендации в иную территорию представляется некорректным. В каждом отдельно взятом регионе необходимо на клинической модели отрабатывать целесообразность применения схем терапии у различной категории больных не только с клинической, но и экономической точки зрения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дворецкий Л.И. // Пульмонология. — 2003. — № 2. — С. 123—127.
2. Назаренко Г.И., Антипин А.Н., Новиков Ю.К. // Там же. — 2004. — № 4. — С. 60—66.
3. Ноников В.Е., Макарова О.В., Бурова А.А., Машков В.Е // Там же. — 2002. — № 2. — С. 103—106.
4. Попова Ю.Н., Омельяновский В.В., Алексанян Л.А. // Инфекции и антимикробная тер. — 2001. — Т. 3, № 5. — С 14—20.
5. Страчунский Л.С., Розенсон О.Л. // Клин. фарма-кол. и тер. — 1997. — Т. 6, № 4. — С. 36—41.
6. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и соавт. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. — М: «Изд. дом «М-Вести», 2006.
7. Яковлев С.В. // Consilium medicum. — 2002. — Т. 4, № 1. — С. 22—30.
8. Beam T., Gilbert D., Kunin C. //Clin. Infect. Dis. — 1992. — V. 15. — P. 5—32.
9. Birnbaum H.G., Morley M., Greenberg P.E. et al. // Arch. Intern. Med. — 2001. — Vol. 161, N 22. — P. 2725—2731.
10. Brown R.B., Iannini P., Gross P., Kunkel M. // Chest. — 2003. — Vol. 123. — P. 1503—1511.
11. BTS Guidelines for the Management of Community Acquired Pneumonia in Adults — 2004 update. Prepared by the BTS Pneumonia Guidelines Committee. Final approval by the BTS Standards of Care Committee on 20.1.04. Published on BTS website on 30.04.04.
12. Burgess D.S., Lewis J.S. // Clin. Ther. — 2000. — Vol. 22. — P. 872—878.
13. Capelastegui A., Espana P.P., Quintana J.M. et al. // Clin. Infect. Dis. — 2004. — Vol. 39. — P. 955—963.
14. Dresser L.D., Niederman M.S., Paladino J.A. // Chest. — 2002. — Vol. 119. — P. 1439—1448.
15. Fine M.J., Stone R.A., Lave J.R. et al. // Amer. J. Med. — 2003. — Vol. 115. — P. 343—351.
16. Gil A., San-Martin M., Carrasco P., Gonzalez A. // J. Infect. — 2002. — Vol. 44, N 2. — P. 84—87.
17. Gleason P.P., Kapoor W.N., Stone R.A. et al. // JAMA. — 1997. — Vol. 278. — P. 32—39.
18. Guidelines for management of adult with community-acquired pneumonia // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — Vol. 163. —P. 1730—1754.
19. Herxheimer A. // Монитор. основ. Лек. — 1995. — N 3. — P. 19.
20.Jewesson P. // PharmacoEconomics. — 1994. — N 5 (Suppl. 2). — P. 20—26.
21. Jewesson P. // Clin. Drug Invest. — 1996. — N 11 (Suppl. 2). — P. 1—9.
22. Jewesson P. // Can. Infect. Dis. J. — 1995. — N 6 (Suppl. A). — P. 11 — 16.
23. Lacey L.F., Harris A., Pyke S. Evaluation of the clinical and economic consequences of antimicrobial resistance in the treatment of community-acquired lower respiratory tract infections. ERS, Geneva, Sept. 1998.
24. Lave J.R., Lin C.J., Fine M.J. // Semin. Respir. Crit. Care Med. — 1999. — Vol. 20, N 3. — P. 189—197.
25.Lodise T.P., Kwa A., Cosler L. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 2007. — N 8. —P. 20.
26. Marrie T.J., Lau C.Y., Wheeler S.L. et al. // JAMA. — 2000. — Vol. 283. — P. 749—755.
27. Meehan T.P., Weingarten S.R., Holmboe E.S. et al. // Amer. J. Med. — 2001. — Vol. 111. — P. 203—210.
28. Merchant S., Mullins C.D., Shih Y.C. // Clin. Ther. — 2003.— Vol. 25, N 2. — P. 593—610.
29. Monge V., San-Martin V.M., Gonzalez A. // Europ. J. Public. Health 2001.-Vol. 11, N 4. — P. 362—364.
30. National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Fact Sheet on Pneumococcal Pneumonia. August 2001. Web site: http: //www. niaid.nih. gov/factsheets/pneu-monia. htm.
31. Oosterheert J.J., Bonten M., Hak E. // J. Antimicrob. Chemotherapy. — 2003. — Vol. 52. — P. 555—563.
32. Orrick J.J., Segal R., Johns T.E. et al. // Pharmaco-economics. —2004. — Vul. 22, N 11. — P. 751—757.
33. Restrepo M.I., Anzuet A. // Europ. Respir J. — 2005. — Vol. 26. — P. 979—981.
34. Samsa G.P., Matchar D.B., Harnett J., Wilson J. // Chest. —2005. — Vol. 128, N 5. — P. 3246—3254.
35. Sanchez F., Mensa J., Martinez J.A. et al. // Clinical.. Infectious Diseases. — 2003. —Vol. 36. — P. 1239—1245.
36. Schbdlich P.K., Huppertz E., Brecht J.G. et al. // Antiinfect. Drugs Chemother. — 1998. — Vol. 16, N 1. — P. 62.
37. Spiritus E. // Amer. J. Manag. Care. — 2000. — N 6. — P. 1216—1221.
38. Suchyta M.R., Dean N.C., Narus S., Hadlock C.J. // Amer. J. Med. — 2001. — Vol.110. — P. 306—309.
39. Tamm M., Todisco T., Feldman C. et al. // Clin. Microbiol. Infect. — 2007. — Vol. 13, N 2. — P.162— 171.
40. Volmer T., van Barlingen H., Lacey L.F. Cost-effectiveness of grepafloxacin as a first-line antibiotic treatment of patients with more severe community-acquired lower respiratory tract infections in Germany. — Hamburg: ECC/BICON, May 1998.
41. Wawruch M., Bozekova L., Krcmery S. et al.// Bratisl. Lek. Listy. —2004. — Vol. 105, N 10—11. — P. 37—48.
