CC BY
21
Н.Б.СИДОРЕНКОВА1, О.ГЖГУТ12, А.В.МАНУКЯН12
Фармакоэкономическое обоснование терапии
АРТЕРИАЛЬНОМ ГИПЕРТОНИИ ПРИ НАЛИЧИИ
МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
Оптимизация фармакотерапии артериальной гипертонии является одной из ключевых позиций современной кардиологии. Особенно актуальным представляется совершенствование гипотензивной терапии у больных с артериальной гипертонией в сочетании с метаболическим синдромом.
Наличие метаболических нарушений при артериальной гипертонии определяет высокую частоту поражения органов-мишеней, а также изменения суточного профиля артериального давления [4—11]. Для снижения высокого интегрального риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с артериальной гипертонией при наличии метаболических нарушений необходимо достижение целевых значений артериального давления, вероятность чего повышается при назначении комбинированной гипотензивной фармакотерапии [12—17]. Ведущими механизмами развития артериальной гипертонии при метаболическом синдроме являются гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и нарушение функционирования ионтранс-портных клеточных механизмов [3, 18—24]. В связи с этим, патогенетически обоснованным является включение в комбинированную гипотензивную терапию ингибиторов АПФ и антагонистов кальция. Вместе с тем до настоящего времени остается не изученной сравнительная клиническая и фармакоэкономическая эффективность комбинированной терапии с использованием ингибиторов АПФ и антагонистов кальция у пациентов с артериальной гипертонией при наличии метаболических нарушений.
ИССЛЕДОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ
Для изучения клинической и фарма-коэкономической эффективности различных вариантов комбинированной терапии с использованием свободных сочетаний ингибитора АПФ и антагонистов кальция недигидропи-ридинового или дигидропиридиново-го ряда у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом было проведено исследование. В основу работы положены результаты обследования 150 больных с артериальной гипертонией II—III степени (ВОЗ МОГ, 1999) в сочетании с метаболическим синдромом (ATP III NCEP, 2001). Среди включенных в исследование пациентов было 41% мужчин и 59% женщин. Возраст больных варьировал от 34 до 66 лет. Индекс массы тела в 5% случаев соответствовал избыточной массе тела, в 61% — ожирению I степени, в 32% — ожирению II степени и в 2% — ожирению III степени. Распределение жировой ткани у всех пациентов было по абдоминальному типу. У 73% больных выявлены различные варианты нарушений углеводного обмена. Содержание общего холестерина составило 6,11±0,08 ммоль/л, холестерина ЛПНП — 4,26±0,07 ммоль/л. Индекс атерогенности составил 5,77±0,12. Работа выполнена в дизайне открытого проспективного рандомизирован-
ного исследования в двух параллельных группах по 75 больных в каждой. Больным была назначена комбинированная фармакотерапия. Пациенты первой группы получали эналаприл (Эналаприл, Hemofarm, Словения) и верапамил SR (Изоптин SR, Knoll, Германия), больные второй группы — эналаприл (Эналаприл, Hemofarm, Словения) и амлодипин (Норваск, Pfizer, США). Эналаприл назначали 2 раза в сутки, верапамил SR и амлоди-пин — 1 раз в сутки. Начальная доза эналаприла шставила 5 мг/сут., вера-памила SR — 120 мг/сут., амлодипи-на — 2,5 мг/сут. Каждые 2 недели проводили постепенное титрование доз. Эффективность лечения оценивали через 12 недель.
Использование комбинаций эналаприла с верапамилом SR и амлодипи-ном привело к статистически значимому снижению частоты основных клинических симптомов. В обеих группах уменьшилась частота головных болей, головокружения, кардиалгий. В группе эналаприла/верапа-мила SR достоверно уменьшилась частота жалоб на сердцебиение. Через 12 недель лечения выявлено статистически значимое снижение клинического систолического, диастолического и среднего АД в обеих группах исследования при отсутствии достоверных различий между группами. Обе комбинации препаратов вызывали снижение пульсового артериального давления и оказывали благоприятное влияние на суточный ритм артериального давления.
Наше исследование показало, что вариабельность систолического и диастолического артериального давления
1 ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», кафедра клинической фармакологии.
2 НУЗ «Отделенческая клиническая больница на ст. Барнаул» ОАО РЖД.
таблица 1| Фармакоэкономическая эффективность двух вариантов
комбинированной терапии у пациентов с артериальной
гипертонией и метаболическим синдромом
Показатели Кі К2 К1/К2
Систолическое АД 35,9 103,0 1 / 2,9
Среднее АД 40,9 99,4 1 / 2,4
ИВ дневного САД 18,5 55,4 1 / 3,0
ИВ ночного САД 18,2 50,3 1 / 2,8
ИВ дневного ДАД 21,7 44,7 1 / 2,1
ИВ ночного ДАД 21,1 45,1 1 / 2,1
СИ САД 27,0 125,8 1 / 4,7
СИ ДАД 48,1 78,3 1 / 1,6
Е/А 37,6 242,5 1 / 6,4
Микроальбуминурия 21,8 60,2 1 / 2,8
Индекс атерогенности 91,0 207,1 1 / 2,3
Интегративный коэффициент 34,7 101,1 1 / 2,9
Примечания: ^ - коэффициент «стоимость/эффективность» для эналаприла/верапамила SR, ^ - коэффициент «стоимость/эффективность» для эналаприла/амлодипина, САД - систолическое АД, ДАД -диастолическое АД, ИВ - индекс времени, СИ - суточный индекс, Е/А - отношение максимальных скоростей раннего и позднего диастолического наполнения.
РИСУНОК 1
| Влияние комбинированной терапии на клинические симптомы больных с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом
Примечания: *** - р<0,001 - статистическая значимость различия между показателями до лечения и через 12 недель терапии.
РИСУНОК 2
Влияние двух вариантов комбинированной терапии на пульсовое артериальное давление (Х± т)
Примечания: *** - р<0,001 - статистическая значимость различия показателей в группе эналапри-ла/верапамила SR до лечения и через 12 недель терапии; # - р<0,001 - статистическая значимость различия показателей между группами через 12 недель терапии.
под влиянием двух вариантов комбинированной терапии изменялась неоднозначно. Так, в группе эналапри-ла/верапамила SR наблюдалось статистически значимое снижение вариабельности как систолического, так и диастолического артериального давления. В группе эналаприла/амлоди-пина статистически значимо изменилась только вариабельность диастолического АД.
Применение комбинации эналаприла с верапамилом SR привело к достоверному снижению среднесуточных значений частоты сердечных сокращений — с 73,6±0,8 до 64,8±0,8 уд/мин. (р<0,001). Применение эналаприла с амлодипином привело к статистически значимому увеличению частоты сердечных сокращений: с 72,2±0,9 до 76,5±0,8 уд/мин. (р<0,001).
Через 12 недель терапии в группе эна-лаприла/амлодипина показатели общего периферического сосудистого сопротивления были достоверно ниже, чем в группе эналаприла/верапа-мила SR (р<0,001).
Частота микроальбуминурии у пациентов с артериальной гипертонией при наличии метаболического синдрома составила 73%. Через 12 недель комбинированной терапии микроальбуминурия уменьшилась статистически значимо под влиянием обоих вариантов двухкомпонентной терапии.
В нашем исследовании не было получено достоверных изменений базального и постпрандиального уровня глюкозы, что свидетельствует в пользу отсутствия негативного влияния на углеводный обмен двух вариантов комбинированной фармакотерапии. Обе комбинации не влияли на содержание триглицеридов, общего холестерина, холестерина ЛПНП, ЛПОНП и ЛПВП. В то же время в конце исследования индекс атерогенности, отражающий соотношение липопро-теидов низкой и высокой плотности, статистически значимо уменьшился: в группе эналаприла и вера-памила 8И с 5,47+0,16 до 5,01+0,15 (р<0,05), в группе эналаприла и ам-лодипина — с 5,65+0,15 до 5,11+0,16 (р<0,05).
(фармакоэкономический анализ
Фармакоэкономический анализ был проведен методом оценки эффективности затрат, сопоставляющим стоимость медицинского вмешательства и полученную от него пользу. Для фар-макоэкономических расчетов были использованы только затраты, складывающиеся из стоимости ЛС. Для оценки фармакоэкономической эффективности проводимой терапии были использованы «мягкие» клинические точки — показатели систолического, среднего АД, индекса времени, суточного индекса АД, отношения максимальных скоростей раннего и позднего диастолического наполнения, микроальбуминурии и индекса атерогенности. Наименьшие значения соотношений «стоимость/эффективность» рассматривались как наилучшие показатели фармакоэкономи-ческой эффективности. У пациентов первой группы средняя суточная доза эналаприла составила 17,86±1,39 мг/сут., верапамила SR — 150,00±6,77 мг/сут. У пациентов второй группы средняя суточная доза эналаприла составила 16,31±1,24 мг/сут., амлодипи-на — 6,67±0,23 мг/сут. Стоимость 12недельного курса лечения в первой группе составила 764,14 руб., во второй — 1988,14 руб. Как представлено в таблице 1, при использовании эналаприла с недигидропиридиновым антагонистом кальция верапамилом SR получены более низкие коэффициенты «стоимость / эффективность» по влиянию на все показатели, выбранные для фармакоэкономическо-го анализа.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что различные варианты комбинированной терапии с использованием ингибитора АПФ эналаприла с недигидропириди-новым или дигидропиридиновым антагонистами кальция у больных с артериальной гипертонией при наличии метаболического синдрома оказывают выраженное гипотензивное действие. Помимо этого отмечено нормализующее влияние такой комбинации препаратов на основные параметры суточного профиля артери-
РИСУНОК 3
Влияние двух вариантов комбинированной терапии на суточный ритм систолического артериального давления
И
и
и ■
* V л 11 • '
¿5 4Е'
jg 4» Д.-. ІЙК
|1цп Bnai-difwi К r^lTrpwHro
|)ЇЛіНгіН HCt-LJ 1! HL.iCIF. ilftfTJIHf 'йій: Пц*Ь
онам/їліл / веиічшл зиилзпр/л > амдойїшн
Примечания: * - р<0,05, ** - р<0,01 - различия статистически значимы по сравнению с показателями до лечения.
РИСУНОК 4
| Влияние двух вариантов комбинированной терапии на суточный ритм диастолического артериального давления
ЕІ
1; ■n
и [Ilpssj Ш = «■ ■а-ір мп К ПСЛ-їрМГЇ її rtg'l-снкі?!
Зж. ю?
Щї*11 6
шШк = 1* ж
Ачлагуия-'-н/тАлин
Примечания: * - р<0,05, ** - р<0,01 - различия статистически значимы по сравнению с показателями до лечения.
РИСУНОК 5
Влияние двух вариантов комбинированной терапии на вариабельность артериального давления
Примечания: STD - вариабельность АД; * - р<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001 - статистическая значимость различия между показателями до лечения и через 12 недель терапии.
РИСУНОК 6
| Влияние двух вариантов комбинированной терапии на среднесуточную частоту сердечных сокращений
Примечания: * - р<0,05, *** - р<0,001 - статистическая значимость различия показателей до лечения и на фоне фармакотерапии.
РИСУНОК 7
Влияние двух вариантов комбинированной терапии на показатели центральной гемодинамики
Примечания: МО - минутный объем, УО - ударный объем, ЧСС - частота сердечных сокращений, ОПСС - общее сосудистое периферическое сопротивление, *** - р<0,001 - статистическая значимость различий показателей до лечения и через 12 недель терапии.
ального давления, они снижают уровень микроальбуминурии и индекс ате-рогенности. Выявлены фармакодина-мические преимущества комбинации эналаприла с верапамилом SR по влиянию на пульсовое артериальное давление, частоту сердечных сокращений, а также диастолическую функцию левого желудочка у пациентов с артериальной гипертонией при наличии метаболических нарушений. Показано отсутствие влияния эналаприла в сочетании с ве-рапамилом или амлодипином на уровень гликемии, С-пептида, мочевой кислоты, а также липидный спектр плазмы, что характеризует метаболическую нейтральность изученных комбинаций. Выявлены более низкие коэффициенты «стоимость /эффективность» по влиянию на «мягкие» клинические точки при использовании эналаприла с неди-гидропиридиновым антагонистом кальция верапамилом SR, что свидетельствует о фармакоэкономическом преимуществе данной комбинации при артериальной гипертонии и метаболическом синдроме.
