Фармакоэкономический анализ терапии аналогами инсулина ультракороткого действия Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Фришию

. . современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология

со

и

о

си

о

и

со

Е

со

Том 2

Репортаж с открытого заседания лаборатории фармакоэкономики

Результаты российских и зарубежных исследований

Возможность переноса фармакоэкономических данных из страны в страну

Тезисы Всероссийской конференции «Фарммедобращение-2009», О 1^^2009

28-30 октября 2009 г., Москва

Фармакоэкономический анализ терапии аналогами инсулина ультракороткого действия

Крысанов И.С.

кафедра организации лекарственного обеспечения с курсом фармакоэкономики, Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова г. Москва

Применение ультракоротких аналогов инсулина в сочетании с длительно действующим базальным инсулином приводит к значительному улучшению контроля постпрандиальной гликемии у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа. Сравнение проводилось посредством анализа минимизации затрат. В данном анализе выявлено, что минимальная месячная стоимость лечения препаратом НовоРапид® - 923.81 рублей, и, в соответствии с анализом минимизации затрат, предполагающим равную клиническую эффективность, наиболее экономичным лечением, по сравнению с другими быстродействующими аналогами инсулина, является лечение препаратом НовоРапид®. В ходе анализа минимизации затрат было установлено, что при замене в сахароснижающей терапии у 10 пациентов аналога инсулина Апидра® на НовоРапид®, гипотетически, возможно дополнительно пролечить еще 2-х пациентов с данной нозологией, а при замене Хумалог® на НовоРапид® - 1-го пациента.

Ключевые слова: аналог инсулина ультракороткого действия, минимизация затрат.

Актуальность

Сахарный диабет - это хроническое нарушение метаболизма, которое связано или с абсолютным дефицитом инсулина при сахарном диабете 1 типа, или с инсулинорезистентностью и относительной инсулиновой недостаточностью при сахарном диабете 2 типа. Дефицит инсулина вызывает гипергликемию, которая при отсутствии лечения приводит к развитию поздних диабетических осложнений [1]. Применение инсулина необходимо всем больным сахарным диабетом 1 типа.

Появление аналогов инсулина и новых шприц-ручек привело к новым возможностям улучшения комплаентности пациентов (и, следовательно, улучшенного гликемического контроля) и уменьшения количества побочных действий ( в частности, гипогликемии) у пациентов, страдающих диабетом. Большое разнообразие инсулинов, получивших регистрационное удостоверение, ставит врачей и работников здравохранения перед дилеммой: какое же оптимальное лечение для различных групп пациентов (табл. 1)?

В настоящее время существует 6 групп инсулинов [3]:

• Современные инсулины ультракороткого действия;

• Генно-инженерные инсулины короткого действия;

• Генно-инженерные инсулины средней продолжительности действия (НПХ);

• Современные инсулины длительного действия;

• Готовые смеси человеческих инсулинов;

• Готовые смеси аналогов инсулинов.

Настоящее исследование было посвящено сравнению фармакологических характеристик современных препаратов инсулина ультракороткого действия и оценке стоимости терапии в зависимости от наиболее часто встречающихся профилей гликемии.

Человеческий инсулин короткого действия на протяжении многих лет применяли для контроля постпрандиальных пиков гликемии, однако действие его начинается относительно медленно, особенности фармакокинетики не дают возможность имитировать физиологическую секрецию инсулина после приема пищи поскольку проблемами лечения диабета инсули-нами короткого действия являются [4-5]:

- Медленное всасывание регулярного человеческого инсулина, это требует, чтобы инъекция была сделана за 30-45 мин. до приема пищи. Такая задержка во времени неудобна и поэтому мало пациентов фактически ее выдерживают.

- Уровень инсулина в плазме не достигает своего максимума к 60-120 мин. после приема пищи - высокий уровень постпрандиальной гликемии.

- Уровень инсулина в плазме остается повышенным до 6 часов, поэтому увеличивается риск развития гипогликемий перед следующими приемами пищи.

- Вариабельность ежедневных профилей действия инсулина. Инсулины короткого действия имеют 20-30% различия в пиковых концентрациях.

Группа современных инсулинов ультракороткого действия предствалена 3 короткодействующими аналогами инсулина (инсулин лизпро, инсулин аспарт, инсулин глулизин) со сходным фармакокинетическим профилем: быстрая абсорбция после подкожного введения - <30 минут, пик - через 1 час, продолжительность действия - 3-4 часа, что короче, чем у регулярного человеческого инсулина. Кроме того, индивиду-

Крысанов И. С. тел: 8-926-453-01-83 е-таіі: [email protected]

ПРИЛОЖЕНИЯ Приложение 1. Характеристика препаратов инсулина

Вид инсулина Международное непатентованное название Торговые названия, зарегистрированные в России Действие

начало пик длительность

Ультракороткого действия (аналоги инсулина человека) Инсулин лизпро Хумалог через 5 - 15 мин через 1 - 2 ч. 4 - 5 ч.

Инсулин аспарт НовоРапид

Инсулин глулизин Апидра

Короткого действия Инсулин растворимый человеческий генноинженерный • Актрапид НМ • Хумулин Регуляр • Инсуман Рапид ГТ • Биосулин Р • Инсуран Р • Генсулин Р • Гансулин Р • Ринсулин Р • Хумодар Р через 20 - 30 мин. через 2 - 4 ч. 5 - 6 ч.

Средней продолжительности действия Изофан - инсулин человеческий генноинженерный • Протафан НМ • Хумулин НПХ • Хумалог Базаль # • Инсуман Базал ГТ • Инсуран НПХ • Биосулин Н • Генсулин Н • Гансулин Н • Ринсулин НПХ • Хумодар Б через 2 ч. через 6 - 10 ч. 12 - 16 ч.

Длительного действия (аналоги инсулина человека) Инсулин гларгин Лантус через 1 - 2 ч. не выражен до 24 ч.

Инсулин детемир Левемир

Смеси* инсулинов короткого действия и НПХ-инсулинов** Инсулин двухфазный человеческий генноинженерный • Микстард НМ 30 • Хумулин М3 • Инсуман Комб 25 ГТ • Биосулин 30/70 • Генсулин М30 • Гансулин 30Р • Хумодар К25-100 Такие же, как у инсулинов короткого действия и НПХ-инсулинов, т.е. в смеси они действуют раздельно.

Смеси*** ультракоротких аналогов инсулина и протаминированных аналогов инсулина** Двухфазный инсулин лизпро • Хумалог Микс 25 • Хумалог Микс 50 # Такие же, как у аналогов ультразвукового действия и НПХ-инуслинов, т.е. в смеси они действуют раздельно.

Двухфазный инсулин аспарт • Новомикс 30 • Новомикс 50 • Новомикс 70

*Первая цифра - доля инсулина короткого действия, вторая цифра - доля НПХ-инсулина. ** Перед введением следует тщательно перемешать. *** Первая цифра - доля инсулина ультракороткого действия, вторая цифра - доля протаминированного аналога. # Находится на стадии регистрации.

Таблица 1. Сравнительные фармакологические характеристики препаратов инсулина [Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, 4-й выпуск, 2009]

альные различия во времени достижения максимальной концентрации у этих аналогов значительно менее выражены, чем у быстродействующего человеческого инсулина [4,5,6].

Быстродействующие аналоги инсулина обычно назначаются за 5 -15 минут до приема пищи. Однако, при непредсказуемом объеме приема пищи они могут быть назначены после еды. Инсулин аспарт (НовоРапид® Пенфилл®, НовоРапид® ФлексПен®) Инсулиновый аналог аспарт - быстродействующий аналог инсулина, структура которого практически идентична нативному инсулину; единственное изменение - это замена аминокислоты пролин на аспарагиновую кислоту в позиции В 28 аминокислотной последовательности. Такое структурное изменение снижает тенденцию

инсулиновых молекул к преобразованию их в димеры и гексамеры, что ускоряет всасывание и приводит к более быстрому достижению максимальной концентрации инсулина, а также обуславливает предсказуемость действия. Кроме того, аспарт быстро элиминирует из организма. Быстрое нарастание концентрации и активности аналога полностью имитирует фармакокинетические свойства эндогенного инсулина, пик максимальной активности которого совпадает с пиком ППГ. Быстрое нарастание активности позволяет делать инъекцию препарата за 0-5 мин. перед едой, во время или даже сразу после еды. Более активная элиминация в сравнении с человеческими короткими инсулинами и соответствие между действием короткого инсулина и уровнем ППГ позволяет пациен-

ФАРМАКОЭКОНОМИКА Том 2, №3, 2009 г.

25

ту отказаться от дополнительных приемов пищи [4,5,6]. С марта 2007 года инсулин НовоРапид® разрешен в России к применению у детей с 2 лет. 20 марта 2008 года инсулин НовоРапид® разрешен в России к применению у беременных женщин с сахарным и гестационым диабетом и в период грудного вскармливания.

Доказано, что комбинированная терапия инсулинами детемир и аспарт позволяет максимально имитировать суточный профиль инсулина, улучшить показатель гликозилированного гемоглобина, существенно снизить риск развития гипогликемий, значительно снизить амплитуду колебаний концентрации глюкозы крови [7,8,9].

Инсулин лизпро (Хумалог®)

В структуре инсулина лизпро изменена позиция лизина и проли-на в 28-м и 29-м положении В-цепи соответственно, что сопровождается значительно более слабой спонтанной межмолекулярной ассоциацией, чем у растворимого человеческого инсулина. В силу этого Хумалог® намного быстрее всасывается из мест подкожных инъекций,чем человеческий инсулин.

При сравнении аналога инсулина лизпро и инсулина короткого действия было отмечено, что Хумалог® значительно сильнее подавляет продукцию глюкозы печенью, что больше соответствует физиологическому раннему пику секреции инсулина. Таким образом, Хумалог® вызывает более выраженное снижение развития постпрандиальной гипергликемии [10].

Процесс адаптации дозы к пищевой нагрузке может быть облегчён, поскольку длительность действия в этом случае не зависит от дозировки. Хорошо известно, что при применении простых человеческих инсулинов длительность их действия может увеличиваться от дозы, отсюда и средняя продолжительность действия — 6-8 ч, а иногда и до 12 ч . [10,11]

Применение инсулина лизпро у детей и во время беременности: в настоящее время не выявлено какого-либо нежелательного действия инсулина лизпро на беременность и состояние здоровья плода, соответствующих эпидемиологических исследований не проводилось. Разрешен к применению у детей.

Инсулин глулизин (Апидра®)

Апидра® представляет собой аналог человеческого инсулина короткого действия, в котором в 3-м положении В-цепи аспарагин заменен на лизин, а в 29-м положении В-цепи лизин заменен на глутамин. По фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам, а также по своей биодоступности инсулин глулизин соответствует инсулину Хумалог®, а по метаболической активности не отличается от простого человеческого инсулина [12, 13].

В обычном режиме инсулиновый аналог Апидра® можно использовать в сочетании с инсулином средней продолжительности действия или аналогом базального инсулина [14]. Апидра® характеризуется более быстрым началом и меньшей продолжительностью действия, чем генно-инженерный человеческий инсулин короткого действия, и позволяет пациентам с СД проявлять большую гибкость при применении инсулина во время приема пищи, нежели обычный инсулин регуляр [15]. Препарат начинает действовать непосредственно после введения. При этом уровень глюкозы начинает снижаться через 10-20 мин после подкожного введения препарата. Для предотвращения гипогликемических состояний у пожилых людей рекомендуется вводить препарат сразу после приема пищи или непосредственно во время еды.

Короткое время действия препарата (3 ч.) позволяет избежать эффекта «наложения», таким образом предотвращается развитие гипогликемических состояний. Препарат характеризуется более быстрым наступлением пика действия по сравнению с инсулином регуляр и даже с инсулином лизпро [12,13].

Глулизин разрешен к применению у детей с 6-ти лет.

Таким образом, целью нашего исследования являлась сравнительная фармакоэкономическая оценка аналогов инсулина ультракороткого действия.

При проведении исследования в расчет принимались только прямые медицинские затраты на сахароснижающую терапию.

К прямым медицинским затратам были отнесены затраты на базовую фармакотерапию (инсулины короткого действия).

Анализ затрат на ЛС осуществляли на основе данных о

Регион Дата аукциона Срок поставок Максимальная цена, руб./уп.

Инсулин глулизин (Апидра) Инсулин лизпро (Хумалог®) Инсулин аспарт (НовоРапид® Пенфилл®)

Кировская область 28.04.2009 на 2-й квартал 2009 года 2 200,00 2 299,48 1 650,00

Ярославская область 22.12.2008 на 2009 год 2 191,00 1 522,76 1 663,00

Пермский край 23.04.2009 на 3-й квартал 2009 года 2 473,00 2 237,00 1 848,00

Калининградская область 13.02.2009 на 1-й квартал 2009 года 2 007,10 2 342,88 1 716,14

Липецкая область 02.02.2009 на 1-е полугодие 2009 года 2 325,00 2 000,00 2 200,00

Свердловская область 26.01.2009 на 1-е полугодие 2009 года 2 600,00 1 750,00 1 800,00

Кемеровская область 12.12.2008 на 1-й квартал 2009 года 2 402,00 2 520,62 2 354,33

Москва 02.12.2008 на 2009 год 2 409,00 2 306,10 2 315,28

Средняя цена на аукционах 2 325,89 2 122,36 1 943,34

Таб. 2. Тендерные цены на современные инсулины ультракороткого действия (8 открытых аукционов, максиальные цены на соответсвующие лоты) [16]

ЛС Производи- тель Форма выпуска Средняя цена на аукционах Цена за единицу действия(МЕ) Средняя доза МЕ/кг в сутки Средняя масса пациента, кг Стоимость месячного курса

Инсулин глулизин (Апидра®) Санофи Авентис р-р д/и п/к 100МЕ/ 3мл/ N5 2 325,89р. 1,55р. 0,3 80 1 116,43 р.

Инсулин лизпро (Хумалог®) Эли Лилли р-р д/и п/к 100МЕ/ 3мл/ N5 2 122,36р. 1,41р. 0,3 80 1 018,73 р.

Инсулин аспарт (НовоРапид® Пенфилл®) Ново Нордиск р-р д/и п/к 100МЕ/ 3мл/ N5 1 943,34р. 1,30р. 0,3 80 932,81 р.

Таб. 3. Стоимость месячных курсов аналогов инсулина ультракороткого действия.

стоимости ЛП на аукционах в рамках гос. закупок в 8 регионах РФ, выбранных случайным образом (табл. 2).

В результате, как видно из таблицы 2, наименьшая средняя цена по результатам аукционов соответствует аналогу инсулина НовоРапид® - 1943,34 руб., несколько большая цена была для Хумалог® - 2122,36 руб., и максимальная цена была для инсулина Апидра® - 2325,89 руб.

Расчет стоимости фармакотерапии состоял из следующих этапов:

• Расчет стоимости единицы действующего вещества (мг, мл).

• Расчет стоимости прописываемой суточной дозы ЛС (PDD).

С целью удобства расчетов стоимость ЛП пересчитывали на стоимость единицы действующего вещества в ЛП по формуле:

С(ед) - стоимость единицы действующего вещества (руб.);

С(уп). средняя цена упаковки ЛС (руб.);

В - дозировка - количество действующего вещества в единице ЛП (во флаконе, в картридже);

N - количество единиц ЛС (картриджей) в упаковке (шт.).

После расчета стоимости единицы ЛС были рассчитаны стоимости прописываемых, суточных доз ЛС по формуле:

СМА = ВС1- ВС2, где:

СМА - разница затрат сравниваемых вмешательств;

ВС1 - прямые затраты при 1-м методе лечения;

ВС2 - прямые затраты при 2-м методе лечения.

Результаты анализа представлены в таблице 4.

На заключительном этапе исследования с целью более наглядного представления результатов рассчитывали ежегодную экономию денежных средств при применении менее затратного ЛС и упущенных возможностей при лечении более затратным ЛС Р) по формуле:

С1о„ - затраты на лечение менее затратным ЛС, руб./чел;

Показатель «упущенных возможностей» показывает, сколько дополнительно пациентов в год можно пролечить при переходе на менее затратное ЛС.

Данный показатель, равный 20%, показывает, что при применении менее затратного ЛС для лечения 10 пациентов по сравнению с более затратным методом можно пролечить еще 2-х дополнительных пациентов на разницу в затратах (табл. 4).

С(PDD) = С(ед) хPDD, где:

С (PDD) - стоимость прописываемой суточной дозы (руб.);

С (ед) - стоимость единицы ЛС (руб.);

PDD - прописываемая суточная доза ЛС (мг. или мл.).

В завершение анализа затрат рассчитывалась стоимость лечения пациентов сравниваемыми аналогами инсулина (табл. 3).

Как видно из таблицы 3, наименьшие затраты на месячный курс терапии соответствуют аналогу инсулина НовоРапид - 932,81 руб., наибольшие затраты приходятся на инсулин Апидра - 1116, 43 руб., промежуточное положение занимает Хумалог - 1018, 73 руб.

В качестве фармакоэкономического метода был выбран анализ «минимизации затрат», так как сравниваемые схемы лечения имели равную клиническую эффективность, и для корректного сравнения их фармакоэкономических преимуществ необходимо рассчитать разницу затрат на данные виды фармакотерапии. Данный метод используется для сравнения стоимости двух и более методов лечения с равной клинической эффективностью. Тождественность клинической эффективности сравниваемых методов должна быть доказана результатами клинических исследований. Расчет проводили по формуле:

Выводы

Таким образом с фармакоэкономической точки зрения наиболее оптимальным выбором является применения аналога инсулина ультракороткого действия НовоРапид®.

ЛС Стоимость месячного курса Разница затрат (СМА) Q

Инсулин аспарт (НовоРапид® Пенфилл®) 932,81р.

Инсулин лизпро (Хумалог®) 1 018,73р. 85,93р. 9,21%

Инсулин глулизин (Апидра) 1 116,43р. 183,62р. 19,68%

Таблица 4. Результаты анализа «минимизации затрат»

ФАРМАКОЭКОНОМИКА Том 2, №3, 2009 г.

27

Литература:

1. Дедов И.И., Фадеев В.В. Introduction to diabetology (Manual for medical professionals). М: Берег1998; 200.

2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, Lancet 1998, 1998;352:837

3. Майоров А.Ю., «Сахарный диабет 2 типа, руководство для врачей общей практики», Москва 2008, с 74

4. Mudailiar S et al. Insulin aspart (B28 Asp-ins): a fast-acting analogue of human insulin. Diabetes Care 1999; 22(9):1501-6

5. Heinman L et al. Variability of the metabolic effect of soluble insulin and the rapid-acting analogue insulin aspart. Diabetes Care 1998; 21(11): 1910-14

6. Rave et al, Diabetes Care 2006 Aug; 29(8): 1812-1817.

7. Hermansen K, Peterkova V et al, Diabetologia 2004; 47:622-629

8. Hermansen K et al, Diabetes care 2001; 24:296-301

9. Robertson K et al, Diabetes, 2004; 53(Suppl2):A144

10. Anderson JH et al. Diabetes 1997; 46:265-270

11. Lalli C et al Diabetes care 1999 ;22 :468-477

12. Becker R et al. Exp. Clin. Endocrinol Diabtes 2005 : 435-443

13. Heise T et al. Diabet Medicine, 2006 ; 23 (Suppl 2) : 42

14. Ruhnau K et al. ADA 2006. Abstract 2071-P0

15. Garg S et al. Endocrine Practice 2005 ; 11(1) :11-17

16. ^0-546-08^A, 12.12.2008, Kemerovo region;

№ 644-y30-08, № 645-y30-08, № 632-y30-08, 30.01.2009., Lipetsk region;

№ 12-0112710-08, 02.12.2008, Moscow;

№ 4560090, 23.04.2009, Perm region;

№ 111/08-0A, 26.01.2009, Sverdlovsk region;

№ 9/03-472, 22.12.2008, Yaroslavl region;

№ oa-09002-T, 13.02.2009, Kaliningrad region;

6/h 28.04.2009, Kirov region.

TREATMENT WITH ULTRA-SHORT ACTING INSULIN ANALOGUES: PHARMACOECONOMIC ANALYSIS

Krysanov I.

Department of organization of medicinal provision with pharmacoeconomics course, Moscow medical academy named after I.M. Sechenov, Moscow

Application of ultrashort analogues of insulin in a combination with is long operating basal insulin leads to considerable improvement of the control postprandial hyperglycemia at 1 diabetes 1 and 2 types. Methods: Comparison was carried out by «cost minimization» analysis. Results: In the given analysis it is revealed that expenses on hypolipidemic therapy minimum at appointment to patients of analogue of insulin Novo Rapid. Conclusions: During the «cost minimization» analysis it has been established that at replacement in hypolipidemic therapies at 10 patients of analogue of insulin of Apidra on Novo Rapid, hypothetically, probably in addition to treat 2 more patients with given disease , and at replacement of Humalog by Novo Rapid — lmore patient.

Keywords: ultrashort analogues of insulin, «cost minimization».