CC BY
64
w w w
Фармакоэкономическии анализ двойной таргетной неоадъювантной терапии у пациенток с HER2 позитивным раком молочной железы
В. И. Игнатьева, Г. Р. Хачатрян
Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте РФ, Москва, Россия
Введение. Рак молочной железы (РМЖ) является самым распространенным онкологическим заболеванием среди женщин. Подтип РМЖ с повышенной экспрессией рецепторов HER2 на поверхности опухолевых клеток характеризуется плохим прогнозом в отсутствии таргетной терапии. В настоящий момент предлагается использование нового подхода к лечению II-III стадий HER2 + РМЖ - двойной таргетной блокады рецептора HER2 комбинацией пертузумаба и трастузумаба в неоадъювантной терапии.
Целью настоящего исследования является проведение оценки экономической целесообразности неоадъювантной терапии с использованием пертузумаба и трастузумаба у пациенток с HER2 + РМЖ в РФ.
Материалы и методы. Проведены анализы «затраты-эффективность» и «затраты-полезность» с использованием марковской модели с тремя возможными состояниями: «без прогрессирования», «прогрессирование» и «смерть». Вероятности переходов между состояниями рассчитаны нами на основании результатов рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) NeoSphere, в котором изучалась эффективность двойной таргетной неоадъювантной терапии с использованием пертузумаба и трастузумаба, и исследования Slamon et al. При расчете затрат учитывались только затраты на лекарственную терапию, стоимость лекарственных препаратов определялась на основании зарегистрированных предельных цен для препаратов, включенных в ЖНВЛП. Проведены вероятностный и детерминистский анализы чувствительности результатов моделирования к колебаниям значений исходных параметров.
Результаты. Неоадъювантная терапия с использованием пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела у пациенток с местно-распространенным (в т. ч. отёчно-инфильтративным) или первично-операбельным HER2 + РМЖ по сравнению со схемой, включающей только трастузумаб и доцетаксел, потребовал увеличения затрат на 1 пациентку на 1,05 млн руб. При этом ожидаемая продолжительность жизни пациентки возросла на 1 год, а число лет жизни с поправкой на качество - на 1,06 QALY. Дополнительные затраты в расчете на 1 QALY составили 0,99 млн руб., что ниже величины, рекомендованной ВОЗ в качестве порога готовности платить - 3-кратного ВВП на душу населения (1,65 млн руб. в 2015 г.). Дополнительные затраты на 1 QALY оставались ниже порогового значения при увеличении стоимости комбинации пертузумаба и трастузумаба на 20%, снижении затрат на терапию прогрессирования на 20%, при увеличении ставки дисконтирования до 5%, а также при снижении горизонта моделирования до 20 лет и увеличении стоимости комбинации. В вероятностном анализе чувствительности включение пертузумаба в неоадъювантную терапию оставалось затратно-эффективной решением в большинстве симуляций.
Заключение. Использование двойной таргетной терапии (пертузумаб и трастузумаб) в комбинации с химиотерапией в неоадъювантном режиме у пациенток с HER2 + РМЖ в условиях российского здравоохранения с высокой вероятностью является экономически целесообразным решением.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: HER2 позитивный рак молочной железы, трастузумаб, пертузумаб, неоадъювантная терапия, анализ «затраты-эффективность», анализ «затраты-полезность».
45
A Pharmacoeconomic Analysis of Dual-Targeted Neoadjuvant Therapy in Female Patients with HER2-Positive Breast Cancer
V. I. Ignatyeva, G. R. Khachatryan
The Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration (RANEPA), Moscow, Russia
Introduction. Breast cancer is the most prevalent oncological disease among women. Its subtype with an increased expression of HER2 receptors on the surface of neoplastic cells has a poor prognosis in absence of targeted therapy. Today, a new approach to the treatment of II-III stages of HER2-positive breast cancer is proposed, i.e. neoadjuvant therapy with dual targeted blockade of HER2 receptors with a combination of pertuzumab and trastuzumab. The aim of the study was the economic evaluation of neoadjuvant therapy with pertuzumab and trastuzumab in female Russian patients with HER2-positive breast cancer. Material and methods. Cost-effectiveness and cost-utility analyses with the use of Markov model were conducted for three possible states: «no progression», «progression» and «death». The probability of transition among these states was calculated from the results of NeoSphere randomized controlled trial dedicated to the efficacy of dual-targeted neoadjuvant therapy with pertuzumab and trastuzumab, and a study by Slamon et al. The calculation of costs considered only drug therapy; the cost of drugs was determined from the official price limits in the List of Vital and Essential Drugs. Probabilistic and deterministic analyses of the sensitivity of the results of modeling to variability of initial parameters were conducted.
<
со о
4
ш ц,
о о
5 ш 2 х
л ц
<
о. о
46
Results. The non-adjuvant therapy of locally advanced (including inflammatory) and primary operable HER2-positive breast cancer in female patients with pertuzumab, trastuzumab and docetaxel required additional 1.05 million RUB per patient compared to the therapy with trastuzumab and docetaxel only. At the same time, it increased the life expectancy of patients by 1 year, and the quality-adjusted life years by 1.06 QALY. Additional cost per 1 QALY was 0.99 million RUB, which is below the threshold of willingness to pay recommended by WHO (three times the national annual GDP per capita, 1.65 million RUB in 2015). Additional costs of 1 QALY remained below the threshold in case of the 20% higher cost of pertuzumab and trastuzumab combination, 20% decrease of costs of progression therapy, and increase of discount rate up to 5%, and also in case of reduction of modeling horizon to 20 years and an increased cost of the combination. Probabilistic sensitivity analysis showed that the inclusion of pertuzumab into neoadjuvant therapy remained a cost-efficient solution in most simulations.
Conclusion. There is a high probability that the use of dual-targeted therapy with pertuzumab and trastuzumab in combination with neoadjuvant chemotherapy in female patients with HER2-positive breast cancer is an economically viable solution in conditions of Russian health care system.
KEYWORDS: HER2-positive breast cancer, trastuzumab, pertuzumab, neoadjuvant therapy, cost-effectiveness, cost-utility.
CL
О
LO -0 m
X
Ш
о ^
О X
X
ш
о
X
ВВЕДЕНИЕ
Рак молочной железы является самым распространенным онкологическим заболеванием женщин как в развитых, так и в развивающихся странах [1]. В РФ на конец 2014 г. было зарегистрировано 599 430 больных с РМЖ, из них у 61 376 диагноз был установлен впервые в течение предшествующего года [2]. По данным за 2013 г., РМЖ имел наибольший удельный вес (17,0%) также и в структуре смертности женщин по причине злокачественных новообразований [3].
Примерно в 15-25% случаев РМЖ на поверхности опухолевых клеток наблюдается повышенная экспрессия рецепторов HER2 (рецепторов эпи-дермального фактора роста человека 2-го типа) -трансмембранного белка, в норме регулирующего деление и дифференцировку клеток. Этот биологический подтип РМЖ характеризуется агрессивным течением и плохим прогнозом при отсутствии специфического лечения [4]. Согласно результатам проведенного в 2014 г. эпидемиологического скрининга, частота случаев HER2 + РМЖ в РФ составляет 16,7% [5].
Использование трастузумаба, который представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, избирательно взаимодействующее с рецепторами HER2, в сочетании с химиотерапией позволяет значительно увеличить частоту ответов на лечение, время до прогрессирования и общую выживаемость женщин с метастатическим HER2 + РМЖ [6]. У женщин с первичным неметастатическим РМЖ использование трастузумаба в течение года в комбинации или последовательно с химиотерапией тоже улучшает показатели безрецидивной выживаемости и общую выживаемость [7, 8]. Положительные результаты использования трастузумаба стали предпосылкой для разработки других лекарственных препаратов, воздействующих на HER2-рецепторы, которые смогли бы увеличить терапевтическую эффективность трастузумаба при совместном или последовательном назначении. В результате был разработан препарат пертузумаб, который также представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, но взаимодействующее с другим доменом этих рецепторов.
Таким образом, трастузумаб и пертузумаб, связываясь с разными участками HER2, дополняют действие друг друга.
Клиническая эффективность комбинации тра-стузумаба и пертузумаба в сочетании с доцетакселом у женщин с метастатическим или местно прогрессирующим РМЖ была подтверждена в исследовании CLEOPATRA, продемонстрировавшем статистически значимое увеличение выживаемости без прогрес-сирования и общей выживаемости [9]. В результате данная комбинация была рекомендована в качестве первой линии терапии при метастатическом или прогрессирующем РМЖ Национальной онкологической сетью США (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) и Американским обществом клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology, ASCO) [10, 11]. В Канаде использование данной комбинации у женщин с метастатическим или прогрессирующим РМЖ было одобрено к финансированию после прохождения процедуры оценки технологий здравоохранения при условии достижения приемлемого уровня затратной эффективности [10].
Использование неоадъювантной (предшествующей оперативному вмешательству у первичных больных) терапии у пациенток с первично-операбельным или местно-распространенным РМЖ является важным этапом лечения. Его целью является обеспечение возможности проведения как хирургической операции при раке, признанном на момент постановки диагноза неоперабельным, так и органосохраняющей операции. Кроме того, данный подход позволяет оценивать противоопухолевую активность препаратов на основании непосредственного гистологического изучения материалов, полученных в ходе операции, в отличие от адъювантной терапии, при которой нужно полагаться на результаты методов визуализации или на отсроченные показатели, такие как выживаемость. Однако вопрос о достоверной взаимосвязи между достижением полного патоморфологического ответа (отсутствие инвазивных неопластических клеток при микроскопическом изучении первичной опухоли, удаленной в ходе операции) и выживаемостью пациентов остается открытым [12].
Результаты рандомизированного клинического испытания (РКИ) NeoSphere показали, что добавление пертузумаба к неоадъювантной терапии трастузумабом и доцетакселом повышает частоту достижения полного патоморфологического ответа у пациенток с местно-распространенным (в том числе отёчно-инфильтративным) или первично-операбельным HER2 + РМЖ [13]. Эти данные, а также высокая эффективность двойной таргетной терапии при метастическом HER2 + РМЖ стали основанием для того, чтобы FDA1 в сентябре 2013 г. дало ускоренное разрешение на использование этого подхода при лечении РМЖ [14]. В настоящий момент в рекомендациях NCCN включение пертузумаба в схемы неоадъювантной терапии у пациенток с ранним HER2 + РМЖ предлагается как одна из приемлемых опций [10].
В конце 2015 г. были представлены результаты 5-летнего наблюдения популяции пациенток, участвовавших в РКИ NeoSphere: выживаемость без прогрес-сирования была выше в группе, получавшей в составе неоадъювантной терапии пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел, но различия не достигли статистической значимости [15].
В РФ пертузумаб зарегистрирован только в составе комбинированного препарата, содержащего также и трастузумаб, под торговым наименованием Бейо-дайм®. Фармакоэкономического анализа применения комбинации трастузумаба и пертузумаба в неоадъю-вантной терапии РМЖ в РФ до сих пор не проводилось, что обусловило актуальность настоящего исследования.
Целью исследования является проведение оценки экономической целесообразности неоадъювантной терапии с использованием пертузумаба и трастузума-ба у пациенток с HER2 + РМЖ в РФ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В настоящем исследовании были использованы методы фармакоэкономического анализа «затраты-эффективность» и «затраты-полезность»; в качестве исходов оценивались, соответственно, число лет сохраненной жизни и число лет жизни с поправкой на качество жизни - quality-adjusted life year, QALY.
Для проведения фармакоэкономического анализа нами была построена марковская модель, в которой оценивается число лет жизни, QALY и затраты для когорты пациенток с HER2 + РМЖ в зависимости от используемой неоадъювантной терапии, а именно:
4 цикла введения трастузумаба (нагрузочная доза 8 мг/кг, поддерживающая доза 6 мг/кг) в сочетании с доцетакселом (75 мг/м2)2 или та же комбинация в сочетании с пертузумабом (нагрузочная доза 840 мг, поддерживающая - 420 мг). После неоадъювантной терапии и хирургической операции всем пациенткам проводилась адъювантная химиотерапия по схеме FEC (3 цикла введения 5-фторурацила в дозе 600 мг/м2, эпирубицина в дозе 90 мг/м2 и циклофос-фамида в дозе 600 мг/м2) одновременно с введением трастузумаба (6 мг/кг, 13 циклов). Такая схема лечения полностью соответствует использовавшейся в РКИ NeoSphere [13].
На основании результатов моделирования был рассчитан инкрементный показатель затратной эффективности в двух вариантах: дополнительные затраты в расчете на 1 дополнительный год жизни и дополнительные затраты в расчете на 1 QALY.
В модели медиана возраста пациенток составила 50 лет, что совпадает с возрастом популяции в исследовании Neosphere. Моделировался период до конца жизни пациенток, который составил 28 лет исходя из того, что в РФ ожидаемая продолжительность жизни для женщин в возрасте 50 лет в РФ составляет 78 лет [16].
Структура модели
Длительность цикла в модели (период времени между переходами из одного состояния в другое) была принята равной 1 месяцу. Путь в модели для всех пациенток начинается с состояния «без прогрессиро-вания», в котором они могут оставаться либо перейти в состояние «прогрессирование», в котором они также могут находиться в течение нескольких циклов. Риск смерти (конечное состояние в модели) существует для пациентов и в состоянии прогрессирование, и в состоянии без прогрессирования (рис. 1).
Определение вероятностей переходов между состояниями
Вероятности переходов, использованные при построении марковской модели, показаны в таблице 1.
Вероятность прогрессирования для группы пациенток, получавших в неоадъювантной терапии только трастузумаб, была рассчитана нами на основании данных о выживаемости без прогрессирования в РКИ NeoSphere в соответствии с опубликованными рекомендациями по расчету вероятностей переходов в экономических моделях, использующих анализ выживаемости (см. Приложение 1) [17]. Вероятность прогрес-сирования для получавших комбинацию пертузумаба
1 FDA - Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, один из федеральных исполнительных департаментов США, в функции которого входит защита общественного здоровья путем обеспечения эффективности и безопасности лекарственных препаратов, предназначенных для использования у людей.
2 В исследовании NeoSphere было разрешено повышение дозы до 100 мг/м2, но информации о частоте повышения дозы в изучаемой популяции не приведено, поэтому при моделировании эта возможность не учитывалась.
47
Рис. 1. Структура марковской модели.
Таблица 1. Вероятности переходов между состояниями, использованные при построении марковской модели
Исходные состояния Состояние после перехода
Без прогрессирования Прогрессирование Смерть
Без прогрессирования 0,9964 0,0032 - трастузумаб 0,0021 - пертузумаб + трастузумаб 0,0004 - 0,0290*
Прогрессирование 0 0,9710** 0,0289***
Смерть 0 0 1
* В зависимости от времени нахождения в модели и, соответственно, возраста пациенток ** До 11 лет (132 цикла) нахождения в модели, после чего значение становится равным нулю
*** Взвешенное значение для популяции, в которой 66% пациенток получают в 1-й линии таргетную терапию и 34% только химиотерапию
48
CL
О
L0 -О Ш
X
Ш
О ^
О X
X
ш
о
X
и трастузумаба в неоадъювантной терапии рассчитывалась на основании соответствующей вероятности для группы, получавшей только трастузумаб, и показателя пропорционального риска (hazard ratio, HR), приведенного в исследовании NeoSphere, - 0,69 [15].
Вероятность смерти в состоянии без прогресси-рования для обеих рассматриваемых схем неоадъю-вантной терапии была принята равной вероятности смерти в общей популяции женщин соответствующего возраста в РФ [16]. Поскольку в РКИ NeoSphere данные по общей выживаемости еще не были получены, вероятность смерти для пациенток в состоянии прогрессирования определялась на основании результатов исследования Slamon et al. c использованием такого же подхода, как и для вероятности прогрес-сирования [6]. Вероятность смерти рассчитывалась отдельно для двух групп пациенток: получавших в первой линии после прогрессирования таргетную терапию и получавших только химиотерапию; далее для моделирования использовался взвешенный показатель, где за вес принималась доля женщин, составлявших каждую из групп. По данным маркетингового исследования, предоставленным компанией «Roche», в 2015 г. только у 66% пациенток в 1-й линии химиотерапии при метастатическом HER2 + РМЖ использовалась таргетная терапия.
Изучение популяционных раковых регистров показало, что после определенного числа лет от момента постановки диагноза смертность среди онкологических пациентов становится примерно равной смертности среди всего населения. Длительность указанного промежутка различается в зависимости от локализации злокачественного новообразования. Было показано, что для женщин, у которых диагноз РМЖ был поставлен в возрасте от 45 до 54 лет, он составляет 17 лет3 [18]. Чтобы отразить эти изменения выживаемости в построенной марковской модели, было принято допущение, что спустя 11 лет после постановки диагноза вероятность прогрессирования становится равной нулю.
Определение ожидаемого числа лет жизни и QALY для моделируемой популяции
Число лет жизни в модели рассчитывалось как сумма вероятностей нахождения в данном состоянии в каждом цикле, умноженная на длительность цикла. Общее число лет жизни в модели в свою очередь рас-
3 Спустя 17 лет после постановки диагноза РМЖ женщинам в возрасте 45-54 лет вероятность выживания в течение 5 лет в этой группе составила более 95% от величины данного показателя для всех женщин соответствующего возраста.
Состояние Значение полезности, использованное для моделирования
Без прогрессирования, 1-й год после постановки диагноза 0,97
Без прогрессирования, последующие годы после постановки диагноза 0,99
Прогрессирование 0,68
считывалась как сумма лет жизни в состояниях без прогрессирования и прогрессирование.
Общее число QALY в модели для изучаемой популяции пациенток с HER2 + РМЖ вычислялось как сумма числа лет жизни без прогрессирования и в состоянии прогрессирования, умноженных на соответствующие коэффициенты полезности для этих состояний. Использованные нами значения коэффициентов полезности были извлечены из систематического обзора исследований «затраты-полезность» в онкологии в рамках исследования, изучавшего затратную эффективность использования комбинации пертузумаба и трастузумаба в неоадъювантной терапии РМЖ в Канаде [19].
Поскольку моделировался длительный временной период, требовалось отразить снижение ценности отдаленных последствий по сравнению с наблюдаемыми в настоящий момент, и с этой целью число QALY для каждой из сравниваемых групп было дисконтировано. Величина ставки дисконтирования была принята равной 3,5% на основании рекомендаций NICE4 (в России нет общепринятых рекомендаций по величине ставки дисконтирования).
Значения параметров, использованных для моделирования исходов, показаны в таблице 2.
Определение затрат на моделируемую популяцию
Общие затраты рассчитывались как сумма затрат на неоадъювантную и адъювантную химиотерапию после постановки диагноза и химиотерапию при про-грессировании РМЖ. Затраты на оперативное лечение, лучевую терапию или лекарственную терапию, назначаемую пациенткам с РМЖ с положительными гормональными рецепторами, в модели не учитывались, так как предполагалось, что частота использования этих методов не будет различаться для сравниваемых групп.
Затраты на неоадъювантную и адъювантную химиотерапию после постановки диагноза учитывались однократно в момент входа пациентки в модель. За-
4 National Institute of Clinical Excellence, NICE - независимый орган в системе здравоохранения Великобритании, в функции которого входит выработка рекомендаций по финансированию технологий здравоохранения в системе национальной службы здравоохранения.
траты на химиотерапию при прогрессировании учитывались для каждого месяца нахождения в состоянии прогрессирования. Было принято допущение, что химиотерапию начинают проводить всем пациенткам, переходящим в состояние прогрессирования, и продолжают до момента смерти.
Схемы химиотерапии (используемые препараты, дозировка и периодичность введения) для неоадъювантной и адъювантной терапии были такими же, как в исследовании NeoSphere [13], для химиотерапии при прогрессировании они определялись на основании отечественных клинических рекомендаций [20, 21]. Для расчета средних затрат на месяц проведения химиотерапии были определены - на основании данных маркетингового исследования, предоставленных компанией «Roche», - следующие параметры: частота использования различных схем, длительность (число циклов химиотерапии) 1-й, 2-й и 3-й линий химиотерапии при метастатическом HER2 + РМЖ, а также вероятность перехода с одной линии на другую (табл. 3). Цены на лекарственные препараты, используемые для проведения химиотерапии, определяли, исходя из зарегистрированных предельных цен на препараты, включенные в перечень ЖНВЛП, с учетом оптовой торговой надбавки (10%) и НДС (10%). Для препаратов, не включенных в перечень ЖНВЛП, цена определялась на основании данных о государственных закупках этих препаратов в 2015 г.
Средние затраты на 1 месяц проведения химиотерапии при прогрессировании были рассчитаны как отношение суммы средних затрат на 1 пациентку в каждой линии (с учетом вероятности перехода на следующую линию) к общей длительности терапии во всех трех линиях.
Затраты, связанные с возникновением нежелательных явлений при проведении химиотерапии, и влияние последних на качество жизни в модели не учитывались. Такое решение основывалось на том, что частота развития серьезных нежелательных явлений (> 3 степени тяжести) при разных вариантах проведения неоадъювантной терапии статистически значимо не различалась [13].
При определении затрат в модели была использована та же ставка дисконтирования, что и при моделировании исходов - 3,5%.
Значения параметров, использованных в моделировании затрат, представлены в таблице 4.
49
Таблица 3. Частота использования различных схем химиотерапии, длительность ее проведения и стоимость при метастатическом HER2 + РМЖ
Показатель 1 линия 2 линия 3 линия
Средняя длительность химиотерапии, нед. 34,4 29,7 38,1
Частота перехода на следующую линию, % 72 91
Трастузумаб + гормонотерапия 13,70 15,40 10,10
Трастузумаб + таксаны 34,90 28,30 14,60
а? Трастузумаб + любая другая химиотерапия 12,20 16,20 18,40
и Трастузумаб + лапатиниб +/- любая другая терапия 0,30 2,40 4,40
н Ф т а н со а Лапатиниб + любая гормонотерапия 0,90 7,30 3,80
Лапатиниб + любая химиотерапия 3,80 11,70 9,50
н н Пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел 0 2,00 5,70
о о а Химиотерапия с включением доцетаксела 7,80 2,80 4,40
J- Химиотерапия с включением паклитаксела 8,40 2,40 1,90
Другая химиотерапия 17,70 11,30 21,30
Трастузумаб эмтанзин 0,30 0 5,70
Средние затраты на 1 пациентку в данной линии, руб. 974 295 1 013 437 1 560169
<
СО О d
ш ц,
о о
S ш 2 х
л ц
<
о. о
Таблица 4. Затраты на лекарственное лечение РМЖ, использованные в модели
Лекарственное лечение Затраты, руб.
Бейодайм (пертузумаб 420 мг, трастузумаб 440 мг), цена одной упаковки 345 000
Неоадъювантная терапия с использованием пертузумаба и трастузумаба; все затраты на лекарственную терапию, назначаемую при постановке диагноза РМЖ 2 952 203
Неоадъювантная терапия с использованием только трастузумаба; все затраты на лекарственную терапию, назначаемую при постановке диагноза РМЖ 1 570 637
Проведение химиотерапии при прогрессировании, 1 месяц 115 976
50
CL
О
L0 _0 m
х
ш
О ^
О X
X
ш
о
X
Анализ чувствительности
Нами была изучена зависимость инкрементного показателя эффективности затрат от следующих основных допущений, сделанных при моделировании и проведении расчетов: длительности моделирования, величины ставки дисконтирования, колебаний стоимости препарата бейодайм и изменений затрат на терапию состояния прогрессирования в пределах ±20%.
При моделировании источником исходных данных чаще всего служат клинические исследования. Однако полученное в исследовании значение показателя может отличаться от его истинного значения в генеральной совокупности, т. е. возникает так называемая неопределенность параметров, или неопределенность второго порядка. Для того чтобы оценить, насколько неопределенность исходных параметров влияет на результаты моделирования, проводится вероятностный анализ чувствительности. При выполнении данной части исследования мы следовали рекомендациям рабочей группы ISPOR5 и Briggs et al. [22, 23]. Вначале были опреде-
5 ISPOR - International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research, Международное общество по фармакоэкономике и оценке исходов.
лены интервалы, в пределах которых могут находиться значения вероятности переходов в марковской модели (см. Приложение 2). Затем были проведены 1000 симуляций, в каждой из которых случайным образом выбирались возможные значения вероятностей переходов и рассчитывались соответствующие значения числа лет жизни, QALY и затраты для сравниваемых вариантов лечения. Результаты симуляций (разница в затратах и эффективности) были представлены графически.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Моделирование периода до конца жизни больных показало, что в случае использования в неоадъювант-ной терапии трастузумаба в комбинации с доцетак-селом средние затраты на 1 пациентку составляют 2,53 млн руб., а при включении в неоадъювантную терапию пертузумаба, они увеличиваются до 3,59 млн руб., но при этом увеличивается и показатель эффективности с 12,3 до 13,36 QALY. Разница в ожидаемых годах сохраненной жизни тоже значительна, хотя и менее выражена (12,66 и 13,66, соответственно), что связано с более высокой продолжительностью жизни в состоянии без прогрессирования и увеличением полезности этого состояния при включении в неоадъ-
Показатели Пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел Трастузумаб + доцетаксел Разница
Годы жизни в состоянии без прогрессирования 13,21 11,98 1,23
Годы жизни в состоянии прогрессирования 0,45 0,68 -0,23
QALY в состоянии без прогрессирования 13,06 11,84 1,22
QALY в состоянии прогрессирования 0,30 0,46 -0,16
Затраты на неоадъювантную и адъювантную терапию, назначаемую при постановке диагноза, руб. 2 952 203,28 1 570 637,28 1 381 566,00
Затраты на лечение прогрессирования, руб. 633 250,59 960 306,30 -327 055,72
Дополнительные затраты в расчете на дополнительный год жизни, руб. 1 053 819,62
Дополнительные затраты в расчете на дополнительный QALY, руб. 992 652,28
<
m о d
ш ц,
о о s ш 2 х
л ц
<
CL О
Рис. 2. Результаты
вероятностного
анализа
чувствительности.
51
Таблица 6. Результаты детерминистского анализа чувствительности
Изменяемые параметры моделирования Новое значение параметра Величина дополнительных затрат на 1 QALY Новое значения параметра Величина дополнительных затрат на 1 QALY
Ставка дисконтирования, % 0% 537 657 5% 1 251 444
Горизонт моделирования, годы 20 1 304 978 50 878 609
Стоимость бейодайма, руб. -20% 673 100 +20% 1 312 205
Затраты на терапию состояния прогрессирования, руб. -20% 1 054 226 +20% 931 078
ювантную терапию пертузумаба. Дополнительные затраты в расчете на дополнительный год жизни составили 1,05 млн руб., а в расчете на 1 QALY - 0,99 млн руб. (табл. 5).
Проведение вероятностного анализа чувствительности показало, что неоадъювантная терапия с включением пертузумаба была более эффективной альтер-
нативой в 84,4% симуляций; при этом в 63,4% симуляций дополнительные затраты в расчете на 1 QALY не превышали 1,6 млн руб. - 3-кратного размера ВВП на душу населения в РФ6 в 2015г. [24, 25] (рис. 2).
6 По данным Госкомстата РФ, в 2015 г. ВВП составил в текущих ценах 80 412,5 млрд руб., население - 146,3 млн человек
<
со о ч
ш ^
о о
ш 2 х
л
<
о. о
52
о. О ш _0 ш
X
ш
о ^
О X
X
ш
о
X
При изучении влияния основных допущений на результаты моделирования наиболее значимые колебания величины инкрементного показателя затратной эффективности наблюдались при изменении ставки дисконтирования и стоимости Бейодайма® (табл. 6). Без дисконтирования величина дополнительных затрат в расчете на QALY уменьшалась до 537,7 тыс. руб., тогда как при увеличении ставки дисконтирования до 5% этот показатель возрастал до 1,25 млн руб. При изменении стоимости Бейодайма® в пределах ±20% дополнительные затраты на QALY изменялись в пределах 0,67 - 1,31 млн руб.
ОБСУЖДЕНИЕ
В построенной марковской модели неоадъювант-ная терапия с использованием пертузумаба и тра-стузумаба у пациенток с местно-распространенным (в том числе отёчно-инфильтративным) или первично-операбельным HER2 + РМЖ оказалась более эффективной, но и более затратной альтернативой в сравнении с неоадъювантной терапией, включавшей только трастузумаб. Дополнительный эффект при добавлении пертузумаба в неоадъювантную терапию составил 1,06 QALY на пациентку, при этом затраты возросли на 1,05 млн руб. Таким образом, дополнительные затраты в расчете на 1 QALY составили 0,99 млн руб., что ниже величины, рекомендованной ВОЗ в качестве порога готовности платить - 3-кратного ВВП на душу населения (в 2015 г. эта величина в РФ составила 1,65 млн руб.).
Зарубежными исследователями также были получены результаты, позволившие им сделать вывод об экономической целесообразности добавления пер-тузумаба к неоадъювантной терапии. Так, в опубликованном в 2015 г. канадском исследовании, в модели, тоже основывавшейся на результатах РКИ NeoSphere, инкрементный показатель затратной эффективности составил $25 388 на 1 QALY [19]. В этом исследовании из-за отсутствия реальных данных выживаемость моделировалась на основании выявленной в РКИ NeoSphere статистической значимой разницы в частоте полного патоморфологического ответа.
Золотым стандартом доказательства эффективности нового метода лечения онкологического заболевания является увеличение выживаемости без прогрес-сирования и общей выживаемости, продемонстрированные в РКИ. Такой подход абсолютно оправдан для новообразований с низкой выживаемостью. Однако в случае ранних стадий, когда терапия может привести фактически к излечению заболевания, подобные требования означают, что для пациентов будет ограничен доступ к эффективному методу лечения в течение длительного времени, необходимого для получения результатов по общей выживаемости. Эта идея привела к изменению подходов к оценке новых
лекарственных препаратов и при их регистрации, и при принятии решений об их финансировании. При этом значительную роль играет их использование в неоадъювантной терапии, так как появляется возможность быстро оценить такой исход, как полный патоморфологический ответ на основании гистологического изучения материалов, полученных в ходе операционного вмешательства. В проводившихся систематических обзорах и выполненных на их основе мета-анализах было четко показано, что общая выживаемость у пациенток с РМЖ, достигших полного патоморфологического ответа, выше, чем у пациенток с резистентным заболеванием (анализ на уровне пациентов). Однако при сравнении результатов различных исследований между собой увеличения выживаемости пропорционально увеличению частоты полного патоморфологического ответа не наблюдалось. Авторы обзоров предполагают, что это может быть связано с тем, что в большинстве включенных исследований популяции пациенток с РМЖ были слишком гетерогенны, что могло замаскировать эту взаимосвязь [12, 26].
В силу отсутствия данных по общей выживаемости в исследовании NeoSphere, мы моделировали вероятность смерти в модели, используя данные из нескольких источников. Это позволило нам отразить в модели реальную российскую практику -треть женщин с распространенным HER2 + РМЖ не получают таргетную терапию. Наша модель также опиралась на первые опубликованные результаты по выживаемости без прогрессирования в изучаемых популяций в Neosphere, хотя статистически значимых различий в выживаемости выявлено не было [15]. Согласно рекомендациям ISPOR, отсутствие статистической значимости результатов исследований не является препятствием к их использованию в моделировании, но при этом обязательно изучение влияния возможного колебания значений этих показателей на результаты моделирования в вероятностном анализе чувствительности [27]. В нашем исследовании было показано, что в большинстве симуляций (63,4%) добавление пертузумаба к нео-адъювантной терапии оставалось затратно-эффективной альтернативой.
Принятые нами допущения о частоте проведения и длительности химиотерапии при прогрессировании могли привести к некоторой переоценке этих затрат. Тем не менее дополнительно проведенный анализ показал, что при снижении затрат на терапию состояния прогрессирования на 20% инкрементный показатель затратной эффективности остается ниже пороговой величины готовности платить.
Поскольку в РФ нет общепринятых рекомендаций по величине ставки дисконтирования при клинико-экономическом моделировании, представлялось по-
лезным изучить влияние изменении этой ставки на результаты определения затрат. Согласно полученным данным, если дисконтирование не проводится (ставка дисконтирования - 0%), то дополнительные затраты в расчете на 1 QALY становятся меньше величины ВВП на душу населения, что, согласно рекомендациям ВОЗ, свидетельствует о высокой затратной эффективности препарата. При увеличении ставки дисконтирования до 5% инкрементный показатель затратной эффективности возрастает, но остается ниже порогового значения.
Подводя итог сказанному выше, следует подчеркнуть, что имеющиеся в настоящий момент данные свидетельствуют о клинической эффективности двойной таргетной терапии в неоадъювантном режиме у пациенток с местно-распространенным (в том числе отёчно-инфильтративным) или первично-операбельным HER2 + РМЖ, а проведенное моделирование позволяет предположить, что использование данного метода экономически целесообразно. В то же время отсрочка решения о введении в практику этого подхода до момента появления более точных и «твердых» данных будет означать, что в течение значительного периода времени для пациенток с РМЖ будет закрыт доступ к методу лечения, способному продлить их жизнь в здоровом состоянии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Согласно результатам проведенного фармакоэко-номического анализа, использование двойной таргет-ной терапии комбинацией пертузумаба и трастузума-ба с химиотерапией в неоадъювантном режиме у пациенток с HER2 + РМЖ с высокой вероятностью является экономически целесообразным решением в условиях российского здравоохранения, так как эффективность лечения повышается, при этом дополнительные затраты на 1 QALY не достигают порогового значения готовности платить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бюллетень Всемирной организации здравоохранения. Рак молочной железы: профилактика и борьба. URL: http://www.who.int/ topics/cancer/breastcancer/ru/ (дата обращения: 15.12.2015).
2. Состояние онкологической помощи населению России в 2014 году. Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена. 2015; 236 с.
3. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинско-го, Г. В. Петровой. М., 2015. 250 с.
4. Ross J. S., Slodkowska E. A., Symmans W. F., et al. The HER-2 receptor and breast cancer: ten years of targeted anti-HER-2 therapy and personalized medicine . Oncologist. 2009; 14(4): 320-368.
5. Поддубная И. В., Франк Г. А., Ягудина Р. И., Королева Н. И., Зава-лишина Л. Э. Эпидемиологическая программа скрининга HER2-статуса у больных раком молочной железы: результаты 2014 года. Современная онкология. 2015; 17(3): 53-60.
6. Slamon D. J., Leyland-Jones B., Shak S., et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001; 344(11): 783-792.
7. Piccart-Gebhart M. J., Procter M., Leyland-Jones B., et al.. Trastu-zumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005; 353(16): 1659-1672.
8. Romond E. H., Perez E. A., Bryant J., et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005; 353(16): 1673-1684.
9. Kawajiri H., Takashima T., Kashiwagi S., et al. Pertuzumab in combination with trastuzumab and docetaxel for HER2-positive meta-static breast cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2015; 15(1):17-26.
10. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Breast Cancer. Version 1.2016. URL: http://www.nccn. org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf (дата обращения: 15.12.2015).
11. Giordano S. H., Temin S., Kirshner J. J., et al.. Systemic therapy for patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: American Society of Clinical Oncology. Clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2014; 32(19): 2078-2099.
12. Cortazar P., Zhang L., Untch M., et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014; 384(9938): 164-172.
13. Gianni L., Pienkowski T., Im Y. H., et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (Neo-Sphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial . Lancet Oncol. 2012; 13(1): 25-32.
14. Amiri-Kordestani L., Wedam S., Zhang L., et al. First FDA approval of neoadjuvant therapy for breast cancer: pertuzumab for the treatment of patients with HER2-positive breast cancer. Clin Cancer Res. 2014; 20(21): 5359-5364.
15. Gianni L., Pienkowski T., Im Y. H., et al. Five-year analysis of the phase II NeoSphere trial evaluating four cycles of neoadjuvant docetaxel (D) and/or trastuzumab (T) and/or pertuzumab (P). 2015 ASCO Annual Meeting. Abstract № 505. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 505).
16. Таблица смертности населения РФ для календарного года 2010. URL: http://www.demoscope.ru/weekly/ssp/rus_lt.php?year=52 (дата обращения: 25.01.2016).
17. Diaby V., Adunlin G., Montero A. J. Survival modeling for the estimation of transition probabilities in model-based economic evaluations in the absence of individual patient data: a tutorial .Pharmaco-economics. 2014; 32(2): 101-108.
18. Dal Maso L., Guzzinati S., Buzzoni C., et al. Long-term survival, prevalence, and cure of cancer: a population-based estimation for 818 902 Italian patients and 26 cancer types. Ann Oncol. 2014; 25(11): 2251-2260.
19. Attard C. L., Pepper A. N., Brown S. T., et al. Cost-effectiveness analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab therapy for locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer in Canada. J Med Econ. 2015; 18(3): 173-188.
20. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком молочной железы «Ассоциации онкологов России». Ассоциация онкологов России (АОР). 2014. URL: http://www. oncology.ru/association/clinical-guidelines/2014/24.pdf (дата обращения: 16.12.2015).
21. Стенина М. Б., Владимирова Л. Ю., Гладков О. А., и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. 2015; № 4 (спецвыпуск): 99-115.
22. Caro J. J., Briggs A. H., Siebert U., Kuntz K. M., Force I.-S.M.G.R.P.T. Modeling good research practices - overview: a report of the ISPOR-SMDM Modeling Good Research Practices Task Force - 1. Value Health. 2012; 15(6): 796-803.
23. Briggs A., Claxton K., Sculpher M. J. Decision modelling for health economic evaluation.- Oxford [u.a.]: Oxford Univ. Press. 2006: 237 pp.
24. Федеральная служба государственной статистики. Национальные счета. URL: http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/ rosstat/ru/statistics/accounts/# (дата обращения: 15.02.2016).
25. Федеральная служба государственной статистики. Демография. Численность и состав населения. URL: http://www.gks.ru/wps/ wcm/connect/rosstat_main/rosstat/ru/statistics/population/demogra-phy/ (дата обращения: 15.02.2016).
53
<
со о d
ш ц,
о о
S ш 2 х
л ц
<
о. о
54
CL
о
LQ _0 Ш
X
Ш
О ^
О X
X
ш
о
X
26. Berruti A., Amoroso V., Gallo F., et al. Pathologic complete response as a potential surrogate for the clinical outcome in patients with breast cancer after neoadjuvant therapy: a meta-regression of 29 randomized prospective studies. J Clin Oncol. 2014; 32(34): 3883-3891.
27. Weinstein M. C., O'Brien B., Hornberger J., et al. Principles of good practice for decision analytic modeling in health-care evaluation: report of the ISPOR Task Force on Good Research Practices-Modeling Studies. Value Health. 2003; 6(1): 9-17.
28. Guyot P., Ades A. E., Ouwens M. J., Welton N. J. Enhanced secondary analysis of survival data: reconstructing the data from published Kaplan-Meier survival curves. BMC Med Res Methodol. 2012; № 12: 9-22.
REFERENCES
1. Bulletin of the World Health Organization Breast cancer: prevention and control. URL: http://www.who.int/topics/cancer/breastcancer/ ru/ (date of access: 15.12.2015).
2. Kaprin A. D., Starinsky V. V., Petrova G. V., editors. The state of oncologic aid to the population of Russia in 2014. Moscow: P. A. Herzen Federal Cancer Research Institute of the Ministry of Health of the Russian Federation. 2015 (in russian); 236 p.
3. Malignant neoplasms in Russia in 2013 (morbidity and mortality). Ed. by A. D. Kaprin, V. V. Starinsky, G. V. Petrova. Moscow: P. A. Herzen Federal Cancer Research Institute of the Ministry of Health of the Russian Federation. 2015 (in russian); 250 p.
4. Ross J. S., Slodkowska E. A., Symmans W. F., et al. The HER-2 receptor and breast cancer: ten years of targeted anti-HER-2 therapy and personalized medicine . Oncologist. 2009; 14(4): 320-368.
5. Poddubnaya I. V., Frank G. A., Yagudina R. I., Koroleva N. I., Za-valishina L. E. The results of Epidemiological HER2 screening program in patients with breast cancer in 2014. Journal of modern oncology. 2015; 17(3): 53-60.
6. Slamon D. J., Leyland-Jones B., Shak S., et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001; 344(11): 783-792.
7. Piccart-Gebhart M. J., Procter M., Leyland-Jones B., et al.. Trastu-zumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005; 353(16): 1659-1672.
8. Romond E. H., Perez E. A., Bryant J., et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005; 353(16): 1673-1684.
9. Kawajiri H., Takashima T., Kashiwagi S., et al. Pertuzumab in combination with trastuzumab and docetaxel for HER2-positive meta-static breast cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2015; 15(1):17-26.
10. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Breast Cancer. Version 1.2016. URL: http://www.nccn. org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf (date of access: 15.12.2015).
11. Giordano S. H., Temin S., Kirshner J. J., et al.. Systemic therapy for patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: American Society of Clinical Oncology. Clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2014; 32(19): 2078-2099.
12. Cortazar P., Zhang L., Untch M., et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014; 384(9938): 164-172.
13. Gianni L., Pienkowski T., Im Y. H., et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (Neo-Sphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial . Lancet Oncol. 2012; 13(1): 25-32.
14. Amiri-Kordestani L., Wedam S., Zhang L., et al. First FDA approval of neoadjuvant therapy for breast cancer: pertuzumab for the treatment of patients with HER2-positive breast cancer. Clin Cancer Res. 2014; 20(21): 5359-5364.
15. Gianni L., Pienkowski T., Im Y. H., et al. Five-year analysis of the phase II NeoSphere trial evaluating four cycles of neoadjuvant docetaxel (D) and/or trastuzumab (T) and/or pertuzumab (P). 2015
ASCO Annual Meeting. Abstract № 505. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 505).
16. Table of mortality of the Russian population for the calendar year 2010. URL: http://www.demoscope.ru/weekly/ssp/rus_ lt.php?year=52 (date of access: 25.01.2016).
17. Diaby V., Adunlin G., Montero A. J. Survival modeling for the estimation of transition probabilities in model-based economic evaluations in the absence of individual patient data: a tutorial .Pharmaco-economics. 2014; 32(2): 101-108.
18. Dal Maso L., Guzzinati S., Buzzoni C., et al. Long-term survival, prevalence, and cure of cancer: a population-based estimation for 818 902 Italian patients and 26 cancer types. Ann Oncol. 2014; 25(11): 2251-2260.
19. Attard C. L., Pepper A. N., Brown S. T., et al. Cost-effectiveness analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab therapy for locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer in Canada. J Med Econ. 2015; 18(3): 173-188.
20. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of patients with breast cancer. Association of oncologists of Russia. The Association of Russian oncologists (AOR). 2014. URL: http://www.oncol-ogy.ru/association/clinical-guidelines/2014/24.pdf (date of access: 16.12.2015).
21. Stenina M. B., Vladimirova L. Y., Gladkov O. A., etc. Practical recommendations for drug treatment of breast cancer. 2015; No. 4 (special issue): 99-115.
22. Caro J. J., Briggs A. H., Siebert U., Kuntz K. M., Force I.-S.M.G.R.P.T. Modeling good research practices - overview: a report of the ISPOR-SMDM Modeling Good Research Practices Task Force - 1. Value Health. 2012; 15(6): 796-803.
23. Briggs A., Claxton K., Sculpher M. J. Decision modelling for health economic evaluation.- Oxford [u.a.]: Oxford Univ. Press. 2006: 237 pp.
24. Federal state statistics service. National accounts. URL: http:// www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/rosstat/ru/statistics/ac-counts/# (date of access: 15.02.2016).
25. Federal state statistics service. Demographics. The size and composition of the population. URL: http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/ rosstat_main/rosstat/ru/statistics/population/demography/ (date of access: 15.02.2016).
26. Berruti A., Amoroso V., Gallo F., et al. Pathologic complete response as a potential surrogate for the clinical outcome in patients with breast cancer after neoadjuvant therapy: a meta-regression of 29 randomized prospective studies. J Clin Oncol. 2014; 32(34): 3883-3891.
27. Weinstein M. C., O'Brien B., Hornberger J., et al. Principles of good practice for decision analytic modeling in health-care evaluation: report of the ISPOR Task Force on Good Research Practices-Modeling Studies. Value Health. 2003; 6(1): 9-17.
28. Guyot P., Ades A. E., Ouwens M. J., Welton N. J. Enhanced secondary analysis of survival data: reconstructing the data from published Kaplan-Meier survival curves. BMC Med Res Methodol. 2012; № 12: 9-22.
Сведения об авторах:
Игнатьева Виктория Игоревна
научный сотрудник Лаборатории оценки технологий в здравоохранении Института прикладных экономических исследований Российской академии народного хозяйства и государственной службы при Президенте РФ, магистр общественного здоровья
Адрес для переписки:
117485, г. Москва, ул. Бутлерова, д. 12 Телефон: +7 (495) 921-1089 E-mail: ignateva@hta-rus.ru
Хачатрян Георгий Рубенович
научный сотрудник Лаборатории оценки технологий в здравоохранении Института прикладных экономических исследований Российской академии народного хозяйства и государственной службы при Президенте РФ
Адрес для переписки:
117485, г. Москва, ул. Бутлерова, д. 12 Телефон: +7 (495) 921-1089 E-mail: gkh@hta-rus.ru
Writing committee:
Ignatyeva Vietoria Igorevna
Researcher at the Research Department of Health Technology Assessment, Institute for Applied Economic Research, Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration (RANEPA), Master of Science in Public Health
Address for correspondence:
117485, Moscow, ul. Butlerova, d. 12 Tel: +7 (495) 921-1089 E-mail: ignateva@hta-rus.ru
Khachatryan Georgy Rubenovich
Researcher at the Research Department of Health Technology Assessment, Institute for Applied Economic Research, Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration (RANEPA)
Address for correspondence:
117485, Moscow, ul. Butlerova, d. 12 Tel: +7 (495) 921-1089 E-mail: gkh@hta-rus.ru
< CO
о d
Ш Ц,
о о s ш 2 x
л ц
<
о. о
55
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
Определение вероятности прогрессирования или смерти для пациентов, включенных в РКИ МеоБрИеге и получавших в качестве неоадъювантной терапии
только трастузумаб и доцетаксел
Для определения вероятностей переходов был использован подход, описанный и валидизированный в исследованиях P.Guyot et а1 (2012) и У^аЬу et а1 (2014) [17, 28].
Была проведена реконструкция индивидуальных данных о выживаемости пациентов в РКИ NeoSphere путем оцифровки кривой Каплана-Майера в программе Digitizeit (версия 2.1.1.) и последующей обработки полученных данных с использованием опубликованного алгоритма [28] в статистической программе R (версия 3.2.3).
На основании реконструированных индивидуальных данных в программе Stata (версия 13.0) были построены параметрические модели анализа выживаемости с использованием экспоненциального, лог-
логистического распределения и распределения Вей-булла. Статистически значимая величина параметров была получена только для экспоненциального распределения.
Полученное в построенной параметрической модели выживаемости с экспоненциальным распределением значение X было использовано для расчета вероятности прогрессирования или смерти по формуле (рекомендована A.Briggs сЛ а1., [23]): tpa(tu) = l-ex^{-Xu}, где
{Ро(*и) - вероятность перехода из состояния в определенном цикле,
и - длительность цикла моделирования. При экспоненциальном распределении вероятности переходов с течением времени не изменяются.
56
ПРИЛОЖЕНИЕ 2
Предельные значения показателей, использованные в вероятностном анализе чувствительности
Показатели Среднее значение Минимальное значение Максимальное значение
Вероятность прогрессирования или смерти (в неоадъювантной терапии - только трастузумаб и доцетаксел) 0,0036 0,0018 0,0072
Вероятность смерти при прогрессировании; в 1-й линии используется таргетная терапия 0,0266 0,0208 0,0339
Вероятность смерти при прогрессировании; в 1-й линии не используется таргетная терапия 0,0335 0,0265 0,0422
Показатель пропорционального риска (hazard ratio) прогрессирования или смерти для получавших в неоадъювантной терапии пертузумаб + трастузумаб и доцетаксел 0,69 0,34 1,4
CL
О
LQ _D
m
х
ш
О ^
О X
X
ш
о
X
