CC BY
77
Фармакоэкономические аспекты лечения сахарного диабета 2 типа
д.м.н. Л.В. Недосугова
(ректор - академик РАМН и РАН, профессор М.А. Пальцев)
ММА им. И.М. Сеченова |
Сахарный диабет 2 типа - одно из наиболее распространенных заболеваний в мире, поражающее население как экономически развитых, так и развивающихся стран. Прогрессирование распространенности сахарного диабета 2 типа (СД 2) на Земном шаре приобрело характер «неинфекционной эпидемии» и по прогнозам экспертов ВОЗ количество больных с СД 2 должно возрасти за период с 1997 по 2025 г. со 143 до 380 млн. человек [1]. Согласно данным Международной диабетической федерации, в прошлом году в мире насчитывалось порядка 246 млн. больных сахарным диабетом. Из них большая часть (свыше 90%) - это больные СД2. В РФ, по данным на 1 января 2007 г., насчитывалось 2 млн. 668 тыс. больных сахарным диабетом, в том числе около 2 млн. 400 тыс. человек с СД 2. Количество больных СД 2 в последние годы увеличивается практически в геометрической прогрессии. Этот вопрос стал настолько острым, что в декабре 2006 г ООН приняла резолюцию по сахарному диабету (впервые не по инфекционному, а по хроническому заболеванию!), обращая внимание правительств всех стран на серьезность этой проблемы и призывая направить все усилия на профилактику и лечение диабета, равно как и на предупреждение его осложнений. 11 декабря 2006 г. было принято Распоряжение Правительства РФ №1706-р об утверждении концепции федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2011 гг.)», включив в нее подпрограмму «Сахарный диабет».
Затраты на терапию диабета и лечение его осложнений в развитых странах составляют от 5 до 10% бюджета здравоохранения. По данным Американской диабетологической ассоциации (ADA) общие затраты, связанные с диабетом, в 2007 г. составили в США 174 млрд. $, включая 58 млрд. $ за счет потерь в трудоспособности и 116 млрд. $ затрат на медицинские расходы, из которых 27 млрд. $ составили расходы для непосредственного лечения диабета, 58 млрд. $ - расходы, связанные с лечением диабетических осложнений, и 31 млрд. $ - затраты на лечение острых медицинских состояний у больных диабетом [2]. В Москве на закупки лекарств для одного больного диабетом 1 типа расходуется около $800 в год, 2 типа - $200. Лечение одного пациента от осложнений диабета в стационаре требует в среднем до $1500 в год. По регионам эти цифры значительно меньше, так как там стараются закупать лекарства подешевле, а часть больных вообще ими не обеспечивается, хотя по закону все они должны получать лечение за счет государства. В целом, по приблизительным подсчетам, объем «рынка диабета» в нашей стране приближается к $1,2 млрд. в год.
Основной причиной летальности, выводящей СД 2 на 3-е место после сердечно-сосудистой и онкопатологии, является прогрессирование при сахарном диабете макрова-скулярных (патология коронарных, церебральных и периферических сосудов) и микроваскулярных (диабетическая ретинопатия, нефропатия и нейропатия) осложнений. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний больных с диабетом 2 типа в 3 раза выше, чем у населения в целом [3]. При этом в 80% случаев причиной смерти является атеросклеротическое поражение коронарных, церебральных и периферических сосудов [4]. В целом от заболеваний,
обусловленных атеросклерозом, умирает больше больных диабетом, чем от всех других причин, вместе взятых [5]. Причиной такого выраженного поражения сосудистого русла в настоящее время считают гипергликемию. Метаанализ 20 различных исследований, включавших 95 783 пациентов, наблюдаемых в течение 12 лет, позволил сделать вывод о том, что гипергликемия является таким же фактором риска для развития атеросклероза и острой сердечно-сосудистой летальности, как и повышенный уровень общего холестерина и артериального давления [6]. Проведено достаточное количество исследований, доказывающих, что поддержание адекватного гликемического контроля снижает риск развития диабетических микроан-гиопатий [7-11].
Напротив, эффекты лечения на риск развития макроан-гиопатий более спорны [7, 8, 12, 13], и до настоящего времени не существует полной ясности относительно влияния терапии различными пероральными сахароснижающими средствами на сердечно-сосудистые исходы и летальность. Появление новых пероральных гипогликемизирующих препаратов ряда тиазолиндионов, глинидов и ингибиторов DPP-IY поставило клиницистов и пациентов перед проблемой выбора между этими новыми и более дорогими средствами лечения сахарного диабета и старыми, хорошо изученными и значительно более дешевыми препаратами группы сульфонилмочевины (ПСМ) и метформина.
Результаты проведенных исследовании [14, 15] показали, что чем лучше поддерживается гликемический контроль, тем больше экономия в лечении сахарного диабета, поскольку снижаются затраты на лечение диабетических осложнений. Исследуя соотношение между исходным уровнем HbA1c и стоимостью лечения диабета в последующие 3 года после установки диагноза, T.P Gilmer et al. [14] выявили, что повышение уровня HbA1c на 1% сопровождается значительным удорожанием стоимости лечения с 400 до 4000$ на одного пациента за 3 года при развитии сосудистых осложнений.
Таким образом, принятая на сегодняшний день агрессивная тактика лечения СД 2 обоснована не только результатами клинических исследований, доказывающих ее эффективность в плане профилактики погрессирования диабетических ангиопатий, но и фармакоэкономическими исследованиями, раскрывшими снижение затрат на лечение сахарного диабета и его осложнений при поддержании хорошего гликемического контроля.
Согласно последним рекомендациям Американской диабетологичекой ассоциации, целевой уровень HbA1c, определенный на основании практического и ожидаемого снижения частоты развития осложнений, «в общем» составляет <7% [16]. Для каждого «конкретного пациента» содержание HbA1c, должно быть «как можно ближе к нормальному (<6%) без значимых гипогликемических состояний». Последние рекомендации Европейской международной федерации диабета (IDF) по гликемическому контролю сводятся к достижению уровня HbA1c, <6,5%. По мнению авторов консенсуса ADA и IDF (2006) по гликеми-ческому контролю [17], уровень HbA1c >7% должен служить сигналом к началу или изменению терапии, целью которой должно стать снижение уровня HbA1c, до уровня здоровых людей или хотя бы <7%.
76
2/2008
Патогенез СД 2, по современным представлениям, обусловлен двумя ключевыми нарушениями: развитием инсу-линорезистентности периферических тканей-мишеней и неадекватной секрецией инсулина, необходимой для преодоления барьера инсулинорезистентности [18, 19, 20]. Инсу-линорезистентность, как правило, предшествует развитию сахарного диабета в течение многих лет и, как показали исследования Reaven [21] и других [22, 23], чрезвычайно распространена в генерации, выявляясь по меньшей мере у 25% лиц, не страдающих СД 2. На сегодняшний день получены убедительные данные о генетической детерминированности инсулинорезистентности [24, 25, 26, 27], также свидетельствующие о том, что инсулинорезистентность является главным фактором риска для развития СД 2.
На ранних стадиях инсулинорезистентность компенсируется за счет гиперинсулинемии, в результате чего поддерживается нормальная толерантность к углеводам. В свою очередь, стимуляция секреции инсулина, направленная на преодоление инсулинорезистентности, приводит к повышению аппетита, а следовательно, и к нарастанию массы тела, что усугубляет инсулинорезистентность и повышает потребность в секреции инсулина. Нарастание этих взаимоусугубляющих нарушений может приводить к нарушению толерантности к углеводам, проявляющей себя в постпрандиальной гипергликемии. По современным представлениям, СД 2 манифестирует в ситуации, когда секреторные возможности в-клеток оказываются несостоятельными для преодоления барьера инсулинорезистен-тности [22]. Основная роль в этой несостоятельности инсу-лярного аппарата отводится генетическим нарушениям [25], однако и сама по себе постпрандиальная гипергликемия способна оказывать влияние на снижение секреторных возможностей инсулярного аппарата за счет индукции окислительного стресса, ведущего к апоптозу в-клеток. Чем быстрее, за счет феномена «глюкозотоксичности», произойдет истощение резервных возможностей инсуляр-ного аппарата, тем раньше манифестирует СД 2 и тем ниже масса тела при его манифестации.
Современная тактика лечения СД 2 предполагает более раннее и агрессивное начало медикаментозной терапии для достижения целей адекватного гликемического контроля, поскольку немедикаментозные методы лечения (низкокалорийное питание, расширение режима физических нагрузок) показали крайне низкую эффективность. Существующий на сегодняшний день арсенал перораль-ных сахароснижающих препаратов предполагает воздействие на основные патогенетические дефекты, развивающиеся при сахарном диабете: препараты, влияющие на чувствительность к инсулину - такие как метформин (Сиофор®) и тиазолидиндионы (Актос, Авандия); и препараты, стимулирующие секрецию инсулина - секретогены -производные сульфонилмочевины и глиниды. Учитывая разнообразие лекарственных форм представленных на фармацевтическом рынке препаратов, вполне понятны трудности выбора соответствующей сахароснижающей терапии данному конкретному пациенту с определенным уровнем гликемического контроля и наличием сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Какой препарат, кому и когда назначить? Какова будет эффективность и безопасность предлагаемых сегодня средств для лечения сахарного диабета? И наконец, насколько дорого будет стоить долгосрочное поддержание адекватного гликеми-ческого контроля?
Исходя из патогенеза СД 2, напрашивается вполне логичный вывод о том, что основным стратегическим направлением в лечении СД 2 должно быть воздействие на инсулинорезистентность как главное патогенетическое
звено в развитии заболевания. Снижая инсулинорезистен-тность, или, иными словами, повышая чувствительность к инсулину, мы уменьшаем нагрузку на инсулярный аппарат, сохраняя тем самым его секреторные возможности и снимая негативное влияние гиперинсулинемии на повышение аппетита, прибавку веса, состояние сердечно-cосудистой системы. Алгоритм терапии СД 2, предложенный консенсусом IDF и ADA в 2006 г. [17], предлагает метформин в качестве препарата первого выбора, назначаемого сразу при диагностике заболевания наряду с изменением образа жизни и гипокалорийной диетой. При отсутствии специфических противопоказаний метформин рекомендуется назначать в первую очередь благодаря его влиянию на гликемию, отсутствию прибавки в весе и гипогликемических состояний, обычно хорошей переносимости с низкой частотой побочных эффектов, высокому уровню приверженности и относительно низкой стоимостью. Доза метформина должна быть постепенно (в течение 1-2 месяцев) увеличена до максимально эффективной и переносимой. Если компенсации углеводного обмена и целевого уровня НЬА1с не удается достичь при помощи изменения образа жизни и максимальных доз метформина в течение 2-3 месяцев после начала терапии, следует назначить дополнительный препарат. Четкого консенсуса в отношении второго препарата, добавляемого к метформину, пока не существует; и выбор делается между инсулином, препаратом сульфонил-мочевины или тиазолидиндионами. Выбор препарата будет определяться концентрацией HbA1c. Для пациентов с уровнем HbA1c >8,5% или симптомами, обусловленными гипергликемией, следует предпочесть агент с наибольшей сахароснижающей способностью. В табл. 1 представлены данные по эффективности влияния на уровень HbA1c различных групп сахароснижающих препаратов.
Как следует из представленных в таблице данных, наибольший разброс в снижении уровня HbA1c отмечается в группе секретогенов - препаратов сульфонилмочевины (ПСМ) и глинидов, что обусловлено различной степенью сродства этих препаратов к рецептору сульфонилмочеви-ны (SUR I). Хорошо известно, что максимальным сродством к SUR I обладает глибенкламид, молекула которого содержит как бензамидную группу, так и кольцо сульфо-
Таблица 1
Клиническая эффективность пероральных сахароснижающих средств
Класс сахароснижающих препаратов Снижение HbAlc (%) Снижение гликемии натощак ммоль/л
Препараты сульфонилмочевины 0/8-2/0 3,3-3,9
Глиниды 0/5-2/0 2,8-3,9
Бигуаниды 1/5-2/0 3,6-4,2
Тиазолидиндионы 0/5-1/5 М-2,8
Ингибиторы а-глюкозидаз 0/7-1/0 1,9-2,2
Ингибиторы дипептидилпептидазы IY 0/6 1,9-2,8
Таблица 2
Эффективность разных видов комбинированной терапии СД 2 пероральными сахароснижающими препаратами
Схема лечения 1 гликемии натощак HbAlc
Препарат сульфонилмочевины + + метформин ~3,6 ммоль/л ~1/7%
Препарат сульфонилмочевины + + глитазон ~3,0 ммоль/л ~0/7-1/8%
Препарат сульфонилмочевины + + акарбоза ~2,2 ммоль/л ~1/3%
Репаглинид + метформин ~2,2 ммоль/л ~1/4%
2/2DDS
77
Сахарный диабет I
Фармакоэкономика
нилмочевины и поэтому способна взаимодействовать с двумя высокоаффинными участками связывания на субъединице SUR 1. Именно этим качеством объясняется максимальная сахароснижающая активность глибенклами-да (Манинила®), остающегося до сегодняшнего дня «золотым стандартом» в определении сахароснижающей активности пероральных средств. Глибенкламид (Манинил®) является единственным препаратом ПСМ, прием которого доказанно снижает риск развития осложнений диабета. Интенсивная терапия глибенкламидом в ходе исследования UKPDS (UKPDS 33) позволила снизить риск развития микрососудистых осложнений на 30% (p=0,015), ретинопатии, требующей фотокоагуляции, на 33% (p=0,008) в сравнении с группой диетотерапии. Кроме того, глибенкламид значительно уменьшал частоту всех осложнений СД на 18% (p=0,018), а также частоту инфаркта миокарда - на 22% (p=0,056) [8]. В недавно завершившемся исследовании ADOPT убедительно продемонстрировано снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений на фоне монотерапии глибенкламидом в сравнении с розиглитазоном и метформином (1,8; 3,4, и 3,2% случаев кардиоваскулярных событий соответственно; р<0,05) [28].
Согласно консенсусу IDF и ADA 2006 г. применение комбинированной терапии на ранних и последующих этапах заболевания является оправданным, поскольку позволяет сохранить адекватный уровень контроля гликемии и предупреждает развитие острых и поздних осложнений заболевания. Кроме того, хорошо известно, что использование комбинированных схем лечения позволяет повысить эффективность терапии, а также уменьшить дозу каждого из препаратов и тем самым снизить до минимума побочные эффекты каждого из компонентов.
Наиболее часто применяемым на практике вариантом комбинированной терапии является сочетание препарата сульфонилмочевины и метформина [29]. Анализ эффективности комбинированной терапии СД 2 пероральными сахароснижающими препаратами убедительно продемонстрировал преимущества именно этой комбинации по сравнению с другими вариантами (табл. 2).
Вместе с тем назначение комбинированной терапии сопровождается повышением стоимости лечения и снижением комплаентности (приверженности пациентов к приему препаратов). В исследовании DARTS было убедительно показано, что при монотерапии ПСМ и метформи-ном количество комплаентных пациентов составляло 31% и 34% соответственно, а при их совместном назначении снижалось до 13%. Комбинирование двух пероральных сахароснижающих препаратов в одной таблетке обеспечивает потенциальную возможность комбинации нескольких препаратов без изменения режима приема лекарств пациентом. Одним из первых подобных представителей стал препарат Глибомет® (Берлин-Хеми/ Менарини), содержащий фиксированную комбинацию 2,5 мг глибенкламида и 400 мг метформина. Сочетание секре-
тогена инсулина глибенкламида и метформина, повышающего чувствительность тканей к действию инсулина, обеспечивает воздействие на оба патофизиологических механизма развития заболевания. Кроме того, фармакокинетические параметры позволяют применять оба препарата 2 раза в день.
По данным Тюриной И.В., Воробьева П.А. с соавт. [30], глибомет не уступал по эффективности комбинированной терапии двумя сахароснижающими препаратами. При расчете показателя «затраты-эффективность» было показано, что наименьшими затратами на достижение хорошего и удовлетворительного контроля характеризовалась группа глибомета; наибольшие затраты на достижение аналогичного эффекта имели место в группе комбинированной терапии двумя сахароснижающими средствами.
Аналогичные результаты были получены и при проведении анализа «затраты-полезность». Как и при предыдущем типе анализа, минимальные затраты на достижение эффекта (QALY) были в группе глибомета и максимальные - в группе комбинированной терапии. Таким образом, терапия препаратом глибомет характеризуется наименьшим уровнем затрат на достижение эффекта.
В опубликованном недавно систематизированном обзоре по сравнительной оценке эффективности и безопасности различных пероральных сахароснижающих средств, содержащем метаанализ 216 рандомизированных исследований, Во1еп е! а1. [31] сделали вывод, что по сравнению с новыми и более дорогими сахароснижающими средствами (тиазолидиндионами, глинидами, ингибиторами а-глюкози-даз и БРР-^) старые средства (ПСМ второй генерации и метформин) демонстрируют не меньшую, а в ряде случаев - большую эффективность в отношении гликемического контроля, влияния на липидный обмен и другие промежуточные и конечные точки развития изучавшихся побочных эффектов и сосудистых осложнений.
Таким образом, подходя к решению проблемы выбора сахароснижающих препаратов и их комбинаций с целью эффективного и экономически выгодного достижения адекватного гликемического контроля, следует опираться на применение наиболее эффективных и одновременно дешевых средств. Наиболее предпочтительными в этом отношении являются препараты компании Берлин-Хеми /Менарини, поставляющей на наш рынок как средство первого выбора для начала пероральной сахароснижающей терапии - метформин (Сиофор®), так и наиболее эффективный ПСМ второй генерации - глибенкламид (Манинил® в микронизированной форме), назначение которого показано для интенсификации сахароснижающей терапии в комбинации с Сиофором®. Наименьшего уровня затрат для достижения лучшего гликемического контроля по сравнению с раздельной комбинацией ПСМ и метформина можно добиться при использовании препарата глибомет на меньших дозах метформина и глибенкламида, входящих в состав Глибомета®.
78
2/2
Organisation, 1998.
2. American Diabetes Association: «Economic costs of diabetes in the U.S. In 2007». Diabetes Care. 2008 Mar;31(3):596-615
3. Hsueh WA, Law RE: «Cardiovascular risk continuum: Implications
of insulin resistance and diabetes». Am J Med 1998; 105:4S-14S 18
4. O'Brien R.C., Luo M. The effects of gliclazide and other sulfonylureas on low-density lipoprotein oxidation in vitro. Methabolism. 1997; 46 (Suppl 1): 22-25.
5. Доборджгинидзе Л.М., Грацианский Н.А. Роль статинов в коррекции диабетической дислипидемии. // Сах. диабет.-2001.-№2.-с.41-47
6. Coutinho M, Gerstein HC,Wang Y, Yusuf S: The relationship between glucose and incident cardiovascular events: a metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care 1999; 22: 233-240
7. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854-65. [PMID:
9742977]
8. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)
Group. Lancet. 1998; 352:837-53. [PMID: 9742976]
9. Gaster B, Hirsch IB. The effects of improved glycemic control on complications in type 2 diabetes. Arch Intern Med. 1998;158:134-40.
[PMID: 9448551]
10. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T, Isami S, Motoyoshi S, et al.
Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascu-lar Complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-17.
11. Vijan S, Hofer TP, Hayward RA. Estimated benefits of glycemic control in microvascular complications in type 2 diabetes. Ann Intern Med. 1997;127:788-95.
12. Pitale SU, Abraira C, Emanuele NV, McCarren M, Henderson WG,
PacoldI, et al. // Two years of intensive glycemic control and left ventricular function in the Veterans Affairs Cooperative Study in Type 2 Diabetes Mellitus (VACSDM). Diabetes Care. 2000;23:1316-20.
[PMID: 10977025]
13. Stettler C, Allemann S, Ju.ni P, Cull CA, Holman RR, Egger M, et al.//Glycemic control and macrovascular disease in types 1 and 2 diabetes mellitus:meta-analysis of randomized trials. Am Heart J. 2006;152:27-38.
14. Gilmer TP, O'Connor PJ, Manning WG, Rush WA.//The cost to health plans of poor glycemic control. Diabetes Care. 1997;20:1847-1853.
15. Testa MA, Simonson DC. //Health economic benefits and quality of life during improved glycemic control in patients with type 2 diabetes melli-tus: a randomized, controlled, double-blind trial. JAMA.
1998;280:1490-1496
American Diabetes Association : Standards of medical care in diabetes-2006. Diabetes Care 2006; 29 (Suppl. 1):S4-42.
D. M. Nathan, J.B. Buse, M. B. Davidson, R. J. Heine, R. R. Holman,
R. Sherwin, B. Zinman// Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy/ Diabetes Care 2006, 29 :1963-1971 Reaven GM 2000 Insulin resistance and its consequences: type 2 diabetes mellitus and coronary heart disease. In: LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM, eds. Diabetes mellitus: a fundamental and clinical text. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 604-615.
19. Kahn CR 1994 Insulin action, diabetogenes, and the cause of type II diabetes. Diabetes 43:1066-1084.
20. Hollenbeck C, Reaven GM 1987 Variations in insulin-stimulated glucose uptake in healthy individuals with normal glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab 64:1 169-1 173.
21. Reaven GM, Brand RJ, Chen ID, Mathur AK, Goldfine ID 1993 Insulin resistance and insulin secretion are determinants of oral glucose tolerance in normal individuals. Diabetes 42:1324-1332
22. Reaven GM, Hollenbeck C, Jeng CY, Wu MS, Chen YD 1988 Measurement of plasma glucose, free fatty acid, lactate, and insulin for 24 h in patients with NIDDM. Diabetes 37:1020-1024
23. DeFronzo RA 1997 Pathogenesis of type 2 diabetes: metabolic and molecular implications for identifying diabetes genes. Diabetes Rev 5:177-269.
24. Froguel P, Velho G 2001 Genetic determinants of type 2 diabetes. Recent Prog Horm Res 56:91-105.
25. Kahn CR, Vicent D, Doria A 1996: Genetics of non-insulin-dependent (type-II) diabetes mellitus. Annu. Rev. Med. 47: 509-531.
26. Almind K, Doria A, Kahn CR 2001 Putting the genes for type II diabetes on the map. Nat Med 7:277-279.
27. Taylor SI, Accili D 2000 Mutations in the genes encoding the insulin receptor and insulin receptor substrate-1. In: LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM, eds. Diabetes mellitus: a fundamental and clinical text. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 681-691.
28. Kahn S. E., et al. for the ADOPT Study Group// Glycemic Durability of Rosiglitazone, Metformin, or Glyburide Monotherapy, N Engl J Med 2006;355:2427-43.
29. Демидова И.Ю. Применение пероральных сахароснижающих средств в лечении инсулиннезависимого сахарного диабета.
Рус. мед. журн.1998; 6 (12): 774-8.
30. Тюрина И. В., Воробьев П. А., Авксентьева М. В. Клиникоэкономический анализ применения препарата глибомет по сравнению с альтернативными схемами лечения сахарного диабета 2 типа, Проблемы стандартизации в здравоохранении.
2003 г. № 8, с. 1-4
31. Sh. Bolen et al. Systematic Review: Comparative Effectiveness and Safety of Oral Medications for Type 2 Diabetes Mellitus.
Ann Intern Med. 2007;147:386-399.
Литература
1. World Health Organisation: «The World Health Report 1998. 16.
Life in 21st Century - a Vision for ALL» Geneva: World Health
17.
8
79
