CC BY
86
■О
CD
СО
о-
н
о>
-I
о-
о
о
о
S
SC
о
о
ь
CD
Хэ
о
00
о>
■О
CD
“I
S
о
-I
■о
JT
э
о>
CD
-I
О
in
о
— о
CD
О
00
in
о>
JT
CD
■о
CD
Ш
Ь
о-
X
о
-I
о
о>
о
3=1
CD
О
00
о>
20
00
-в-
о>
■о
ж
о>
ж
о
и
ж
о
X
о
ж
S
ж
CD
Данная интф i коммерчв' Copyright ©
www.pharmacoeconomics.ru
рнет-версия статьи была скачана с сайта http://www.pharmacoeconomics.ru Не предназначено для использовг их целях. Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел: +74956495495; e-mail: info@irbis-1.ru 011 Издательство ИРБИС
ния
современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология
Фармакоэкономическая экспертиза целесообразности применения факторов свертывания крови II, УН, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс] в сравнении с применением свежезамороженной плазмы и рекомбинантного активированного фактора VII у пациентов с кровотечением при приеме оральных антикоагулянтов в условиях экстренной помощи
Колбин А. С.1, Курылев А. А.1, Проскурин М. А.2, Балыкина Ю. Е.2
1 Лаборатория клинической фармакологии Медицинского лечебно-диагностического учебно-научного центра Санкт-Петербургского государственного университета
2 Кафедра математического моделирования энергетических систем, факультет прикладной математики процессов управления Санкт-Петербургского Государственного университета
Резюме: У целой группы популяции пациентов (в том числе получающих варфарин) необходимо быстрое восстановление свертывающей активности плазмы крови. С этой целью применяют факторы свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс], свежезамороженную плазму крови, рекомбинантный активированный фактор VII в комбинации с препаратами витамина К.
Авторы провели фармакоэкономическую экспертизу указанных выше стратегий у пациентов с кровотечением при применении оральных антикоагулянтов. Была предложена модель исследования на основании международных клинических рекомендаций и принятых в России отраслевых стандартов проведения фар-макоэкономических исследований. Была рассчитана суммарная стоимость, включающая прямые затраты на лечение осложнений применения антагонистов витамина К, стоимость курса лекарственной терапии, направленной на восстановление свертывающей способности плазмы крови, и затраты на лечение осложнений проводимой терапии. Помимо основного сценария, был проведен вероятностный анализ чувствительности Монте-Карло. В результате экспертиза показала абсолютную целесообразность применения факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс] в сравнении с применением свежезамороженной плазмы и рекомбинантного активированного фактора VII у пациентов с кровотечением при приеме оральных антикоагулянтов в условиях экстренной помощи.
Ключевые слова: фармакоэкономика, факторы свертывания крови, свежезамороженная плазма, рекомбинантный активированный фактор, кровотечение, международное нормализованное отношение
Актуальность
Согласно рекомендациям American College of Chest Physicians, пациентам в возрасте 55-80 лет с целью профилактики тромбоза вен нижних конечностей, системных тромбозов у пациентов с искусственным клапаном сердца или трепетанием предсердий, а также в качестве профилактики тромбозов и эмболий у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, применяются препараты группы антагонистов витамина К (непрямые антикоагулянты) [1]. Самым распространенным представителем является варфарин. Клинически доказанная эффективность профилактики варфарином может быть достигнута только в случае, если международное нормализованное отношение (МНО) у пациента поддерживают на уровне 2,0-3,0 [2-4]. Однако ряд таких показателей, как узкий терапевтический диапазон препарата, вариабельность ответа на варфарин, его взаимодействие с пищей и фармакокинетические особенности применения являются факторами риска развития кровотечения (суб-дуральные, субарахноидальные, а также желудочно-кишечные кровотечения). Эти осложнения развиваются как правило при превышении целевых значений МНО. Более того, для обеспечения адекватного гемостаза у таких пациентов перед экстренными хирургическими вмешательствами (острый холецистит, панкреатит, травмы, переломы конечностей) необходимо быстрое восстановление свертывающей активности плазмы крови (возвращения показателя МНО к целевым значениям, а в ряде случаев и до нормы - 0,85-1,15). С этой целью применяют: факторы свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс], све-
Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http://www.pharmacoeconomics.ru Не предназначено для использования в коммерческих целях. Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел: +74956495495; e-mail: info@irbis-1.ru Copyright © 2011 Издательство ИРБИС
жезамороженную плазму крови (СЗП), рекомбинантный активированный фактор VII в комбинации с препаратами витамина К [1].
Целью настоящего исследования была оценка клиникоэкономической целесообразности применения различных схем терапии у пациентов с кровотечением при применении оральных антикоагулянтов.
Методы
При методологии клинико-экономического анализа были использованы отраслевые стандарты «Клинико-экономического исследования», применяемые в Российской Федерации [5]. Применен анализ эффективности затрат (cost-effectiveness - CER). Формула для расчета: CER = ПЗ/ЭФ (прямые затраты (ПЗ) деленные на эффективность (ЭФ)). При превышении ЭФ или ПЗ одного из исследуемых режимов по сравнению с другим, был проведен инкрементальный анализ (incremental cost-effectiveness ratios -ICERs). Формула ICER = (пЗ 1 метода - ПЗ 2 метода) / (ЭФ 1 метода - ЭФ 2 метода). Данный анализ проводят для определения дополнительных затрат (стоимости) для предотвращения 1 случая смерти и/или 1 года сохраненной жизни (или других показателей) [6-9]. Результаты, полученные в исследовании, были оценены относительно такого показателя, как «порог готовности общества платить» (порог фармакоэкономической целесообразности, cost-effectiveness threshold), который, в свою очередь, рассчитывали как трехкратный внутренний валовой продукт (ВВП) на душу населения [10]. Применяли также показатель NMB (net monetary benefit) - чистая денежная выгода для каждой из стратегий; было проанализировано его изменение при изменении «порога готовности общества платить».
Характеристика затрат и показателей эффективности, стоимость лечения. Был составлен перечень ПЗ: стоимость лечения осложнений применения антагонистов витамина К; стоимость курса лекарственной терапии, направленной на восстановление свертывающей способности плазмы крови; стоимость лечения осложнений проводимой терапии. При составлении ПЗ на одно введение лекарственного средства (ЛС), помимо его цены из расчета мг/кг в сутки, также учитывали ПЗ на растворы, системы, катетеры (при внутривенном введении (в/в)), перевязочный материал. Затраты на ЛС были оценены на основании данных «Фарминдекс» [11], генерального тарифного соглашения обязательного медицинского страхования (ОМС) Санкт-Петербурга [12; 13].
Эффективность лечения. За Эф применения факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс] в сравнении с применением свежезамороженной плазмы и рекомбинантного активированного фактора VII у пациентов с кровотечением при приеме оральных антикоагулянтов в условиях экстренной помощи была взята действенность (efficacy) — ЭФ полученная в условиях клинических исследований. Для оценки ЭФ был проведен систематический анализ литературных данных по применению различных ЛС у пациентов целевой группы. Важнейшим показателем ЭФ считают международное нормализованное отношение (МНО ((INR (International Normalized Ratio)) - допол-
нительный способ представления результатов протромбиново-го теста, рекомендованный для контроля терапии непрямыми антикоагулянтами комитетом экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Международным комитетом по изучению тромбозов и гемостаза и Международным комитетом по стандартизации в гематологии [14]. В связи с этим основными показателями ЭФ были: 1. Восстановление показателя МНО до нормал ных значений (< 1,5) [1]; 2. Скорость восстановления показателе МНО [1].
Клинико-лабораторные рекомендации по ведению пациентов t§ повышенным уровнем МНО и кровотечением, получающих тера-2 пию антагонистами витамина К приведены в таблице 1.
Использовали «модель анализа решений» для клинико-у экономической оценки факторов свертывания крови II, VII, IXg X в комбинации [Протромбиновый комплекс] по сравнению оч: применением свежезамороженной плазмы и рекомбинантногс£ активированного фактора VII у пациентов с кровотечением, раз вившимся на фоне приема оральных антикоагулянтов. При по -х строении «модели анализа решений» опирались на рекомендация^ международного общества фармакоэкономических исследований (ISPOR, 2002) [15]. «Модель анализа решений» была основана нг^ клинических исследованиях по применению различных схем тера-а> пии, направленной на восстановление свертывающей активности!^ плазмы крови, а также данных из дополнительных источников. ^
Анализ клинических исследований. Для выявления данных дл£= построения модели был проведен систематический анализ литера-о туры. Критерии включения в анализ. В анализ вошли клиническию исследования по применению факторов свертывания крови II, VII g IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс], свежезаморо женной плазмы и рекомбинантного активированного фактора Vl§ у целевой группы пациентов. Одной из обязательных конечных то чек исследования являлся мониторинг показателя МНО в течение 24 часов после начала терапии. Критерии исключения из анализа.
В анализ не вошли клинические исследования по применении схем терапии, направленных на восстановление свертывающе^ активности плазмы крови, в которых не оценивался показател 5= МНО и его динамика от начала терапии, а также исследования, ^ которых в качестве оценки свертывающей способности плазмь^ крови применялись другие лабораторные параметры (протромби -о новое время, парциальное протромбиновое время и др.).
Анализируемые данные. Для последующего систематического
анализа в базу данных заносили следующие параметры клиниче ских исследований: дизайн; количество исследуемых пациентов го возраст пациентов; используемые ЛС; показания к использова-§ нию; доза в расчете мг/кг/сутки; критерии эффективности ис^Е пользования (табл. 2).
Одним из наиболее грозных осложнений и основной причино^
летальности при применении СЗП является синдром острого пост-^
трансфузионного поражения легких [20; 21]. Обобщая данные не -§
скольких авторов, можно сделать вывод о том, что частота этогс&
осложнения составляет 0,3% на одну единицу перелитой плазмь^
крови [22-24]. Принимая во внимание, что среднее количеств^
а
<и
Группа пациентов Рекомендации по терапии
Значимое кровотечение при любом уровне МНОх Прекратить прием варфарина, назначение витамина К (10 мг в/в медленно), назначение ПК**, СЗП*** или рекомбинантного активированного фактора VII, в зависимости от тяжести состояния, при необходимости повторное назначение витамина К через 12 часов
Жизнеугрожающее кровотечение Прекратить прием варфарина, назначение ПК, СЗП или рекомбинантного активированного фактора VII, назначение витамина К (10 мг в/в медленно); повторное применение схемы в зависимости от тяжести состояния
<и
ü
0 О
е х É Ш
ГО X
И 2
IÉ ^ ф I—
X (Ü
* S
ш s
X ^
1 ° о см
¥ © ^ її I#
о
О
m О
Примечание: *МНО - международное нормализованное отношение
**ПК - факторы свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс]
**СЗП - свежезамороженная плазма
Таблица 1. Клинико-лабораторные рекомендации по ведению пациентов с повышенным уровнем МНО и кровотечением, получающих терапию антагонистами витамина К [1]
Автор, год Терапия Кол-во пациентов МНО до начала терапии МНО после проведения терапии Время коррекции МНО (мин)* Скорость коррекции МНО (мин-1) Доза Число пациентов c МНО <1,5
Lanckewicz, 2005 [3] Протромплекс 600 58 3,8 1,4 15 0,16 25-50 МЕ/кг 56
Makris, 1997 [16] Протромплекс 600 29 4,9 1,3 15 0,23 25-50 МЕ/кг 28
David et al., [17] FVIIa** 13 3,7 0,9 528 0,005 4,8 мг 13
David et al., [17] СЗП*** 15 3,2 1,3 306 0,006 2044 мл 15
Freeman W.D [18] FVIIa 7 2,7 1,08 372 0,004 4,25 мг 7
Hagen B. Huttner et al., [19] СЗП 18 3,8 1,4 246 0,01 3 ед.** 18
Joshua N. Goldstein et al., [4] СЗП 69 3,0 1,5 300 0,05 3 ед. 57
Примечание: В приведенных исследованиях учитывалось также время, необходимое для приготовления раствора для введения, в том числе время на оттаивание СЗП.
*МНО - международное нормализованное отношение **FVПa - фактор крови VII
***СЗП - свежезамороженная плазма, 1 ед. СЗП - 500 мл.
Таблица 2. Клинические исследования применения факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс], свежезамороженной плазмы крови и рекомбинантного активированного фактора VII с целью коррекции свертывающей способности плазмы крови
ЭФФЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ (МНО<1,5)
НЕЭФФЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ (МНО>1,5)
ОСЛОЖНЕНИЯ
ЭФФЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ (МНО<1,5)
НЕЭФФЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ (МНО>1,5)
ОСЛОЖНЕНИЯ
ЭФФЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ (МНО<1,5)
НЕЭФФЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ (МНО>1,5)
ОСЛОЖНЕНИЯ
Рисунок 1. Модель анализа решений для фармакоэкономической оценки применения факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс] по сравнению с применением свежезамороженной плазмы и рекомбинантного активированного фактора VII у пациентов с кровотечением и значением МНО в диапазоне 3,0 - 5,0, применяющих антагонисты витамина К
доз СЗП для восстановления свертывающей способности плазмы крови - 3,3 ед., то частота этого осложнения составляет примерно 1% от общего количества пациентов, получавших СЗП [22]. В настоящем исследовании рассматривали синдром острого пост-трансфузионного поражения легких как единственное осложнение в группе СЗП, поскольку согласно модели время наблюдения пациента составляет 24 часа (тем не менее это является известным допущением).
Структура моделей
По данным М. Yasaka и соавт., изучавших применение различных доз факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс], пациенты целевой группы могут
быть разделены на две группы риска, с точки зрения стартовой дозы лекарственного средства [25]: 1) пациенты с показателем МНО от 3,0 до 5,0; 2) пациенты с показателем МНО > 5,0. В первой группе рекомендуемая доза факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс] - 600 МЕ, во второй - 1000 МЕ. По мнению авторов, дозы менее 200 МЕ недостаточны для эффективного восстановления свертывающей способности плазмы крови. По данным Fredriksson и соавт., при применении дозы более 3000 МЕ повышается риск тромбоэмболических осложнений [26]. Основываясь на приведенных выше исследованиях, были использованы две модели принятия решений. Приводим данные по одной из них.
Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http://www.pharmacoeconomics.ru Не предназначено для использования в коммерческих целях. Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел: +74956495495; e-mail: info@irbis-1.ru Copyright © 2011 Издательство ИРБИС
Структура модели (см. рис. 1).
Построение модели начинали с выбора метода коррекции дефицита факторов протромбинового комплекса для целевой группы пациентов, соответствующих таблице 4. Значение МНО в диапазоне 3,0—5,0. Средствами терапии были факторы свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс] в дозе 600 МЕ или СЗП в дозе 3 ед., или рекомбинантный активированный фактор VII - 4,5 мг. В каждой из групп дополнительным средством терапии был витамин К в дозе 10 мг. Мониторинг МНО был проведен у каждого пациента до начала терапии, через 15 и 60 минут после начала терапии и затем через 12 и 24 часа от момента начала терапии. Наряду с указанными выше ЛС и процедурами пациенты продолжали получать соответствующее их состоянию и диагнозу лечение, в том числе и хирургическое.
Источники данных для математического моделирования
Оценочная модель определяла стоимость болезни, вероятность развития тех или иных событий в различных моделях - частоту ЭФ
лечения, а также частоту осложнений. Результаты модели включали общую стоимость лечения. В таблицах 3-4 суммировали основные параметры модели и источники данных.
Анализ
Основной сценарий. Стоимость болезни была оценена для каждой стратегии лечения пациента целевой группы. Если мене дорогостоящая стратегия была также более эффективна, то этсЕ| была «доминирующая» альтернатива. Если более дорогая аль тернатива была более эффективна, то был проведен инкремен -о ^ тальный анализ путем расчета инкрементального коэффициента^ ^ затраты-эффективность (ЮЕВ по формуле - отношение возрастающих затрат к возрастающей эффективности. Все затраты и ре зультаты здоровья были дисконтированы в размере 5% за кажды йе год. С учетом метода определения «порога готовности общества! платить», рекомендуемого ВОЗ, и на основании данных о ВВП ё базе данных Международного валютного фонда, а также данных численности населения на официальных сайтах стран, было пока-х
is
bi
Лекарственное средство (МНН*) Производитель, торговое название Форма выпуска Стоимость (руб.)
Факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации (протромбиновый комплекс) Бакстер АГ, Протромплекс 600 Лиофилизат, фл. 600 МЕ N1 24000,0 [11]
СЗП** Россия, СЗП Свежезамороженная плазма карантинизированная, заготовленная методом автоматического плазма-фереза, фильтрованная (500 мл - 1 ед.) 6500,00 [27]
Эптаког альфа (рекомбинантный активированный фактор VII) Hово Hордиск, HовоСэвен Лиофилизат, фл. 120 КЕД (2,4 мг) N1 комп. ЗЗ494,8З [11]
а5
н9
д4
е5
р9
п4
6
е5 Н9 u 4 +
i=;
<и
Примечание: *МНН - международное непатентованное название **СЗП - свежезамороженная плазма
Таблица 3. Стоимость факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс], СЗП и рекомбинантного активированного фактора VII.
Осложнение Стоимость лечения [12,13,28-31]
ОНМК* 19495,07
ОИМ** 15694,14
Артериальный тромбоз 4З1З5,25
ТЭЛА*** 212З0,98
ТГВ**** 11З67,54
Синдром острого посттрансфузионного поражения легких 96117,42
е
р
оС ю И
I ш
аИ
Примечание: *ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения ** ОИМ - острый инфаркт миокарда ***ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии
****ТГВ - тромбоз глубоки* вен
Таблица 4. Стоимость лечения осложнений, связанных с применением факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс], СЗП и рекомбинантного активированного фактора VII
ы
б
и
ь
т
а
т
с
я
и
с
р
е
в
Диагноз Стоимость лечения (руб.) [12, 13, 28-31]
Внутримозговая гематома 20 512,07
Субдуральная гематома 20 512,07
Субарахноидальная гематома 20 512,07
ЖКТ* кровотечение (консервативное ведение) 19 897,08
ЖКТ кровотечение (оперативное ведение) 21 497,10
Лабораторное исследование Стоимость (руб.)
Протромбин, МНО** (протромбиновое время) 180,00
фс
И е
. т
ха
S £
" *
х 11 ки 01
кс 2
че ©
р ht
рме righ
м yr
О Œ
О
m О
Примечание: *ЖКТ - желудочно-кишечное кровотечение **МНО - международное нормализованное отношение
Таблица 5. Стоимость лечения осложнений применения оральных антикоагулянтов
120 000,00
100 000,00
80 000,00
1 60 000,00 а
40 000,00 20 000,00
933,16
21 304,84
24 000,00
865,06
1 304,84
19 500,00
16 086,82
21 3
04,84
6
□ Осложнения терапии
□ Осложнение оральных коагулянтов + Анализ МНО
■ Терапия у пациентов с кровотечением
Протромппекс СЗП рекомбинантный
активированный
фактор
стратегия лечения пациентов с кровотечением
Рисунок 2. Составляющие прямых затрат, рассматриваемых ЛС для пациента с кровотечением при приеме оральных антикоагулянтов в условиях экстренной помощи
120 000,00
100 000,00
3
н
а 80 000,00 &
М
3 60 000,00
я
&
І 40 000,00 и
20 000,00
0,050 0,100 0,150
Скорость восстановления МНО (ед/мин)
0,200
■ Протромплекс
■СЗП
рекомбинантный активированный фактор
Рисунок 3. Соотношение суммарных затрат и скорости восстановления
зано, что «порог готовности общества платить» в России составлял 1 062 510 руб. [10].
Альтернативный сценарий не проводили, в связи с тем, что анализ подразумевает приравнивание стартовых показателей (стартовой эффективности) сравниваемых стратегий лечения. Данное приравнивание проводят с целью определить, насколько изменится расчетная эффективность (общая эффективность) применения методики (препарата). Таким образом доминирующей методикой при одинаковом стартовом показателе будет менее затратная, что очевидно.
Анализ чувствительности. Вероятностный анализ чувствительности Монте-Карло использовали для оценки влияния неточности параметров на результаты исследования, особенно относительно эффективности лечения и связанных с ним затрат. Для проведения анализа Монте-Карло неточность в ключевых параметрах
МНО
модели была охарактеризована распределением вероятностей вокруг каждой из средних величин названных параметров. К таким параметрам в данном случае относили скорость восстановления показателя МНО, а также стоимость терапии. При моделировании использовалось семейство гамма-распределений - для затрат и скорости восстановления МНО. При моделировании затрат было решено считать, что средняя величина равна величине параметра основной модели, а стандартное отклонение составляет 15% средней величины.
Результаты
Основной сценарий. В основном сценарии были рассмотрены суммарные ПЗ при применении сравниваемых стратегий лечения. Затраты включали в себя ПЗ: на терапию; на лечение осложнений оральных антикоагулянтов (включали затраты на анализ МНО); на
2
Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http://www.pharmacoeconomics.ru Не предназначено для использования в коммерческих целях. Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел: +74956495495; e-mail: info@irbis-1.ru Copyright © 2011 Издательство ИРБИС
лечение осложнений, вызванных применяемыми ЛС. На рисунке 2 представлено сравнение полученных результатов.
Как видно из рисунке 2, наибольшие ПЗ были при применении рекомбинантного активированного фактора и составили 104 381,32 руб. Самые низкие ПЗ были при применении СЗП -41 669,89 руб. Суммарные ПЗ на факторы свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс] составили 46 238,00 руб., что на 11% выше, чем при использовании СЗП, но на 56% ниже, чем для рекомбинантного активированного фактора. Затраты на купирование и лечение осложнений оральных антикоагулянтов и определение МНО были равноценны во всех сравниваемых стратегиях. Затраты на ЛС также были самые высокие для рекомбинантного активированного фактора - 66 989,66 руб., самые низкие в случае использования СЗП - 19 500,00 руб. Затраты на факторы свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс] были на 23% выше, чем при применении СЗП и на 64% ниже, чем при приеме рекомбинантного активированного фактора.
Основными составляющими ПЗ были расходы на купирование и лечение осложнений оральных антикоагулянтов, а также затраты на терапию у пациентов с кровотечением. В случае применения рекомбинантного активированного фактора, больший вклад в суммарные ПЗ вносили затраты на купирование и лечение осло-жений терапии сравниваемых стратегий (доля составила 16%).
При применении факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс] или СЗП, доля этих затрат составляла 2%.
Вероятность возникновения осложнений терапии была выше при применении рекомбинантного активированного фактора (77,6%), а при применении протомплекса ниже (6,9%). Самая низкая вероятность - у СЗП (0,9%). Следует отметить, что если дл факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протром -§ биновый комплекс] и рекомбинантного активированного факторно в качестве осложнений рассматривали тромбоэмболические, та-о кие как ОНМК, ОИМ, ТЭЛА, ТГВ и артериальный тромбоз, то дл^9 СЗП - только синдром острого посттрансфузионного поражений легких.
В качестве ЭФ применяли время восстановления показателе МНО. Дольше всех происходило восстановление МНО при при менении стратегии с использованием рекомбинантного активи -х рованного фактора (474 мин). Затем следовала СЗП — 291 мин =£ Самое быстрое восстановление показателя МНО отмечали пр^ применении в качестве терапии факторов свертывания крови И™ VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс] - 15 мин: йи 19,4 раза быстрее, чем у СЗП, и в 31,6 раз быстрее, чем при при -<= менении рекомбинантного активированного фактора.
Таким образом применение факторов свертывания крови II, VI I ^ IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс] дороже на 11%
120 000,00 3100 000,00 !з 80 000,00 Я м 3 60 000,00 н & 1 40 000,00 г U 20 000,00
А
♦
- 100 200 300 400 500 Время восстановления МНО (мин) ♦ Протромплекс ■ СЗП —А- рекомбинантный активированный фактор
Рисунок 3. Соотношение суммарных затрат и скорости восстановления МНО
£
&
5
6
Анализ Монте-Карло
I Протромплекс
ІСЗП
Рекомбинантный
активированный
фактор
Время коррекции МНО
Рисунок 5. Вероятностный анализ Монте-Карло - одновременного изменения суммарных затрат и времени коррекции МНО
чем СЗП, но при этом скорость восстановления МНО в 19,4 раза быстрее. Рекомбинантный активированный фактор был как самым затратным, так и самым медленным с точки зрения скорости восстановления показателя МНО. На рисунках 3-4 представлены показатели СЕК
Как видно из представленных на рисунке 4 данных, суммарные ПЗ при применении протромплекса ненамного превышают суммарные затраты при применении СЗП, но ниже чем при применении активированного фактора. Причем скорость восстановления МНО (ед./мин) гораздо быстрее у протромплекса.
Как видно из представленных в таблице 6 данных применение факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протром-биновый комплекс] доминировало над применением рекомбинантного активированного фактора - использование рекомбинантного активированного фактора было более затратно и менее эффективно (время коррекции показателя МНО длиннее). Данное заключение подтверждают и результаты, приведенные в табли-
це 7.: применение факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс] менее затратно, а скорость коррекции МНО гораздо выше.
Суммарные ПЗ при применении факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс] относительно СЗП выше на 4568,10 руб. При этом, время коррекции показателя МНО ниже на 276 мин, скорость коррекции МНО выше (табл. 7), чем при применении СЗП. Затраты на одну дополнительно сокращенную минуту относительно СЗП при применении факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс] составили дополнительно 16,53 руб. за каждую дополнительно сокращенную минуту. Затраты на увеличение скорости изменения показателя МНО на 0,01 (ед./мин) относительно СЗП составляют 331,02 рубля.
•е-
Порог готовности платить
Рисунок 6. Изменение NMB для каждой стратегии при изменении уровня «порога готовности платить»
ПЗ (руб.) Прирост (руб.) Время коррекции (мин.) Изменение (мин.) ICER (руб./мин.)
Факторы свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс] 46 238,00 4 568,10 15 - 276 - 16,53
СЗП 41 669,89 - 291
ПЗ (руб.) Прирост (руб.) Время коррекции (мин.) Изменение (мин.) ICER (руб./ мин.)
Факторы свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс] 46 238,00 - 15 Доминировали
Рекомбинантный активированный фактор 104 381,32 58 143,32 473 458
Таблица 6. Коэффициент ICER. Соотношение суммарных затрат и времени восстановления МНО
ПЗ (руб.) Прирост (руб.) Скорость коррекции (ед./мин.) Изменение (ед./мин.) ICER (руб./ (0,01 ед./мин.))
Факторы свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс] 46 238,00 4 568,10 0,16 0,138 331,02
СЗП 41 669,89 0,022
ПЗ (руб.) Прирост (руб.) Скорость коррекции (ед./мин.) Изменение (ед./ мин.) ICER (руб./ (ед./мин.))
Факторы свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс] 46 238,00 - 0,16 Доминировали
Рекомбинантный активированный фактор 104 381,32 58 143,32 0,005 0,155
Таблица 7. Коэффициент ICER. Соотношение суммарных затрат и скорости восстановления МНО
Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http://www.pharmacoeconomics.ru Не предназначено для использования в коммерческих целях. Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел: +74956495495; e-mail: info@irbis-1.ru Copyright © 2011 Издательство ИРБИС
Вероятностный анализ Монте-Карло
В качестве дополнительной экспертизы был рассмотрен вероятностный анализ Монте-Карло, который выполняли путем одновременного изменения таких показателей как скорость восстановления показателя МНО, а также стоимость терапии. Полученные данные представлены на рисунке 5.
Как видно из представленных на рисунке 5 данных множество соотношений значений суммарных ПЗ и скорости коррекции МНО для стратегии с факторами свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс]расположено в области наибольшего предпочтения. Множество значений суммарных ПЗ факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протром-биновый комплекс] было немногим выше, чем при применении СЗП. Таким образом применение факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс] оставалось наиболее предпочтительным. Выводы, полученные на основании вероятностного анализа Монте-Карло, подтверждают выводы, полученные по итогам основного сценария.
Показатель NMB. Был рассчитан показатель NMB (net monetary benefit) - чистая денежная выгода для каждой из стратегий и проанализировано его изменение при изменении «порога готовности платить». Результаты представлены на рисунке 6.
Как видно из представленных на рисунке 6 данных предпочтительнее было использование факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс], у которого значение NMB наименьшее, поскольку в качестве ЭФ рассматривали время коррекции показателя MHO. В результате сравнения показателя NMB видно, что чистая денежная выгода при применении факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс] при любом уровне «порога готовности платить» оставалась наименьшей. Tаким образом применение факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протром-биновый комплекс] предпочтительней.
Обсуждение полученных данных
Впервые в российских экономических условиях с помощью методов математического моделирования была проведена клиникоэкономическая экспертиза целесообразности применения факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбино-вый комплекс] в сравнении с применением свежезамороженной плазмы и рекомбинантного активированного фактора VII у пациентов с кровотечением при приеме оральных антикоагулянтов в условиях экстренной помощи. Была рассчитана суммарная стоимость, включающая прямые затраты на лечение осложнений применения антагонистов витамина К, стоимость курса лекарственной терапии, направленной на восстановление свертывающей способности плазмы крови, и затраты на лечение осложнений проводимой терапии.
Основными показателями эффективности было - восстановление показателя MHO до нормальных значений (< 1,5) и скорость восстановления показателя MHO. Благодаря приведенным исследованиям была использована модель анализа решений для фар-макоэкономической оценки применения факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс] по сравнению с применением свежезамороженной плазмы и рекомбинантного активированного фактора VII у пациентов с кровотечением и значением MHO в диапазоне З,0-5,0, применяющих антагонисты витамина К. Был проведен основной и вероятностный анализ чувствительности Монте-Карло. Выводы проведенного исследования основаны на «определенных предположениях» (conservative assumptions).
В результате экспертизы выявлено, что наибольшие ПЗ были при применении рекомбинантного активированного фактора, затем или факторы свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс] и СЗП. Основными составляющими
ПЗ были расходы на купирование и лечение осложнений оральных коагулянтов, а также затраты на терапию у пациентов с кровотечением. На этом фоне вероятность возникновения осложений терапии сравниваемых стратегий была выше при применении рекомбинантного активированного фактора.
Дольше всех происходило восстановление МНО в стратегии с применением рекомбинантного активированного фактора. Само быстрое восстановление показателя МНО отмечали при примене-§ нии в качестве терапии факторов свертывания крови II, VII, IX, в комбинации [Протромбиновый комплекс]. В итоге, применение^ факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [Протром -2 биновый комплекс] доминировало применение рекомбинантногсо активированного фактора. ПЗ на одну сокращенную минуту отно сительно СЗП при применении факторов свертывания крови II, VII g IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс] составили всегсн 16,53 руб.
Вероятностный анализ Монте-Карло, который выполняли путемг одновременного изменения таких показателей, как скорость вос-х становления показателя МНО, а также стоимость терапии показал ™ что применение факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбина-^ ции [Протромбиновый комплекс] оставалось наиболее предпочти тельным. В результате сравнения показателя NMB видно, что чистаа“ денежная выгода при применении факторов свертывания кров
II, VII, IX, X в комбинации [Протромбиновый комплекс] при любоц^ уровне «порога готовности платить» оставалась наименьшей.
Анализ выполнен на основании данных рандомизированный клинических исследований, длительность наблюдения в который не превышала 24 часов, при этом в исследованиях не учитывался риск инфицирования вирусами гепатитов А, В, С и иммунодефи -то цита человека, соответственно, не оценивалась экономическая составляющая. Также в виду того, что используемые для анализгр клинические исследования имели ряд отличий, а в качестве объекта рассматривали пациентов в тяжелом и крайне тяжелом состоянии, смерть которых могла наступить от множества причи ufe в настоящем анализе смертность как критерий эффективности терапии не рассматривался.
is
bi
а
с
Выводы
Фармакоэкономическая экспертиза показала абсолютную целе -° сообразность применения факторов свертывания крови II, VII, IX х X в комбинации [Протромбиновый комплекс] в сравнении с при менением свежезамороженной плазмы и рекомбинантного акти -о вированного фактора VII у пациентов с кровотечением при прием^ оральных антикоагулянтов в условиях экстренной помощи.
е
р
оС ю И 1 ш
аИ
Литература
1. Jack Ansell et al., Pharmacology and management of Vitamin К£ Antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-g Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Ches^ 2008;133;160S-198S.
2. Ruby Anne E. Deveras Reversal of Warfarin-Induced Excessif Anticoagulation with Recombinant Human Factor Vila Concentrate ^ Ann Intern Med. 2002;137:884-888.
3. Lankiewicz M.W., Hays J., Friedman K.D., et al., Urgent reversa I of warfarin with prothrombin complex concentrate. J Thromt^ Haemost 2006; 4: 967-70.
4. Joshua N., Goldstein., et al., Timing of Fresh Frozen Plasm^ Administration and Rapid Correction of Coagulopathy in Warfarin-Related Intracerebral Hemorrhage. Stroke 2006;37;151-155.
5. Система стандартизации в здравоохранении Российской Федерации. Отраслевой стандарт клинико-экономического исследования. Общие положения 91500.14.0001-2002. Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Приказ от 27 мая 2002 года N 163.
6. Клинико-экономический анализ (оценка, выбор медицинских технологий и управление качеством медиццинской помощи) /
фс
И е
. т
ха
S £
х 11 ки 01
кс 2
че ©
р ht
рме righ
м yr
О Œ
О
m О
М. А. Авксентьев, В. Б. Герасимов, М. В.Сура / под ред. П. А. Воробьева. - М.: Ньюдиамед, 2004. - 404 с.
7. Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств / Ю. Б. Белоусов (и др.). - М. : Общество клинических исследователей, 2000. - 579 с
8. Walley T., Haycox A., Boland A. (Eds.). Pharmacoeconomics. Elsevier Health Sciences, 2004.
9. Gold M.R., Siegel J.E., Russell L.B., Weinstein M.C. (Eds.). Cost-effectiveness in Health and Medicine. New York: Oxford University Press. 1996.
10. Ягудина Р. И., Куликов А. Ю., Нгуен Т. Определение «порога готовности платить» в России, в европейских странах и в странах СНГ // Фармакоэкономика; Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - Т. 4. - №1. - 2011. - С. 7-13.
11. Бюллетень для оптовых покупателей и поставщиков медикаментов «Фарминдекс». (www.pharmindex.ru)
12. Приложение № 4/февраль-декабрь к Генеральному тарифному соглашению на 2010 год. Санкт-Петербург.
13. Приложение № 8/февраль-декабрь к Генеральному тарифному соглашению на 2010 год. Санкт-Петербург.
14. Armando Tripodi et al., Calibration of the proposed 4th International Standard for Thromboplastin, human, recombinant, plain (08/144) WH0/BS/09.2125, 2009.
15. Weinstein M., O'Brien B., Hornberger J., et al., Principles of good practice of decision analytic modeling in health care evaluation: Report of the ISPOR Task Force on Good Research Practices-Modeling Studies.Value Health 2003; 6:9-17.
16. Makris M., Greaves M., Phillips W.S., et al., Emergency oral anticoagulant reversal: the relative efficacy of infusions of fresh frozen plasma and clotting factor concentrate on correction of the coagulopathy. Thromb Haemost. 1997;77(3):477-80.
17. David L. Brody., et al., Use of Recombinant Factor Vila in Patients With Warfarin-Associated Intracranial Hemorrhage. Neurocrit Care. 2005; 2(3): 263-267.
18. Freeman W.D, et al., Recombinant Factor Vila for Rapid Reversal of Warfarin Anticoagulation in Acute Intracranial Hemorrhage. Mayo Clin Proc. 2004;79(12):1495-1500.
19. Hagen B., Huttner., et al., Hematoma Growth and Outcome in Treated Neurocritical Care Patients With Intracerebral Hemorrhage Related to Oral Anticoagulant Therapy Concentrates: Comparaison of Acute
Treatment Strategies Using Vitamin K, Fresh Frozen Plasma, and Prothrombin Complex Concentrates. Stroke 2006;37;1465-1470.
20. Lin Y,, Stanworth S,, Birchall J., et al.cRecombinant factor VIIa for the prevention and treatment of bleeding in patients without haemophilia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2.
21. Eric M., Bershad., et al., Prothrombin Complex Concentrates for Oral Anticoagulant Therapy-Related Intracranial Hemorrhage: A Review of the Literature. Neurocrit Care. 2010; 12:403-413.
22. Franchini M., et al., Prothrombin complex concentrates: an update. Blood Transfus 2010;8:149-54.
23. Vlaar A.P., et al., Transfusion-related acute lung injury: a change of perspective. Neth J Med. 2009;67(10):320-6.
24. Benson A.B. Transfusion-related acute lung injury (TRALI): a clinical review with emphasis on the critically ill. British Journal of Haematology, 147, 431-443.
25. Yasaka M., et al., Optimal dose of prothrombin complex concentrate for acute reversal of oral anticoagulation. Thrombosis Research. 2005;115: 455—459.
26. Fredriksson K., Norrving B., Stromblad L.G. Emergency reversal of anticoagulation after intracerebral hemorrhage. Stroke. 1992;23:972-7.
27. Данные лаборатории InVitro (http://www.invitro.ru/analizes/for-doctors/?all=show).
28. Колбин А. С. и соавт. Социально-экономическое бремя мерцательной аритмии в Российской Федерации // Сводный отчет. Санкт-Петербург, 2010.
29. Данные Санкт-Петербургской клинической больницы Российской Академии наук (http://www.spbkbran.ru/price/).
30. Белоусов Ю. Б., Быков А. В., Григорьев В. Ю., Белоусов Д. Ю. Фармакоэкономиче-ский анализ использования клопидогреля (Плавикса) у пациентов с нестабильной стенокардией // Качественная Клиническая Практика 2003; 2:48-64.
31. Прейскурант клиник ММА им. И. М. Сеченова. http://www.mma.ru
pharmacoeconomic feasibility assessment of the blood coagulation factors II, vu, IX, X use in combination [prothrombin complex] in comparison with the use of fresh frozen plasma and recombinant activated factor vn in patients on oral anticoagulants with bleeding, in emergency
Kolbin A. S.1, Kuryliov A. A.1, Proskurin M. A.2, Balykina Yu. E.2
1 Laboratory of Clinical Pharmacology, the Medical Treatment and Diagnostics Education and Research Centre, Saint- Petersburg State University.
2 Department of Mathematical Modelling of Energy Systems, Faculty of Applied Mathematics and Control Processes, Saint- Petersburg State University.
The summary: Patients treated with warfarin in urgent cases needed to reestablish plasma coagulation activity. Prothrombin complex concentrates, fresh frozen plasma and recombinant factor VIIa along with administration of vitamin K are using in such cases. Authors have made a health economic evaluation of these strategies in patients with bleeding receiving oral anticoagulants. Used model corresponds to international recommendation of health economic analysis and Russian standards. Direct costs including oral anticoagulant complications treatment, cost of INR reestablishing strategy and complications treatment has been calculated. Along with main scenario the probabilistic Monte-Carlo analysis has been performed. In conclusion the economic benefit of prothrombin complex concentrates comparing to fresh frozen plasma and recombinant factor VIIa in patients with bleeding receiving oral anticoagulants has been shown.
Keywords: health economic, plasma coagulation factors, fresh frozen plasma, recombinant factor activated, bleeding, international normalized ratio
Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http://www.pharmacoeconomics.ru Не предназначено для использования в коммерческих целях. Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел: +74956495495; e-mail: info@irbis-1.ru Copyright © 2011 Издательство ИРБИС
