CC BY
27
https://doi.org/10.33647/2074-5982-16-3-39-42
(«О
BY 4.0
ФАРМАКО-ЭЭГ КАК СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОРОГОВОЙ ДОЗЫ НЕЙРОТРОПНЫХ ВЕЩЕСТВ
О.А. Яковлев*, М.С. Вахвияйнен, М.А. Юдин
ФГБУ «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» Минобороны России 195043, Российская Федерация, Санкт-Петербург, ул. Лесопарковая, д. 4
Нейротропные вещества, изменяя нейрохимический баланс головного мозга, оказывают влияние на его биоэлектрическую активность. Для каждого класса веществ можно установить уникальный паттерн влияния на ЭЭГ с помощью фармако-ЭЭГ. Момент появления специфических ЭЭГ-паттернов отражает достижение пороговой дозы. Нами была предложена формула для расчета пороговой дозы, которая связывает скорость инфузии вещества и время появления специфических ЭЭГ-паттернов. Данный подход может дополнить существующие методы определения пороговой дозы и повысить валидность получаемых данных.
Ключевые слова: нейротропные вещества, пороговая доза, доклинические исследования, электроэнцефалограмма, биоэлектрическая активность головного мозга Конфликт интересов: авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Яковлев О.А., Вахвияйнен М.С., Юдин М.А. Фармако-ЭЭГ как способ определения пороговой дозы нейротропных веществ. Биомедицина. 2020;16(3):39-42. https://doi. org/10.33647/2074-5982-16-3-39-42
Поступила 29.06.2020
Принята после доработки 10.07.2020
Опубликована 10.09.2020
PHARMACO-EEG AS A METHOD FOR DETERMINING THE THRESHOLD DOSE OF NEUROTROPIC SUBSTANCES
Oleg A. Yakovlev*, Mariia S. Vakhviyaynen, Mikhail A. Yudin
State Scientific Research Test Institute of Military Medicine of the Ministry of Defence of Russia 195043, Russian Federation, Saint Petersburg, Lesoparkovaya str., 4
By changing the neurochemical balance of the brain, neurotropic substances affect its bioelectric activity. For each class of such substances, their unique pattern of affecting EEG can be determined by pharma-co-EEG. The moment, when specific EEG patterns appear, manifests the achievement of a threshold dose. We propose a formula for calculating the threshold dose, which relates the infusion rate of a substance and the appearance of specific EEG patterns. This approach can complement existing methods for determining the threshold dose and increase the validity of the data obtained.
Keywords: neurotropic substance, threshold dose, pre-clinical study, electroencephalogram, cerebral bio-electrical activity
Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.
For citation: Yakovlev O.A., Vakhviyaynen M.S., Yudin M.A. Pharmaco-EEG as a Method for Determining the Threshold Dose of Neurotropic Substances. Journal Biomed. 2020;16(3):39-42. https://doi. org/10.33647/2074-5982-16-3-39-42
Submitted 29.06.2020 Revised 10.07.2020 Published 10.09.2020
При определении пороговой дозы ней-ротропных веществ применяют субъективные методы оценки неврологических проявлений и условно-рефлекторной деятельности, такие как нейроэтологический анализ, оперантное и павловское научение. Точность результатов вышеперечисленных методов зависит от навыков исследователя, а также от условий содержания и микросоциального окружения животного. С целью повышения точности получаемых данных по оценке пороговых доз нейротропных веществ перспективно использование электроэнцефалографии (ЭЭГ) в качестве электрофизиологического коррелята поведения и маркера изменения биоэлектрической активности головного мозга в отсутствие фенотипических изменений паттернов поведения.
Фармако-ЭЭГ — это метод изучения влияния нейротропных веществ на биоэлектрическую активность мозга, регистрируемого в виде ЭЭГ. Данный метод был разработан и апробирован Гансом Бергером, в частности им были получены данные о влиянии различных психоактивных веществ (барбитураты, морфин, скополамин) на функциональное состояние головного мозга. На основе этих данных психоактивные вещества были классифицированы в группы по влиянию на ЭЭГ-картину [1, 2, 5-7]. Впоследствии множество авторов выполняли аналогичные эксперименты, что в конечном итоге существенно уточнило и расширило ранее предложенную классификацию [10]. На сегодняшний день с помощью ЭЭГ представляется возможным идентифицировать класс препаратов по основным клиническим проявлениям, спектр их влияния на определенные нейромедиаторные системы, вплоть до подтипа рецептора [3]. Так, ранним маркером действия депрессантов на центральную нервную систему служит
редукция быстрых частот, повышение 5 и снижение а/5-соотношения [9]. Напротив, вещества с антидепрессивным профилем увеличивают медленную и быструю активности при подавлении а-ритма. По аналогии с ними сочетанное повышение медленной и быстрой активности при подавлении а-активности вызывают тимолептики [11]. Маркером модуляции ГАМКа-рецептора является повышение мощности р-ритма [12].
В клинической практике фармако-ЭЭГ широко используется для контроля эффективности проводимого лечения, а также для контроля глубины наркоза [4]. В части анестезиологического пособия фармако-ЭЭГ позволяет регистрировать момент наступления определенных стадий наркоза, которые характеризуются появлением специфических паттернов ЭЭГ [9]. Указанные возможности метода легли в основу так называемого порогового теста «вспышки-подавления», который используется с целью определения чувствительности к внутривенным анестетикам [8].
Учитывая вышесказанное, мы предположили, что такие специфические паттерны можно использовать как эквивалент наступления первых нейропсихотропных эффектов, что в фармакометрическом плане соответствует пороговой дозе.
Опираясь на данные литературного поиска, мы уточнили классификацию веществ согласно их рецепторному профилю и индуцируемых специфических ЭЭГ-паттернов. Взаимосвязь между пороговой дозой и появлением специфических ЭЭГ-паттернов представлена в виде формулы:
ПД=U^t,
где ПД — пороговая доза (мг), U — скорость введения дозы вещества (мг/сек) и t — время инфузии до появления специфического паттерна (сек).
Таблица. Особенности влияния нейротропных веществ на ЭЭГ крыс Table. Effects of neurotropic substances on the EEG of rats
Класс веществ Ритмы
5 Д а1 а2 ß1 ß2
Нейролептики Î (только для клозапина) ÎÎ ÎÎ ÎÎ
Антиконвульсанты ÎÎ ÎÎ ÎÎ
Седативные ÎÎÎ (только а2-агонистов) II ÎÎ
Стимуляторы II II
Галлюциногены II Î II II
Анальгетики II I (только для трамадола) II
Антидепрессанты II II II II I I
Общие анестетики ÎÎ ÎÎ ÎÎ
С использованием стереотаксической системы для крыс StereoDrive крысам Wistar вживляли в кости черепа 7 титановых винтов, соответствующих отведениям: FP1, FP2, T3, T4, О3, О4; референтный электрод соответствовал центральному отведению. Регистрацию ЭЭГ проводили с помощью электроэнцефалографа («Нейрон-Спектр», Россия). Запись осуществляли при свободном перемещении животных.
Полученные результаты представлены в табл.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Каркищенко Н.Н. Психоунитропизм лекарственных средств. М.: Медицина, 1993. 208 с. [Karkischenko N.N. P sihounitropizm lekarstven-nyh sredstv [Psychounitropism of drugs]. Moscow: Medicina Publ., 1993. 208 p. (In Russian)].
2. Каркищенко Н.Н. Альтернативы биомедицины. Т. 2. Классика и альтернативы фармакотоксико-логии. М.: Межакадемическое издательство ВПК, 2007. 448 с. [Karkischenko N.N. Al'ternativy bio-mediciny. T. 2. Klassika i al 'ternativy farmakotoksi-kologii [Alternatives to biomedicine. Vol. 2. Classics and Pharmacotoxicology Alternatives]. Moscow: Mezhakademicheskoe izdatel'stvo VPK, 2007. 448 p. (In Russian)].
3. Dimpfel W. Pharmacological modulation of dopaminergic brain activity and its reflection in spectral frequencies of the rat electropharmacogram. Neuropsychobiology. 2008;58(3-4): 178-186. DOI: 10.1159/000191124.
4. Drinkenburg W.H., Ahnaou A., Ruigt G.S. Pharmaco-EEG studies in animals: a history-based introduction to contemporary translational applications Neuropsychobiology. 2015;72(3-4): 139-150. DOI: 10.1159/000443175.
Таким образом, используя фармако-ЭЭГ, можно повысить объективность и точность регистрации эффектов пороговой дозы и повысить валидность получаемых данных. Практическое применение ЭЭГ-диагностики позволит более точно прогнозировать возможные целевые (побочные) эффекты препаратов при обосновании начальной дозировки в ходе I фазы клинических исследований безопасности, переносимости и фармако-кинетики.
5. Galderisi S., Sannita W.G. Pharmaco-EEG: a history of progress and a missed opportunity. Clinical EEG and Neuroscience. 2006;37(2):61-65. DOI: 10.1177/155005940603700204.
6. Herrman W.N. PharmacoEEG. Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1981;3:55-76. Itil T.M. Short pharma-coEEG analisis by measure. Oxford Press, 2005. 314 p.
7. Korkmaz S., Wahlstrom G. The EEG burst suppression threshold test for the determination of CNS sensitivity to intravenous anesthetics in rats. Brain Research Protocols. 1997;1(4):378-384. DOI: 10.1016/s 1385-299x(97)00014-7.
8. Mucci A., Vople U., Merlotti E., Bucci P., Galderisi S. Pharmaco-EEG in Psychiatry Clinical EEG Neuroscience. 2006;37(2):81-98. DOI: 10.1177/155005940603700206.
9. Saletu B., Anderer P., Saletu-Zyhlarz G.M., Arnold O, Pascual-Marqui R.D. Classification and evaluation of the pharmacodynamics of psychotropic drugs by single-lead pharmaco-EEG, EEG mapping and tomography (LORETA). Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2002;24(Suppl):97-120.
10. Saletu B., Grunberger J., Rajna P. Pharmaco-EEG profiles of antidepressants. Pharmacodynamic studies
with fluvoxamine. Br. J. Clin. Pharmac. 1983;15:369-384. DOI: 10.1111/j.1365-2125.1983.tb02128.x. 11. Van Lier H., Drinkenburg W.H., Coenen A.M.L. Effects of diazepam and Zolpidem on EEG
beta frequencies are behavior-specific in rats. Neuropharmacology. 2004;47(2): 163-74. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2004.03.017.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ | INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Яковлев Олег Александрович*, ФГБУ «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» Минобороны России; e-mail: gniiivm 15@mil.ru
Вахвияйнен Мария Сергеевна, ФГБУ «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» Минобороны России; e-mail: gniiivm 15@mil.ru
Юдин Михаил Анатольевич, д.м.н., доц., ФГБУ «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» Минобороны России; e-mail: gniiivm 15@mil.ru
Oleg A. Yakovlev*, State Scientific Research Test Institute of Military Medicine of the Ministry of Defence of Russia; e-mail: gniiivm 15@mil.ru
Mariia S. Vakhviyaynen, State Scientific Research Test Institute of Military Medicine of the Ministry of Defence of Russia; e-mail: gniiivm 15@mil.ru
Mikhail A. Yudin, Dr. Sci. (Med.), Assoc. Prof., State Scientific Research Test Institute of Military Medicine of the Ministry of Defence of Russia; e-mail: gniiivm 15@mil.ru
* Автор, ответственный за переписку / Corresponding author
