Факторы, влияющие на течение хронического гепатита с у детей

Николаева Л.И.; Тойчуев Р.М.; Лейбман Е.А.; Гришечкин А.Е.; Оморбекова Ч.Т.; Ахмедова Д.П.; Хаметова М.Ш.; Рахимова Г.М.; Яргин С.В.; Учайкин В.Ф.

Л.И. Николаева1 ([email protected]), Р.М. Тойчуев2, Е.А. Лейбман1 3,

А.Е. Гришечкин1, Ч.Т. Оморбекова4, Д.П. Ахмедова4, М.Ш. Хаметова4, Г.М. Рахимова2

С.В. Яргин1, В.Ф. Учайкин3

1ФГБУ «НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского» Минздрава России, Москва 2Институт медицинских проблем Южного отделения Национальной академии наук Киргизской Республики, Ош

3ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский

университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва

4Ошская межобластная детская клиническая больница, г. Ош, Киргизская Республика

Резюме

В Российской Федерации и ряде стран СНГ частота выявления маркеров инфицирования вирусом гепатита С у детей остается высокой в основном за счет перинатального заражения. Считается, что у детей с хроническим гепатитом С заболевание протекает более легко, чем у взрослых. Однако, по некоторым публикациям, у 4 - 8% детей в подростковом возрасте наблюдается выраженный фиброз печени. В обзоре рассмотрены эпидемиологические, генетические, вирусологические и экологические факторы, которые могут влиять на течение хронического гепатита С у детей.

Ключевые слова: гепатит С, дети, эпидемиология, вирус гепатита С, полиморфизм генов, экологические факторы Factors Influencing on the Course of Chronic Hepatitis C in Children

L.I. Nikolaeva1 ([email protected]), P.M. Toichuev2, E.A. Leibman13, A.E. Grishechkin1, Ch.T. Omorbekova3, D.P. Akhmedova3, M.Sh. Khametova3, G.M. Rakhimova2, S.V. Yargin1, V.F. Uchaikin3

1Federal Budgetary State Institution «D.I. Ivanovsky Institute of Virology»of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow 2Institute of Medical Problems, Southern Branch of the National Academy of Sciences of the Kyrgyz Republic, Osh 3Pirogov Russian National Research Medical University, State Educational Institution of Higher Professional Training of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia 4Osh Interdistrict Children Clinical Hospital, city Osh, Kyrgyz Republic Abstract

The aim of this review was to discuss the pathogen, host and environment factors, influencing on course of chronic hepatitis C in children. Hepatitis C virus (HCV) infection occurs most frequently at 14 - 30 years old. HCV infection in young people has the most serious consequences for national healthcare in all countries. In Russia HCV markers are detected in children more frequently than in central Europe but less often than in the southern countries of former USSR. Children infected by HCV mainly due to parenteral transmission of the virus or, less frequently, in consequence of medical manipulations (iatrogenic mechanism). In Middle Asia, in particular, in Kyrgyzstan, in the second half of the 20th century developed an unfavorable situation concerning HCV infection that has remained until today. HCV genotype 1 currently prevails in the adult population of Russia, wherein the subtype 1b clearly predominates (52%). Last time, a percentage of HCV subtype 3a has been increasing (35 - 45%). In some regions of Russia, this subtype has prevailed since the 20th century. Among adults in the Osh district of Kyrgyzstan predominate HCV subtypes 1b (55.6%) and 3a (29.6%). The following virus-related factors, influencing the course and therapy efficacy of chronic hepatitis C (CHC), should be mentioned in the first place: the genotype, mutations in the core antigen and in the ISDR region of NS5A protein (the latter only in certain ethnic groups). Furthermore ethnic differences are revealed in rate of liver fibrosis and achievement of the sustained virological response after antiviral therapy of CHC. These differences associated with single nucleotide polymorphisms of some interleukin's genes (IL-4, IL-10, IL-28B). The genotype frequences of these genes polymorphisms are largely unknown in ethnic groups of Russia and Kyrgyzstan. The toxic factor should be named in the first place among environmental factors possibly potentiating liver damage in HCV infection. In Kyrgyzstan pesticides are applied in cotton-and tobacco-growing. According to the data from Osh district hospital 1.2 - 2.9% of hepatitis cases are caused by toxic etiology and 13.2 -14.8% by HCV infection. The impact of environmental factors on the course of chronic hepatitis C in children has not been sufficiently studied. Key words: hepatitis C, children, epidemiology, hepatitis C virus, gene polymorphisms, ecologic factors

Вирусный гепатит С - инфекционное заболевание, распространенное повсеместно и передающееся парентеральным способом. В Российской Федерации частота выявления у насе-

ления маркеров инфицирования вирусом гепатита С (ВГС) составляет 1,5 - 3,5%, существенно варьируя в зависимости от возрастной группы и региона страны [1]. Учитывая скрытый характер течения ин-

фекции, можно ожидать более высоких показателей инфицированности в ряде возрастных групп. Наиболее часто заражение гепатитом отмечается в возрасте от 14 до 30 лет [2, 3]. Как известно, цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома, развившиеся как следствие хронического гепатита С (ХГС), обнаруживаются через 20 - 30 лет после заражения вирусом. Поэтому наиболее тяжелые социально-экономические последствия для любого государства связаны с инфицированием людей в детском, подростковом и молодом возрасте.

В конце 1990-х годов частота выявления маркеров гепатита С у детского населения РФ была наиболее высокой. Снижение показателей инфицированности началось в XXI веке. Однако до сих пор в нашей стране маркеры гепатита С обнаруживаются чаще, чем в странах Центральной Европы, но реже, чем в южных государствах СНГ. В ряде южных стран СНГ выявляются регионы с высокой частотой обнаружения гепатита С - до 30 - 50% [3]. Считается, что у детей с ХГС поражение печени длительное время (15 - 20 лет) остается легким. Противовирусная терапия им обычно назначается с учетом биохимической активности гепатита. Согласно опубликованным данным, около 50% детей с ХГС имеют легкий и умеренный фиброз и 4 -8% - выраженный фиброз печени [4 - 6].

Цель данного обзора - рассмотреть факторы, характеризующие патоген и пациента, а также экологические компоненты, которые могут влиять на течение ХГС у детей.

Эпидемиология вирусного гепатита С у детей

Частота инфицированности беременных женщин ВГС составляет от 1 - 2% в развитых странах и до 8% в ряде развивающихся стран, среди детей этот показатель колеблется от 0,05 до 5% [7]. До 1992 года заражение детей происходило главным образом при переливании крови или ее продуктов, при повторном использовании шприцев и других медицинских инструментов, стерилизация которых была недостаточной (т.е. выполнена с нарушениями). По мере широкого внедрения скрининга донорской крови и ее продуктов, применения одноразового медицинского инструментария, в том числе игл, ведущим путем заражения детей стал вертикальный. Существует повышенный риск перинатального инфицирования при высокой виремии у матери, сопутствующей ВИЧ-инфекции, амниоцен-тезе и раннем вскрытии плодного пузыря [8 - 10]. Способ проведения родов и естественное вскармливание существенно не влияют на риск передачи ВГС ребенку [7]. В развивающихся странах до сих пор ведущее значение сохраняет заражение при медицинских манипуляциях и переливании крови или ее продуктов [11]. Самый высокий уровень инфицированности ВГС наблюдается в Египте: около 9% по стране и до 50% в отдельных регионах. Одной из причин столь высокой инфицированности считают массовые инъекции, проводившиеся в про-

шлом веке в рамках борьбы с шистосоматозом. Распространенность гепатита С среди беременных женщин в Европе и Северной Америке составляет около 0,4%. Частота вертикальной передачи в разных странах варьирует от 5 до 10% [12]. С учетом приведенных цифр, а также более высокого уровня зараженности в развивающихся странах становится понятно, что ежегодно во всем мире инфицируется значительное количество детей.

В РФ заболеваемость детей хроническими вирусными гепатитами до 2006 года регистрировалась у лиц до 14 лет, а с 2007 года - до 17 лет. Показатель заболеваемости для названных возрастных групп в разные годы достигал соответственно 4 - 6 и 4,4 - 7,7 случаев на 100 тыс. детей [13]. Если до 2005 года частота обнаружения гепатита В была выше, чем гепатита С, то затем стал преобладать первично выявленный ХГС. При этом необходимо подчеркнуть, что в нашей стране значительное количество детей не обследовано на наличие маркеров гепатита С. До 2006 года отмечалась тенденция к снижению выявления ХГС у детей. Однако с 2007 года снижения не наблюдается [13]. У 10% детей, инфицированных ВГС в первые годы жизни, через 20 - 30 лет может сформироваться цирроз печени.

В Средней Азии во второй половине прошлого века сформировалась неблагоприятная ситуация по вирусным гепатитам. В Узбекистане, Туркменистане, Киргизии, Таждикистане и Казахстане были отмечены вспышки гепатита В, С и Е [14, 15]. В последние десятилетия прошлого века в независимые государства Средней Азии стали проникать наркотические препараты из Афганистана, началось распространение наркомании, гепатита С и ВИЧ-инфекции. В Средней Азии на бывших хлопковых и табачных плантациях, где почва загрязнена стойкими хлорор-ганическими пестицидами, стали выращивать фруктовые и овощные культуры, с которыми пестициды могут попадать в организм людей.

Свойства вируса, влияющие на течение и терапию хронического гепатита С

ВГС - представитель сем. FlavMhdae рода НерасМ^. Его сферическая вирусная частица, размером около 55 нм, имеет липопротеиновую оболочку и нуклеокапсид, в который упакована однонитевая РНК положительной полярности. Она выполняет функции генома вируса и матричной РНК. Отличительная генетическая особенность ВГС - наличие в геноме зон с непостоянной нукле-отидной последовательностью. Поэтому все изоля-ты вируса классифицируют по первичной структуре зоны генома NS5B на 6 генотипов и около 80 подтипов, количество последних постоянно увеличивается [16]. Установлены значительные географические различия частоты встречаемости различных генотипов ВГС. Генотипы 1 - 3 распространены повсеместно, хотя частота их значительно варьирует [17]. Генотип 4 характерен для Северной Африки

и Ближнего Востока [18], а генотипы 5 и 6 - для юга Африки и Гонконга [17]. Вирусы разных генотипов имеют много общих характеристик, но в то же время для них установлены различия, например, в скорости снижения вирусной нагрузки при терапии, в частоте развития цирроза печени и некоторых других клинических показателях [19]. Благодаря генетическому разнообразию ВГС обладает высокой биологической пластичностью и устойчивостью.

В РФ преобладает ВГС генотипа 1, с явным доминированием вируса субтипа 1Ь (76 - 52%). Следующие по значимости позиции занимают субтипы 3а и 2а [4, 20]. В последние годы стала увеличиваться доля вируса субтипа 3а, что связывают с проникновением вируса в среду потребителей инъекционных наркотиков [2, 21]. Данные по частоте выявления отдельных генотипов ВГС у детей и взрослых в РФ и Киргизии представлены на рисунках 1, 2 и 3.

Геном ВГС состоит из почти 9,5 тыс. пар нуклеиновых оснований. На 5'- и 3'-конце генома расположены нетранслируемые концевые области (НКО), которые содержат функциональные элементы, играющие ключевую роль в жизненном цикле вируса. Эти специализированные участки РНК распознаются РНК-связывающими белками клетки и вируса, которые участвуют в регуляции процессов трансляции, репликации и взаимодействия репли-цируемых элементов вируса с клеткой [22]. Между двумя НКО расположена кодирующая область, с которой считывается информация о первичной аминокислотной последовательности единственного крупного белка, называемого полипротеином. Длина полипротеина варьирует в зависимости от генотипа вируса [17]. Созревание отдельных вирусных полипептидов происходит с участием вирусных и клеточных пептидаз и протеаз. Структурные

белки вируса (нуклеокапсидный, оболочечные Е1 и Е2) нарезаются из ^концевой части полипротеина, тогда как неструктурные белки (р7, NS2, NS3, NS4А, NS4B, NS5A, NS5B), участвующие в процессах репликации, трансляции и инициации сборки вирионов, - из С-концевого фрагмента.

В результате почти 20-летнего опыта противовирусной терапии (ПВТ) интерфероном-а и риба-вирином установлено, что вирус генотипа 1 хуже поддается лечению (устойчивый вирусологический ответ (УВО) - лишь у 50% больных) и для него характерно более агрессивное течение болезни [19]. У лиц, инфицированных ВГС генотипа 3, чаще достигается УВО (до 80%), но, с другой стороны, быстрее развивается стеатоз печени, чем при других генотипах вируса. К настоящему времени выявлен ряд вирусных белков и зон генома, с которыми связывают невозможность достичь УВО у некоторых пациентов. Но полной и четкой картины относительно вирусных факторов, препятствующих достижению УВО, пока нет.

Рассмотрим известные и находящиеся в стадии изучения вирусные факторы. В нуклеокапсид-ном белке в позициях 70-й и 91-й аминокислотных остатков возможны замены, которые влияют на вероятность достижения УВО у больных ХГС коренных жителей Японии, инфицированных вирусом субтипа 1Ь [23, 24]. Для пациентов европейского происхождения более значима 70-я позиция этого белка. Наличие в этом положении остатка аргинина достоверно чаще выявляется у больных, достигших УВО [25].

В С-концевой части белка Е2 расположен участок РePHD, в котором обнаружена гомология с протеинкиназой Р^, индуцируемой интерфероном-альфа и участвующей в остановке внутриклеточного белкового синтеза [26]. Из-за сходства этих двух белков нарушается фосфори-

Рисунок 1.

Структура распределения преобладающих субтипов ВГС у детей из Центрального региона РФ в разные годы. Данные представлены как усредненное значение из нескольких источников [4, 20, 21, 51 - 53].

Рисунок 2.

Частота выявления преобладающих субтипов ВГС у взрослых пациентов с ХГС из Центрального региона РФ в разные годы. Данные представлены как усредненное значение из нескольких источников [2, 3, 15].

Рисунок 3.

Частота обнаружения преобладающих генотипов ВГС у населения Киргизии в разные годы

лирование протеинкиназы, и активность рибосом сохраняется. Таким образом блокируется один из внутриклеточных защитных механизмов. Аминокислотные последовательности участка РePHD зависят от генотипа вируса, и в них также обнаружены мутации.

Исследуется потенциально возможная роль мутаций участка РePHD в вероятности достижения УВО. У вируса субтипа 1Ь в аминокислотной последовательности участка РePHD реже выявляются замены, с чем связывают его более высокую ре-пликативную активность.

Наличие четырех и более мутаций в белке NS5A в участке ISDR (перевод аббревиатуры означает «участок, определяющий чувствительность к интерферону») предсказывает достижение УВО у корен-

ных жителей Японии и некоторых других регионов Азии [27]. Однако для пациентов из Европы и Америки (этнических европейцев) такой зависимости не наблюдается [28, 29]. Из приведенного выше следует, что у вируса имеются множественные подходы к преодолению защитного действия интерферона-а. Но еще один из них надо отметить особо - это существование вируса в организме больного в виде набора близкородственных генетических вариантов. При этом существует вероятность, что уже при заражении среди набора генетических вариантов ВГС есть устойчивый к интерферону вариант, однако он может появиться позже в процессе мутационной изменчивости вируса. С учетом всех приведенных вирусных факторов становится понятно, какой большой потенциал име-

ет ВГС для преодоления действия традиционных лекарственных препаратов: пегилированного интерферона-а 2а и рибавирина.

Влияние этнических особенностей инфицированного на патогенез и течение гепатита С

Данные об этнических особенностях патогенеза и течения гепатита С на сегодняшний день фрагментарны. Однако эти особенности существуют и имеют большое значение для прогноза болезни и оценки эффективности терапии. Например, в Канаде случаи выздоровления при остром гепатите С чаще наблюдаются у индейцев и эскимосов, чем среди остальных этнических групп жителей, что связывают с генетически обусловленными особенностями иммунной системы этих групп [30].

Один из таких компонентов противовирусной иммунной защиты был недавно идентифицирован [31, 32]. Это интерферон-Л, кодируемый геном интерлейкина-28В (^-28В). При анализе зависимости между аллельными вариантами полиморфного локуса ^12979860 около гена ^-28В и спонтанной элиминации ВГС в острой фазе или достижением УВО при терапии была выявлена разная частота встречаемости позитивного генотипа С/С этого локуса в этнических группах [31, 32]. Наиболее часто этот аллельный вариант встречается у жителей Азии, чуть реже у европейцев и еще реже у африканцев [32]. Для прогноза эффективности терапии ХГС у коренных жителей Японии более информативным оказался другой локус этого гена - ^8099917 [33]. К настоящему времени выявлено еще 8 полиморфных локусов гена ^-28В, значение которых изучается [31, 33, 34]. Ученые из Японии также обнаружили, что для коренных жителей, больных ХГС, при оценке эффективности терапии нужно учитывать аллельный вариант локуса ^8099917 и количество мутаций в регионе ISDR вирусного белка NS5A [35]. Значение еще 8 генов, имеющих полиморфные локусы и вовлеченных в обмен витамина D, транспорт рибавирина, экспорт солей желчных кислот, интенсивно изучаются в разных этнических группах [36].

Некоторые этнические особенности иммунного ответа при гепатите С обусловлены однонуклеотид-ным полиморфизмом (ОНП) в генах интерлейкинов. Недавно установлено, что интерлейкин-4 (^-4), который имеет множественные функции, вовлечен в развитие ХГС у лиц европейского происхождения, но не азиатского [37]. Связано это с минорным вариантом ТТ полиморфного локуса -590 (С > Т). Еще один важный полифункциональный интерлей-кин-6 (^-6) имеет полиморфный локус -174 ^ > С), от которого зависит концентрация этого цитокина в крови. Хотя ОНП локуса-174 давно изучается, полученные результаты часто бывали противоречивыми. Недавно доказано, что высокое содержание ^-6, независимо от этнической принадлежности больного, приводит к более тяжелому течению ХГС и повышает вероятность развития ГЦК [38].

Еще один важный цитокин - интерлейкин-10 (ILIO) ассоциирован с развитием ХГС. IL-10 относится к противовоспалительным цитокинам с анти-фибротической функцией. В промоторной области его гена выявлено несколько ОНП. Недавно установлено, что лишь один полиморфный локус -592 (A > C) достоверно чаще обнаруживается у лиц с ХГС азиатского происхождения по сравнению с пациентами-европейцами [39].

ХГС приводит к развитию иммунореактивного воспаления печени, к повреждению ее ткани, формированию фиброза и цирроза. Скорость развития фиброза зависит от многих факторов и очень индивидуальна. Молекулярно-генетические факторы, ускоряющие или замедляющие развитие фиброза, недостаточно изучены. Считается, что дисбаланс воспалительных и противовоспалительных цитоки-нов лежит в основе иммунопатогенеза ХГС. В последнее время большое внимание уделяется выявлению цитокинов, влияющих на развитие фиброза печени при ХГС. Установлено, что в этом аспекте есть этнические различия. Так, у коренных жителей Японии, больных ХГС, быстрое развитие фиброза печени наблюдается при определенном сочетании аллельных вариантов двух полиморфных локусов (-824 и -1087) IL-10 [40]. Полиморфизм гена IL-28B тоже вовлечен в скорость развития фиброза печени. У коренных жителей Италии генотип Т/Т локуса rs12979860 гена IL-28B достоверно чаще определялся у лиц с более быстрым развитием фиброза печени при ХГС [41]. В развитии фиброза у больных ХГС коренных жителей Японии важен другой локус этого гена - rs8099917. Установлено также, что сочетание генотипа Т/Т или T/G с отсутствием мутаций (по 70-й и 91-й позициям) в нуклеокап-сидном белке ВГС приводит к более быстрому развитию фиброза печени [35, 42].

Итак, приведенные данные свидетельствуют в пользу наличия этнических особенностей развития фиброза печени и различной вероятности достичь УВО, поэтому исследования по этой теме необходимо продолжать. При этом важно различать, когда этнические различия обусловлены генетическими факторами, а когда - социальными, в первую очередь качеством и доступностью медицинской помощи [43]. Недостаточно изученными остаются особенности патогенеза и эффективность лечения ХГС у народностей, населяющих РФ и страны СНГ.

Экологические факторы и течение гепатита С

Среди экологических факторов, которые могут вызвать повреждение печени и оказать влияние на течение ХГС, следует отметить токсические и радиационные.

Рассмотрим их на примере Киргизской Республики (КР). В республиках Средней Азии использование пестицидов главным образом связано с производством хлопка и табака. На территории Киргизии на сегодняшний день захоронено более 100 млн тонн радиоактивных отходов, которые, в

случае нарушения их герметичности, селевыми потоками могут попадать в реки и водоемы.

По данным Минсельхоза КР, в 2011 году было произведено более 100 тыс. тонн хлопка - рекордный показатель с 2005 года. В сельском хозяйстве этого государства используется ряд пестицидов, преимущественно относящихся к хлорорганиче-ским соединениям: ГХЦГ (гексахлорциклогексан), ДДТ и его производные - ДДЕ и ДДД, а также высокотоксичные родственные соединения - аль-дрин и дильдрин. Хотя основной поражающий эффект названных соединений направлен на нервную систему, они выявляются в других органах людей и в частности, в печени [44, 45]. Метаболизм хлорорганических соединений осуществляется преимущественно на мембранах эндоплазматической сети гепатоцитов. Накопление в печени препарата дильдрин показано в экспериментах на различных видах животных [46]. В экспериментальных исследованиях обнаружено, что хлорорганические пестициды могут вызывать развитие гепатокарци-номы [47] и некроз гепатоцитов [48], что указывает на возможность потенцирования цитотоксического эффекта, возникающего на фоне ХГС.

В то же время в литературе практически отсутствуют работы, посвященные изучению взаимодействия хлорорганических пестицидов с вводимыми лекарственными препаратами и самим вирусом гепатита С.

У сельхозработников Киргизии отмечается рост выявления и обострения токсического гепатита после окончания полевых работ [44]. У детей, по данным Ошской областной детской клинической больницы, доля токсического гепатита в структуре всех гепатитов составляет 1,2 - 2,9%, а доля ХГС - 13,2 - 14,8%, с учетом сочетанного В + С гепатита - 14,2 - 15,6%. Особенности течения ХГС у детей на фоне загрязнения окружающей среды пестицидами не изучены. В ходе профессиональной деятельности или в результате несчастного случая в организм могут попасть высокие дозы пестицидов, что ведет к тяжелой интоксикации вплоть до летального исхода. Об этом свидетельствует, например, недавнее отравление детей в Индии попавшим в пищевые продукты пестицидом (содержащим органические эфиры фосфорной кислоты), в результате которого погибли 22 ребенка [49].

В литературе также нередко обсуждается вопрос о роли повышенного радиационного фона. Граница Киргизии находится на расстоянии около 900 км от Семипалатинского полигона, где до

1989 года проводились ядерные испытания. После подписания в 1963 году Международного договора о запрещении ядерных испытаний в воздухе, космосе и под водой на Семипалатинском полигоне проводились только подземные ядерные взрывы. К концу ХХ века повышения радиоактивности в результате ядерных испытаний в районе Семипалатинска не отмечалось. В 1990 году индивидуальные годовые дозы, получаемые жителями за пределами полигона вследствие проведенных ядерных испытаний, оценивались в 0,1 мЗ в/год (милизи-верт - единица экспозиционной дозы) [50], что представляет собой незначительную добавку к дозе от естественного радиационного фона, среднемировой уровень которого составляет 2,4 мЗ в/год. Следует заметить, что естественный радиационный фон колеблется в широких пределах в разных регионах без какого-либо известного повышения риска для здоровья коренного населения.

В заключение следует отметить, что влияние негативных экологических факторов на течение ХГС у детей может быть более выражено, чем у взрослых, в связи с возрастными физиологическими особенностями органов желудочно-кишечного тракта и зависимостью токсической дозы от веса ребенка. Вместе с тем очевидно, что заболеваемость, течение и последствия вирусного гепатита С в Киргизии по сравнению с Россией зависят в первую очередь от степени охвата населения медицинскими обследованиями, качеством и доступностью медицинского обслуживания, а также от генетических факторов, связанных с этнической принадлежностью населения.

Выводы

1. Доля детей, инфицированных вирусом гепатита С, в России и Киргизии остается высокой.

2. У детей больных гепатитом С как в России, так и в Киргизии, чаще всего выявляется вирус генотипов 1 и 3. Инфицированность вирусом субтипа 3а имеет тенденцию к росту в обеих странах.

3. Этнические особенности течения и лечения больных ХГС детей, которые важны для проведения профилактических и терапевтических мероприятий, мало исследованы как в России, так и в Киргизии.

4. Влияние экологических неблагоприятных факторов на течение ХГС у детей не изучено. В Киргизии возможна потенцирующая негативная роль пестицидов. Ш

Литература

1. Mohd Hanafiah K., Groeger J., Flaxman A.D., Wiersma S.T. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to hepatitis C virus seroprevalence. Hepatology. 2013; 57: 1333 - 42.

2. Самохвалов Е.И., Николаева Л.И., Альховский С.В., Хлопова И.Н., Макашова В.В., Петрова Е.В. и др. Частота встречаемости отдельных субтипов вируса гепатита С в Московском регионе. Вопросы вирусологии. 2013; 58 (1): 36 - 40.

3. Кузин С.Н. Сравнительная характеристика гепатитов с парентеральным механизмом передачи возбудителя в России и странах СНГ. Автореф. дис. ... д-ра. биол. наук. Москва; 1998.

4. Строкова Т.В. Клиническое течение и интерферонотерапия хронического гепатита С у детей. Вопросы современной педиатрии. 2002; 2: 11 - 7.

5. Goodman Z.D., Makhlouf H.R., Liu L., Balistreri W., Gonzalez-Peralta R.P, Haber B. et al. Pathology of chronic hepatitis C in children: liver biopsy findings in the Peds-C trial. Hepatology. 2008; 47: 836 - 843.

6. Guido M., Bortolotti F., Leandro G., Jara P., Hierro L., Larrauri J. et al. Fibrosis in chronic hepatitis C acquitted in infancy: is it only a matter of time? Am. J. Gastroenterol. 2003; 98: 660 - 3.

7. Le Campion A., Larouche A., Fauteux-Daniel S., Soudeyns H. Pathogenesis of hepatitis C during pregnancy and childhood. Viruses. 2012; 4: 3531 - 50.

8. Arshad M., El-Kamary S.S., Jhaveri R. Hepatitis C virus infection during pregnancy and the newborn period - are they opportunities for treatment? J. Viral. Hepat. 2011; 18: 229 - -36.

9. Yeung L.T., King S.M., Roberts E.A. Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus. Hepatology. 2001; 34: 223 - 39.

10. Zahran K.M., Badary M.S., Agban M.N., Abdel Aziz N.H. Pattern of hepatitis virus infection among pregnant women and their newborns at the Women's Health Center of Assiut University, Upper Egypt. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2010; 111: 171 - 4.

11. Miller F.D., Abu-Raddad L.J. Evidence of intense ongoing endemic transmission of hepatitis C virus in Egypt. PNAS (USA). 2010; 107: 14757 - 62.

12. Zanetti A.R., Tanzi E., Paccagnini S., Principi N., Pizzocolo G., Caccamo M.L. et al. Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus. Lombardy Study Group on Vertical HCV Transmission. Lancet. 1995; 345: 289 - 91.

13. Баранов А. А., Намазова-Баранова Л.С., Волынец Г.В., Потапов А.С., Ильин А.Г., Конова С.Р. и др. Заболеваемость хроническими вирусными гепатитами детского населения Российской Федерации за период 2003 - 2011 гг. Mедико-статистический обзор. Москва: Медицина; 2013.

14. Акматов Ш.А., Минеева Р.М., Курбангалиева Ф.К., Нурутдинов А.С. Проблемы эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов в Ошской области. Здравоохранение Киргизии. 1975; 1: 39 - 43.

15. Фаворов М.О., Шахгильдян И.В., Яшина Т.Л. Характеристика вспышки гепатита ни А, ни В с фекально-оральным механизмом передачи в Ошской области Киргизской ССР. ЖМЭИ. 1990; 11: 37 - 44.

16. Simmonds P., Holmes E.C., Cha T.A., Chan S.W., McOmish F., Irvine B. et al. Classification of hepatitis C virus into six major genotypes and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS-5 region. J. Gen. Virol. 1993; 74: 2391 - 9.

17. Smith D.B., Pathirana S., Davidson F., Lawlor E., Power J., Yap P.L. et al. The origin of hepatitis C virus genotypes. J. Gen. Virol. 1997; 78: 321 - 8.

18. Chamberlain R.W., Adams N., Saeed A.A., Simmonds P., Elliott R.M. et al. Complete nucleotide sequence of a type 4 hepatitis C virus variant, the predominant genotype in the Middle East. J. Gen. Virol. 1997; 78: 1341 - 7.

19. Zein N.N. Clinical significance of hepatitis C virus genotypes. Clin Microbiol Rev. 2000; 13: 223 - 35.

20. Горячева Л.Г., Пономорева М.А., Рогозина Н.В., Аксенов О.А., Мукомолова А.Л., Тихомирова И.В. и др. НС-вирусная инфекция у детей и подростков. Санкт-Петербург. Изд. торг.-пром. палаты; 2002: 43.

21. Кузин С.Н., Самохвалов Е.И., Заботина Е.Е., Кудрявцева Е.Н., Крель Р.Е., Корабельникова М.И. и др. Структура генотипов вируса гепатита С у пациентов с хроническим гепатитом С. ЖМЭИ. 2011; 3: 33 - 8.

22. Gonzаlez-Candelas F., Lоpez-Labrador F.X., Bracho M.A. Recombination in hepatitis C virus. Viruses. 2011; 3: 2006 - 24.

23. Akuta N., Suzuki F., Hirakawa M., Kawamura Y., Yatsuji H., Sezaki H. et al. A matched case-controlled study of 48 and 72 weeks of peginterferon plus ribavirin combination therapy in patients infected with HCV genotype 1b in Japan: amino acid substitution in HCV core region as predictor of sustained virological response. J. Med. Virol. 2009; 81: 452 - 8.

24. Akuta N., Suzuki F., Sezaki H., Suzuki Y., Hosaka T., Someya T. et al. Association of amino acid substitution pattern in core protein of hepatitis C virus genotype 1b high viral load and non-virological response to interferon-ribavirin combination therapy. Intervirology. 2005; 48: 372 - 80.

25. Alesting E., Arnholm B., Eilard A., Lagging M., Nilsson S., Norkrans G. et al. Core mutation, IL-28B polymorphisms and response to peginterferon/ribavirin treatment in Swedish patients, infected with hepatitis C virus genotype 1 infection. BMC Infec. Dis. 2011; 11: 124 - 30.

26. Taylor D.R., Shi S., Romano PR., Barber G.N., Lai M.M. Ingibition of the interferon-inducible protein kinase PRK by HCV E2 protein. Science. 1999; 285: 107 - 10.

27. Enomoto N., Sakuma I., Asahira Y., Kurosaki M., Murakami T., Yamamoto C. et al. Comparison of full-length sequences of interferon-sensitive and resistant hepatitis C virus 1b. Sensitivity to interferon is conferred by amino acid substitutions in the NS5A region. J. Clin. Invest. 1995; 96: 224 - 30.

28. Brillet R., Penin F., Hezode C., Chouteau P., Dhumeaux D., Pawlotsky J.M. The nonstructural protein 5A of hepatitis C virus genotype 1b does not contain an interferon sensitivity-determination region. J. Infect. Dis. 2007; 195: 432 - 41.

29. Yuan H.J., Jain M., Snow K.K., Gale M. (Jr.), Lee W.M., HALT-C Trial Group. Evolution of hepatitis C virus region NS5A in breakthrough patients during pegylated interferon and ribavirin therapy. J. Viral. Hepat. 2010; 17: 208 - 16.

30. Rempel J.D., Uhanova J. Hepatitis C virus in American Indian/Alaskan Native and Aboriginal peoples of North America. Viruses. 2012; 4: 3912 - 31.

31. Ge D.L., Fellay J., Thompson A.J., Simon J.S., Shianna K.V., Urban T.J. Genetic variation in IL-28B predict hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature. 2009; 461: 399 - 401.

32. Thomas D.L., Thio C.L., Martin M.P, Qi Y., Ge D., Oh'Uigin C. et al. Genetic variation in IL-28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature. 2009; 461: 798 - 801.

33. Tanaka Y., Nishida N., Sugiyama M., Kurosaki M., Matsuura K., Sakamoto N. et al. Genome-wide association of IL-28B with response to pegylated interferonalpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat. Genet. 2009; 41: 1105 - 9.

34. Suppian V., Moldovan M., Ahlenstiel G., Berg T., Weltman M., Abate M.L. et al. IL-28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy. Nat. Genet. 2009; 41: 1100 - 4.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

35. Kurosaki M., Tanaka Y., Nishida N., Sakamoto N., Enomoto N., Honda M. et al. Pre-treatment prediction of response to pegylated interferon-alpha plus ribavirin for chronic hepatitis C using genetic polymorphism in IL-28B and viral factors. J. Hepatol. 2011; 54: 439 - 48.

36. Rau M., Baur K., Geier A. Host genetic variants in the pathogenesis of hepatitis C. Viruses. 2012; 4: 3281 - 3302.

37. Zheng Z., Li X., Li Z., Ma X.C. IL4-590 C/T polymorphism and susceptibility to liver disease: a meta-analysis and meta-regression. DNA Cell Biol. 2013; 32(8): 443 - 50.

38. Giannitrapani L., Soresi M., Balasus D., Licata A., Montalto G. Genetic association of interleukin-6 polymorphism (-174 G/C) with chronic liver diseases and hepatocellular carcinoma. World. J. Gastroenterol. 2013: 19: 2449 - 55.

39. Lu Y.L., Wu X., Huang H.L., Dai L.C. Allele polymorphisms of interleukin-10 and hepatitis B, C virus infection. Chin Med J (Engl). 2010; 123: 1338 - 44.

40. Ishida C., Ikebuchi Y., Okamodo K., Murawaki Y. Functional gene polymorhpisms of interleikin-10 gene are associated with liver disease progression in Japanese patients with hepatitis C virus infection. Intern. Med. 2011; 50: 659 - 66.

41. Falleti E., Bitetto D., Fabris C., Cussigh A., Fornasiere E., Cmet S. et al. Role of interleikin 28B rs12979860 C/T polymorphism on the histological outcome of chronic hepatitis C. J. Clin. Immunol. 2011; 31: 891 - 9.

42. Abe H., Ochi H., Maekawa T., Hayes C.N., Tsuge M., Miki D. et al. Common variation of IL-28B affects gamma-GTP levels and inflammation of the liver in chronically infected hepatitis C virus patients. J. Hepatol. 2010; 53: 439 - 43.

43. Lelutiu-Weinberger C., Pouget E.R., Des Jarlais D.D., Cooper H.L., Scheimann R., Stern R. et al. A meta-analysis of the hepatitis C virus distribution in diverse racial/ethnic drug injector groups. Soc. Sci. Med. 2009; 68: 579 - 90.

44. Тойчуев Р.М., Жолдошев С.Т., Аргынбаева А.Т. Влияние хлорорганических пестицидов (ХОП) на заболеваемость гепатитами у детей. В кн.: Материалы V Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва: Оверлей; 2006: 74.

45. Carella G., Bettolo P.M. Reversible hepatotoxic effects of diphenyl: report of a case and a review of the literature. J. Occup. Med. 1994; 36: 575 - 6.

46. Jorgenson J.L. Aldrin and dieldrin: a review of research on their production, environmental deposition and fate, bioaccumulation, toxicology, and epidemiology in the United States. Environ. Health Perspect. 2001; 109 (Suppl. 1): 113 - 39.

47. Rakitsky V.N., Koblyakov V.A., Turusov V.S. Nongenotoxic (epigenetic) carcinogens: pesticides as an example. A critical review. Teratog. Carcinog. Mutagen. 2000; 20: 229 - 40.

48. Benjamin N., Kushwah A., Sharma R.K., Katiyar A.K. Histopathological changes in liver, kidney and muscles of pesticides exposed malnourished and diabetic rats. Indian J. Exp. Biol. 2006; 44: 228 - 32.

49. Indian schoolchildren poisoned by «dangerous» pesticide. BBC News. 17 July 2013. Available at: http://www.bbc.co.uk/news/world-asia-india-23341220

50. Sources and effects of ionizing radiation. In: UNSCEAR 2000 Report. New York, United Nations; 2000: Annex C; Annex J.

51. Сенягина Н.Е. Клинические особенности, критерии диагностики и профилактика вирусного гепатита С у детей при вертикальной передаче инфекции. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва; 2008.

52. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Святский Б.А., Ковалев О.Б. Гепатит С у детей. Москва: Медицина; 2001.

53. Яценко Н.А., Безроднова С.М., Байда А.В., Филимонова И.Ю. Эпидемиологическая характеристика хронического гепатита С у детей в Ставропольском крае. Детские инфекции. 2012; 3: С. 24 - 26.

References

1. Mohd Hanafiah K., Groeger J., Flaxman A.D., Wiersma S.T. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to hepatitis C virus seroprevalence. Hepatology. 2013; 57: 1333 - 42.

2. Samokhvalov E.I., Nikolaeva L.I., Alkhovsky S.V., Khlopova I.N., Makashova V.V., Petrova E.V. et al. Frequency of detection of different hepatitis C virus subtypes in the Moscow region. Vopr. Virusol. 2013; 58 (1): 36 - 40 (in Russian).

3. Kuzin S.N. Comparative characteristic of hepatitis with parenteral mechanism of pathogen transmission in Russia and in countries of CIS. PhD. of biol. sci. diss. Moscow: 1998 (in Russian).

4. Strokova T.V. Clinical course and treatment with interferon of chronic hepatitis C in children. Voprosy Sovremenoi Pediatrii. 2002; 2: 11 - 7 (in Russian).

5. Goodman Z.D., Makhlouf H.R., Liu L., Balistreri W., Gonzalez-Peralta R.P., Haber B. et al. Pathology of chronic hepatitis C in children: liver biopsy findings in the Peds-C trial. Hepatology. 2008; 47: 836 - 843.

6. Guido M., Bortolotti F., Leandro G., Jara P., Hierro L., Larrauri J. et al. Fibrosis in chronic hepatitis C acquitted in infancy: is it only a matter of time? Am. J. Gastroenterol. 2003; 98: 660 - 3.

7. Le Campion A., Larouche A., Fauteux-Daniel S., Soudeyns H. Pathogenesis of hepatitis C during pregnancy and childhood. Viruses. 2012; 4: 3531 - 50.

8. Arshad M., El-Kamary S.S., Jhaveri R. Hepatitis C virus infection during pregnancy and the newborn period - are they opportunities for treatment? J. Viral. Hepat. 2011; 18: 229 - 36.

9. Yeung L.T., King S.M., Roberts E.A. Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus. Hepatology. 2001; 34: 223 - 39.

10. Zahran K.M., Badary M.S., Agban M.N., Abdel Aziz N.H. Pattern of hepatitis virus infection among pregnant women and their newborns at the Women's Health Center of Assiut University, Upper Egypt. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2010; 111: 171 - 4.

11. Miller F.D., Abu-Raddad L.J. Evidence of intense ongoing endemic transmission of hepatitis C virus in Egypt. PNAS (USA). 2010; 107: 14757 - 62.

12. Zanetti A.R., Tanzi E., Paccagnini S., Principi N., Pizzocolo G., Caccamo M.L. et al. Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus. Lombardy Study Group on Vertical HCV Transmission. Lancet. 1995; 345: 289 - 91.

13. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Volynets G.V., Potapov A.S., Il'in A.G., Konova S.P. et al. Morbidity of chronic viral hepatitis in children commonwealth of Russian Federation within 2003 - 2011. Medical-statistical review. Moscow; 2013 (in Russian).

14. Akmatov Sh.A., Mineeva P.M., Kurbangalieva F.K., Nuputdinov A.S. Problems of epidemiology and prevention of viral hepatitis in Osh region. Zdravookhr. Kirg. 1975; 1: 39 - 43 (in Russian).

15. Favorov M.O., Shakhgil'dian I.V., lashina T.L., Onishchenko G.G., Firsova S.N., Eraliev A.E. The characteristics of an outbreak of non A, non B hepatitis with a fecal-oral mechanism of the transmission of the causative agent in Osh Province, the Kirghiz SSR. Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. 1990; 11: 37 - 44 (in Russian).

16. Simmonds P., Holmes E.C., Cha T.A., Chan S.W., McOmish F., Irvine B. et al. Classification of hepatitis C virus into six major genotypes and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS-5 region. J. Gen. Virol. 1993; 74: 2391 - 9.

17. Smith D.B., Pathirana S., Davidson F., Lawlor E., Power J., Yap PL. et al. The origin of hepatitis C virus genotypes. J. Gen. Virol. 1997; 78: 321 - 8.

18. Chamberlain R.W., Adams N., Saeed A.A., Simmonds P., Elliott R.M. et al. Complete nucleotide sequence of a type 4 hepatitis C virus variant, the predominant genotype in the Middle East. J. Gen. Virol. 1997; 78: 1341 - 7.

19. Zein N.N. Clinical significance of hepatitis C virus genotypes. Clin Microbiol Rev. 2000; 13: 223 - 35.

20. Goryacheva L.G.,Ponomoreva M.A., Rogozina N.V., Aksenov O.A., Mukomolova A.L., Tikhomirova I.V. HCV infection in children and teenagers. St.-Peterburg: Commercial and Industrial Palace; 2002 (in Russian).

21. Kuzin S.N., Samokhvalov E.I., Zabotina E.E., Kudriavtseva E.N., Krel' RE., Korabel'nikova M.I. et al. Hepatitis C virus genotype structure in patients with chronic hepatitis C. Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. 2011; 3: 33 - 8 (in Russian).

22. Gonzalez-Candelas F., Lopez-Labrador F.X., Bracho M.A. Recombination in hepatitis C virus. Viruses. 2011; 3: 2006 - 24.