CC BY
9УДК 616.992.282:616-053,2
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА АНТИФУНГАЛЬНУЮ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМИ ГАСТРОДУОДЕНИТАМИ
Турова М.М. (доцент)*, 2Новикова В.П. (доцент)
'кафедра педиатрии Курского государственного медицинского университета; 2кафедра пропедевтики детских болезней с курсом общего ухода за детьми Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии, Россия
© Гурова М.М., Новикова В.П., 2010
Обследовано 67 детей от 11 до 15 лет с морфологически до-казанным хроническим гастродуоденитом, ассоциированным с хеликобактерной инфекцией. Пациенты, в зависимости от выявления роста Candida spp. свыше 1000 КОЕ/г при посеве кала, были распределены на 2 группы: 1 группа (основная) -18 детей с дисбиозом кишечника и избыточным ростом Candida spp., 2 группа (сравнения) - 49 детей с отсутствием избыточного роста Candida spp. У всех детей дополнительно проводили оценку иммунологического и микроэлементного статусов.
Кандидозный дисбиоз является распространенной формой нарушения микробоценоза кишечника, который выявляют у 1/3 детей с хроническими гастродуоденитами, ассоциированными с хеликобактерной инфекцией. При сочетании хронического гастродуоденита и кандидозного дисбиоза в клинической картине дополнительно возникают симптомы кишечной диспепсии, среди сопутствующей патологии - аллергические проявления в виде атопического дерматита, крапивницы, лекарственной аллергии (более чем у половины детей). К дополнительным факторам, снижающим антифунгальную защиту и приводящим к избыточному росту дрожжеподобных грибов, можно отнести нарушения микроэлементного гомеостаза в виде сниженного содержания в сыворотке крови цинка и повышенного содержания токсичных металлов - свинца и стронция. Со стороны иммунного гомеостаза имело место ухудшение неспецифической резистентности организма за счет снижения активности фагоцитарного звена. Изменения со стороны адаптивного иммунитета характеризуются дисрегуляторными нарушениями со стороны Т-клеточного звена иммунитета, некоторым снижением уровня IgA и повышением общего IgE со стороны гуморального иммунитета.
Ключевые слова: дети, иммунный гомеостаз, Candida spp., микроэлементный гомеостаз, хронический гастродуоденит
* Контактное лицо: Гурова Маргарита Михайловна
Тел.: 8-910-217-51-34.
THE FACTORS INFLUENCING ON ANTIFUNGAL RESISTANCE IN CHILDREN WITH CHRONIC GASTRODUODENITIS
’Gurova M.M. (associate professor), 2Novikova V.P. (associate professor)
'chair of pediatrics, Kursk State Medical University;
2chair of propaedeutics of childhood diseases with a course of children's care, St. Petersburg State Pediatric Medical Academy, Russia
© Gurova M.M., Novikova V.P., 2010
67 children aged 13 till 15 years with morphologically proved chronic gastroduodenitis, Helicobacter pylori positive status have been investigated. All children accordingto the presence of Candida spp. (more then 1000 KOE/g in the feces) were divided into two groups: 1 group -18 children with Candida spp. overgrowth dysbiosis and 2 (control) group - 49 children without Candida spp. overgrowth dysbiosis. In all cases were additionally assessed homeostatic parameters of the immune system and microelements content.
Dysbiosis with Candida spp. overgrowth is widespread form of microenvironment disturbance and present in 1/3 cases of chronic gastroduodenitis, associated with Helicobacter pylori infection. In the clinical picture combination of chronic gastroduodenitis and Candida spp. dysbiosis were represented by additional syndrome of the intestinal dyspepsia. As accompanied pathological conditions were common allergic diseases as atopic dermatitis, urticaria, drugs allergy (more than one half of the 1st group patients).
Disturbances of microelements homeostasis with low level of zinc and elevated level of toxic microelements (lead and strontium) were considered as possible additional factors, which decrease antifungal protection and resulted with Candida spp. overgrowth dysbiosis. Apart from this worsening of the non-specific resistance of the organism with lowering activity of phagocytes, dysregulative disturbances T-cells immunity, lowering level of IgA and elevating level of IgE were played an important role in the poor antifungal protection.
Key words: Candida spp,, children, chronic gastroduodenitis, immune systems homeostasis, microelements' homeostasis
ВВЕДЕНИЕ
В последнее время возросла актуальность проблемы микозов у пациентов гастроэнтерологического профиля в связи с увеличением интенсивности воздействия на организм человека внешних факторов, вызывающих нарушения в системе антимикоти-ческой защиты. В связи с тем, что дрожжеподобные грибы входят в состав нормальной микробиоты человека, одной из наиболее частых грибковых инфекций во всех возрастных группах является кандидоз слизистых оболочек органов пищеварения [1, 2]. У здоровых людей постоянно имеет место присутствие Candida albicans с увеличением колонизационной плотности в каудальном направлении (от 20-30% в орофарингеальной зоне до 55-70% - в толстом кишечнике и в фекалиях) [3, 4]. Являясь резервуаром грибов, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) при структурно-функциональных изменениях может
способствовать появлению патогенных свойств, вегетирующих форм, образованию псевдомицелия или мицелия у Candida spp., дополнительно повреждающих слизистую оболочку [4]. Предрасполагающим фактором в развитии кандидоза пищеварительной системы является снижение фунгопротективных свойств как со стороны ЖКТ, так и всего организма в целом. К фунгопротективным свойствам ЖКТ можно отнести: своевременную регенерацию эпителио-цитов, функционирование кислотно-ферментативного барьера желудка и тонкой кишки, полноценную перистальтическую активность, препятствующих транслокации грибковой и бактериобиоты. Кроме того, функциональная активность защитных барьеров тесно связана с состоянием иммунной системы, где главное место в противомикозиой защите занимают звенья неспецифического иммунитета - моно-нуклеарные фагоциты (моноциты/макрофаги) и полиморфноядерные лейкоциты [5, 6]. Другим важным фактором, контролирующим рост условно-патотен-ной биоты (УПБ), является состояние нормобиоты кишечника, чутко реагирующей на любые отклонения в функционировании пищеварительной системы и всего организма. В случае дефицита нормобиоты возникают условия для адгезии на слизистой оболочке кишечника дрожжеподобных грибов и другой УПБ [2, 7]. Так, по данным некоторых авторов [8], дисбиоз кишечника с избыточным ростом Candida spp. - один из наиболее распространенных вариантов такового.
К другим провоцирующим факторам, снижающим устойчивость организма, можно отнести перенесенные травмы (оперативные вмешательства), химиотерапию и лечение антибиотиками, неправильное питание, приводящее к недостатку микронутриентов и полноценных аминокислот (сопровождающееся снижением фагоцитарной и бактерицидной активности макрофагального звена, незавершенным фагоцитозом и повышением проницаемости кишечного барьера для С. albicans). Выявили отрицательную роль персистирующих инфекций слизистых оболочек, среди которых важное место занимает инфекция, вызванная Helicobacter pylori и снижающая местную защитную функцию желудка, а также являющаяся маркером микроэкологического неблагополучия. Возрастной аспект (детский возраст) рассматривают как фактор риска в связи с наличием критических периодов развития, сопровождающихся незрелостью и дисбалансом вегетативной, эндокринной и иммунной систем с частыми нарушениями трофологиче-ского статуса. В результате перечисленных факторов может развиться неинвазивный кандидоз кишечника как разновидность сложного течения дисбиоза в результате активизации УПБ - Candida [7]. Возможные патологические изменения в организме в результате действия метаболитов грибов, резорбируемых в кишечнике при их массивном росте, включают: 1) микогенную сенсибилизацию за счёт выработки повышенных количеств специфических IgE и сен-
сибилизированных лимфоцитов, 2) специфическую интоксикацию и вторичный иммунодефицит, 3) усугубление дисбиоза и микст-инфекции слизистых оболочек. Перечисленные состояния ухудшают течение основного заболевания, существенно сокращая период ремиссии и являясь фактором риска последующих обострений.
У детей с наиболее распространенной патологией органов пищеварения - хроническими гастродуоденитами (ХГД) мы имеем дело с совокупностью перечисленных факторов, создающих дополнительные условия для размножения грибов и бактерий, что не только ухудшает состояние пациентов, но и значительно снижает эффективность лечения. В то же время, кандидозная инфекция, за счёт усугубления дисбиотических нарушений (частота микст-инфекции возрастает при повышенной пролиферации Candida spp. до 63% [9]), изменений со стороны иммунной системы, микогенной сенсибилизации и интоксикации, нарушений полостного и пристеночного пищеварения, негативно влияет на течение основного процесса.
Цель исследования - изучить факторы, снижающие антифунгальную резистентность у детей с хроническим гастродуоденитом, ассоциированным с инфекцией, обусловленной Helicobacter pylori.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Для решения поставленной цели нами было проведено исследование «случай-контроль», в которое включили 67 подростков в возрасте от 11 до 15 лет с морфологически доказанным хроническим гастродуоденитом (ХГД), ассоциированным с хеликобактерной инфекцией, находившихся на обследовании в ОДКБ г. Курска (главный врач - к.м.н. И.В. Зоря). Средний возраст пациентов составил 13,06±1,2 лет, соотношение мальчики и девочки - 1:2. Критериями включения детей в исследование были морфологически доказанный хеликобактер-положитель-ный ХГД и информированное согласие родителей и пациентов на проведение исследования. Критерии исключения - язвенная болезнь, тяжелые органические заболевания желудочно-кишечного тракта, тяжелые сопутствующие соматические заболевания, острые инфекционные заболевания на момент исследования, инфекционные колиты, ферментопатии, синдром раздраженной толстой кишки.
На основании культурального исследования кала и выявления в нем роста Candida spp. свыше 1000 КОЕ/г [10, 11], дети с ХГД были распределены на 2 группы: 1 группа (основная) - 18 детей с дисбио-зом кишечника и избыточным ростом Candida spp., 2 группа (сравнения) - 49 детей с отсутствием избыточного роста Candida spp. Обе группы были сопоставимы по давности заболевания и по количеству обострений. Для диагностики хеликобактерной инфекции, наряду с гистологическим исследованием, использовали быстрый уреазный тест, дыхательный «Хелик-тест».
Помимо общего осмотра, для детей обеих групп применяли традиционный для ХГД набор лабораторно-инструментальных методов исследования, дополнительно включавших оценку иммунологического и микроэлементного статусов. Исследование микроэлементов (цинк, медь, железо, стронций, свинец и хром) проводили методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии в сыворотке крови. Для оценки иммунологического статуса изучали содержание CD маркеров лимфоцитов крови: CD 4, 8, 16, 19 с помощью иммуноцитохимических реакций (Дако). IgA, IgM, IgG определяли по Манчини, IgE общий - с помощью ИФА, реактивность нейтрофилов и их резервные возможности - по спонтанному и стимулированному НСТ-тесту, хемилюминесценции.
Статистическую обработку данных выполняли с использованием программ Stat Soft Statistica 6.0. и Microsoft Exel 7.0 для Windows-XP.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
При изучении особенностей сопутствующей патологии показано, что в основной группе аллергические заболевания выявляли у 55,5% детей, тогда как в группе сравнения - только у 12,2% (р=0,005): атопический дерматит - у 6 пациентов (33,3%) - в 1 группе и у 13 (26,5%) - во 2 группе (р=0,52) и крапивницу - у 2 пациентов (11,1%) - в 1 группе, во 2 группе данная патология отсутствовала. Кроме того, лекарственную аллергию чаще (р=0,002) обнаруживали среди пациентов 1 группы - у 5 детей (27,7%), во 2 группе - у 1 ребенка (2,05%). Частота эпизодов ОРВИ также была выше у детей 1 группы и составила 3,36±1,4 эпизодов в год, тогда как у детей 2 группы - 2,2±0,86 эпизодов в год (р=0,001).
Клинические проявления были выражены, помимо типичного болевого синдрома, синдрома желудочной диспепсии, наличием синдрома кишечной диспепсии у 66,6% детей 1 группы (24,5% - во 2 группе, р=0,0022) в виде вздутия живота и урчания по ходу толстой кишки, изменения характера и частоты стула (табл. 1).
Таблица 1.
Особенности синдрома кишечной диспепсии у детей
с ХГД в обеих группах
Проявления кишечной диспепсии Основная группа, п 0® Группа сравнения, п (%) Р
Метеоризм 12(66,6) 15(30,6) 0,0096
Стул, количество раз в неделю 7,4±3,2 6,8±1,8 0,337
Неустойчивый стул 7 (38,8) 7(14,3) 0,028
Запоры 5(27,7) 15(30,6) 0,752
При оценке микробного пейзажа кишечника у детей с ХГД в обеих группах было выявлено количественное уменьшение основных представителей нормобиоты (более выраженное у пациентов 1 группы) со снижением бифидобактерий до Щ 5,67±0,98 мт/г, лактобацилл - до Й 6,16±1,1 мт/г; во 2 группе, соответственно, 1§ 6,02±1,03 и 6,93±0,99 мт/г (р=0,086). Помимо уменьшения нормобиоты, у детей 1 группы в 1/3 случаев обнаруживали энтерококки и
других представителей условно-патогенной биоты.
Состояние микроэлементного гомеостаза у детей 1 группы было выражено достоверно значимым снижением уровня ряда 5<полезных микроэлементов» и повышением уровня «вредных» микроэлементов. Среди «полезных микроэлементов» у детей 1 группы отмечали наиболее низкие показатели цинка -3,65±0,14 мг/л, во 2 группе - 4,05±0,16 мг/л (р= 0,001). По содержанию железа и меди достоверных различий между детьми обеих групп не выявили. В то же время, уровень железа был недостоверно снижен у детей 1 группы (365,41±5,71 мг/л против 405,48±4,28 мг/л), а содержание меди находилось на нижней границе нормы. Уровень токсичных микроэлементов -свинца и стронция у детей также был значимо выше у детей 1 группы. Так, содержание свинца у них составляло 41,19±3,08 мкг/л, у детей 2 группы - 34,89 ± 2,97 мкг/л (р=0,001). Сходные закономерности выявили в отношении содержания стронция, уровень которого у детей 1 группы превышал аналогичный показатель в 1,28 раза у детей 2 группы, р< 0,05.
При оценке иммунного гомеостаза были выявлены сдвиги, которые можно расценить как дис-регуляторные нарушения, характеризующиеся изменениями со стороны врожденного и адаптивного иммунитета. Показатели клеточного звена иммунной системы были выражены недостоверным снижением количества лимфоцитов, несущих маркёры CD3 (1,45±0,14-109/л против 1,64 ±0,04), CD4 (1,02±0,018-109/л против 1,35±0,02) и CD16 с повышением содержания в крови числа С08-лимфоцитов (0,74±0,05 • 107л против 0,62 ±0,025, р=0,001). Выявленная повышенная активность (!1)4-л имф< > ции из -хелперов субкласса Th2 положительно коррелировала (г = 0,64, р < 0,001) с повышенным уровнем IgE в крови детей 1 группы (186,24±21,36 МЕ/л против 71,3±3,31, р=0,0012) и частым сочетанием с аллергическими проявлениями. Со стороны фагоцитарного звена наблюдали снижение в 1,5 раза фагоцитарного числа (ФЧ), показателей хемилюминесценции, НСТ-теста. Для показателей гуморального иммунитета было характерно недостоверное снижение уровня IgA (1,86±0,032 г/л против 2,02±0,08 г/л, р=0,078), тогда как уровни IgM, IgG не отличались от данных показателей у пациентов 2 группы.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
У детей с хроническими гастродуоденитами часто имеет место дисбиоз с увеличением представительства Candida spp. и уменьшением содержания нормобиоты в составе микробиоты толстой кишки. В случае сочетания хронического гастродуоденита и кандидозного дисбиоза в клинической картине дополнительно появляются симптомы кишечной диспепсии, среди сопутствующей патологии - аллергические проявления в виде атопического дерматита, крапивницы, лекарственной аллергии. К дополнительным факторам, снижающим антифунгальную защиту и приводящим к избыточному росту дрож-
жеподобных грибов, можно отнести нарушения ми- ны Т-клеточного звена иммунитета в виде снижения
кроэлементного гомеостаза в виде сниженного со- CD3, CD4, CD 16 и повышения уровня CD8. Сдвиги
держания в сыворотке крови цинка и повышенного показателей гуморального иммунитета сопровожда-
содержания токсичных металлов - свинца и строн- ются некоторым снижением уровня IgA и повышени-
ция. Со стороны иммунного гомеостаза отмечают ем общего IgE. Следовательно, дети с хроническими
ухудшение неспецифической резистентности орга- гастродуоденитами относятся к группе риска по раз-
низма за счет снижения активности фагоцитарного витию кандидозной инфекции, что диктует необхо-
звена. Изменения адаптивного иммунитета характе- димость соответствующей коррекции при проведе-
ризуются дисрегуляторными нарушениями со сторо- нии традиционных схем лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баженов А.Г. и соавт. Роль грибов рода Candida в микробиоценозе желудка при хеликобактериозв// Успехи мед. микологии. - 2003. - Т.1 - С. 8-9.
2. Бурова С.А. Особенности течения и терапии грибковых инфекций у детей //Доктор. Ру. - 2003. С. 24-25.
3. Елинов Н.П. Токсигенные грибы в патологии человека // Проблемы медицинской микологии. - 2002. - Т.4, №4. -С. 3-7.
4. Лесовой B.C., Липницкий А.В., Очкурова О.М. Микозы пищеварительного тракта// Проблемы мед. микологии. -2004. - Т.6, № 2. - С. 19-23:.
5. Златкина А.Р., Исаков В.А., Иваников И.О. Кандидоз кишечника как новая проблема гастроэнтерологии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - №6. - С. 33-38.
6. Шабашова Н.В. Новый взгляд на иммуногенез хронического кандидоза // Проблемы медицинской микологии. -1999. - Т.1, №1. - С. 18-23.
7. Шевяков М.А., КолбЗ.К., Савельева О.Г., Борзова Ю.В. Интестинальный дисбиоз у пациентов с синдромом раздраженного кишечника II Успехи медицинской микологии (под общ. ред. Ю.В.Сергеева), Том IV, материалы Второго Всероссийского конгресса по медицинской микологии. - М.: НАМ, 2004. - С, 95-96.
8. Шевяков М.А. Авалуева Е.Б., Барышникова Н.В. Грибы рода Candida в кишечнике: клинические аспекты (обзор) И Проблемы медицинской микологии. - 2007. - Т.9, № 4. - С 4-11.
9. Forbes D., Ее L., Camer-Pesci P., Ward Р.В. Faecal Candida and diarrhea // Arch. Dis.Child. - 2001. - Vol. 84. - P. 328-331.
10. Климко H.H., Васильева H.B., Елинов Н.П. и др. Перечень основных методов и критериев диагностики микозов (методические рекомендации). - СПб.:. СПбМАПО, 2001. - 24 с.
11. Шевяков М.А. Антибиотик-ассоциированная диарея и кандидоз кишечника: возможности лечения и профилактики// Антибиотики и химиотерапия. - 2004. - Т;49, №10. - С. 26-29.
Поступила в редакцию журнала 02.11.2010
Рецензент: М.А.Шевяков
%.
