CC BY
18
DOI: 10.26347/1607-2499201905-06037-041
ФАКТОРЫ УСУГУБЛЕНИЯ ПРИЗНАКОВ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ У ЖЕНЩИН С ЦЕНТРАЛЬНЫМ ГИПОГОНАДИЗМОМ
Цель исследования. Проанализировать показатели общего и репродуктивного старения (клинические симптомы, объем матки и яичников, биохимические и гормональные показатели, минеральную плотность кости - МПК) в зависимости от отсутствия или наличия других видов гипофизарной недостаточности, а также от времени формирования гипогонадиз-ма (допубертатный или постпубертатный гипогонадизм).
Материал и методы. В исследование вошли 176 пациенток с диагнозом центрального женского гипогонадизма в возрасте от 18 до 44 лет; из них 91 с изолированным центральным гипогонадизмом, 85 - с центральным гипогонадизмом в сочетании с другими видами недостаточности гормонов аденогипофиза (т.е. с гипопитуитаризмом 85; с допубертат-ным - 76 и постпубертатным гипогонадизмом - 100).
Результаты. Оба фактора способствуют повышению массы тела и снижению уровня ан-дрогенов; сопутствующая гипофизарная недостаточность усугубляет нейровегетативные и психоэмоциональные жалобы, гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию и приводит к более выраженному снижению качества жизни, в то время как допубертатный ги-погонадизм усугубляет гипоплазию матки и яичников, приводит к более низким показателям МПК.
Заключение. Сопутствующие виды гипофизарной недостаточности и время дебюта заболевания оказывают значимое влияние на маркеры преждевременного старения у женщин с центральным гипогонадизмом.
Ключевые слова: центральный гипогонадизм у женщин, преждевременное старение, ги-попитуитаризм, качество жизни, допубертатный гипогонадизм
И.А. Иловайская
ФГБОУ ВО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра поликлинической терапии, 127473 Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1
ГБУЗ МО Московский
областной научно-
исследовательский
клинический институт
им. М. Ф. Владимирского,
отделение
терапевтической
эндокринологии,
Российская Федерация,
129110 Москва,
ул. Щепкина, д. 61/2
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
WORSENING FACTORS OF PREMATURE AGING IN WOMEN WITH CENTRAL HYPOGONADISM
Objective. To analyze markers of general and reproductive aging (clinical symptoms, uterus and ovaries volume, biochemical and hormonal parameters, bone mineral density - BMD) depending on the absence or presence of other types of pituitary insufficiency, as well as on the time of the formation of the disease (pre-pubertal or post-pubertal hypogonadism).
Methods. The study included female patients (n = 176) aged 18-44 years with a confirmed diagnosis of central female hypogonadism, among them: with isolated central hypogonadism (n = 91), and with central hypogonadism in combination with other types of adenohypophysis hormone deficiency (i. e. with hypopituitarism, n = 85); with pre-pubertal (n = 76) and post-pubertal (n = 100) hypogonadism.
Results. Both factors contribute to weight gain and lower androgen levels; concomitant pituitary deficiencies exacerbate neurovegetative and psycho-emotional complaints, hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia, and lead to a more pronounced decrease in the quality of life, while pre-pubertal hypogonadism aggravates the hypoplasia of the uterus and ovaries, and leads to lower BMD values.
Interpretation. Concomitant pituitary deficiencies and the time of the formation of the disease have a significant impact on markers of premature aging in women with central hypogonadism.
Key words: central hypohonadism in women, premature aging, hypopituitarism, quality of life, pre-pubertal hypogonadism
I.A. Ilovayskaya
A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Hospital Therapy Department, Russian Federation, 127473 Moscow, Delegatskaya Str., 20, bld. 1
Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI), Therapy Endocrinology Department, Russian Federation, 129110 Moscow, Schepkina Str., 61/2
The authors declare no competing interests.
Центральный (гипогонадотропный) гипого-надизм - относительно редкое заболевание, которое может стать причиной как первичной, так и вторичной аменореи. К этиологическим факторам центрального гипогонадизма можно отнести опухоли хиазмально-селлярной области как гипофизарного, так и внегипофизарного происхождения, нарушения в генах, контролирующих секрецию гонадотропин-рилизинг гормона и гонадотропинов, а также так называемые функциональные факторы (снижение массы тела, стресс, избыточная физическая нагрузка) [1-4].
Последние исследования нашей группы показали, что у женщин молодого возраста с центральным гипогонадизмом (от 18 до 44 лет, медиана 24 года), отмечались частые психоэмоциональные (63%) и нейровегетативные (54%) жалобы, урогенитальные расстройства (53%), повышенный индекс массы тела, гиперхолесте-ринемия (73%) и гипертриглицеридемия (42%), а также снижение качества жизни [5-7]. Эти проявления были не характерны для здоровых женщин аналогичного возраста, но соответствовали показателям здоровых женщин среднего/пожилого возраста (от 51 года до 66 лет, медиана 56 лет). Полученные данные позволили сделать вывод: у женщин с центральным гипогонадизмом отмечается феномен преждевременного старения [5-7].
Однако в группу обследованных женщин вошли пациентки как с изолированной гонадо-тропной недостаточностью, так и в сочетании с дефицитом других тропных гормонов (гипопи-туитаризм). Кроме того, были пациентки как с первичной, так и вторичной аменореей (т.е. с дебютом заболевания до и после пубертата). Влияние этих факторов на клинико-биохимические проявления преждевременного старения оставалось неясным.
Цель исследования: проанализировать показатели общего и репродуктивного старения (клинические симптомы, объем матки и яичников, биохимические и гормональные показатели, минеральную плотность кости - (МПК) в зависимости от отсутствия или наличия других видов гипофизарной недостаточности, а также от времени дебюта заболевания (первичная или вторичная аменорея).
МАТЕРИАЛ В МЕТОДЫ
В исследование вошли 176 пациенток с центральным гипогонадизмом в возрасте от 18 до 44 лет (медиана 25 лет): с изолированным центральным гипогонадизмом (n = 91) и с гипопитуитаризмом (когда гонадотропная недостаточность сочеталась с другими видами дефицита тропных гормонов, n = 85). В группе женщин с гипопитуитаризмом на время исследования гипотиреоз и гипокортицизм были компенсированы, лечение препаратами гормона роста никто не получал.
Дебют центрального гипогонадизма у обследуемых пациенток отмечался в возрасте от 13 до 40 лет (медиана 21 год). Длительность аменореи при центральном гипогонадизме варьировала от 1 года до 22 лет (медиана 5,6 года).
Возраст пациенток в подгруппах с изолированным центральным гипогонадизмом (n = 85) и гипо-питуитаризмом (n = 91) не отличался и составил 27,5 и 24,2 года соответственно (р = 0,29); длительность аменореи у пациенток со вторичной аменореей также была сравнимой - 5,7 и 6,5 года соответственно (р = 0,9); соотношение пациенток с первичной и вторичной аменореей 40/45 и 36/55 (р = 0,11). Интересно, что возраст менархе был статистически значимо старше у пациенток с изолированным (т.е. генетически детерминированным) центральным гипогона-дизмом по сравнению с гипопитуитаризмом (приобретенным органическим вариантом заболевания) -14,1 и 12,8 года соответственно (р = 0,01), что может быть клиническим маркером риска центрального ги-погонадизма без органического поражения гипотала-мо-гипофизарной системы.
Пациентки с аменореей I (n = 76) и аменореей II (n = 100) также не отличались по возрасту, который составил 24 и 25 лет соответственно.
Общеклиническое обследование пациенток, помимо стандартного терапевтического обследования, включало оценку психоэмоциональных, нейровеге-тативных, вазомоторных и урогенитальных жалоб, а также определение индекса массы тела (ИМТ).
Биохимические показатели липидного и минерального обмена (общий холестерин, липопротеиды высокой и низкой плотности, триглицериды, ионизированный кальций, фосфор, щелочная фосфатаза) в сыворотке крови определяли при помощи анализатора Hitachi 912 по стандартной методике с использованием стандартных наборов фирмы Roche (Швейцария). Кровь брали в 8-11 часов утра натощак из локтевой вены.
Гормональные показатели (эстрадиол, общий тестостерон (Т), пролактин, лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) определяли при помощи анализатора «Immulite 2000»
(«Diagnostic Products Corporation», Лос-Анджелес, США). Концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) измеряли при помощи автоматизированной системы Auto-Delfia фирмы «Wallac» Финляндия, содержание ДГЭАС - иммуннохимичес-ким методом с электрохемилюминесцентной детекцией (ECLIA) при помощи анализатора «Cobas 6000» («Roche Diagnostics», Швейцария). Концентрацию свободного тестостерона подсчитывали по формуле:
сТ = ([T] - N^TD/KUrcHT- [T] + N[cT]},
где сТ - концентрация свободного тестостерона в крови; T - концентрация общего тестостерона в крови; N = КаСа + 1; Ка - константа ассоциации альбумина с тестостероном (3,6 х 104 л/моль); Са - концентрация альбумина (43 г/л); Kt - константа ассоциации ГСПГ с тестостероном (109 л/моль).
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием статистической программы Statistica 13.0 для Windows 10.0 с применением методов вариационной статистики для непараметрических данных. Результаты представлены в виде медианы (Me) [интерквартильный размах Q25; Q75]. Для определения статистической значимости различий непрерывных переменных в независимых группах для множественного сравнения использовался метод Крускала-Уоллиса, и для попарного сравнения групп - U-тест Манна-Уитни с поправкой Бонферони. Для определения статистической значимости различий категориальных переменных в независимых группах использовался тест хи-квадрат (%2). Для проведения корреляционного анализа использовался метод Спирмана. Критический уровень значимости при статистической проверке гипотез в данном исследовании был принят равным 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Признаки преждевременного старения у женщин с изолированным центральным гипогона-дизмом и гипопитуитаризмом. Многие клинические проявления статистически значимо чаще наблюдались в подгруппе с гипопитуитаризмом по сравнению с изолированным гипогонадизмом: общая слабость 74 и 16%, повышенная утомляемость 100 и 12%, головная боль 72 и 20%, головокружения 40 и 20%; боль в костях 44 и 22%, онемение и дрожь в теле 62 и 36%, напряжение и чувство сдавления в голове и теле 76 и 64%, потеря интереса ко многим вещам 96 и 44%, возбудимость 72 и 38%, нервозность 90 и 30%, депрес-сивность 96 и 22%, нарушения сна 68 и 34%; раз-
дражительность 36 и 32%, плаксивость 42-42 и 30-32%, сниженная концентрация внимания 100 и 6%, диспареуния 59 и 52%, недержание мочи 78 и 8% соответственно.
ИМТ был выше при гипопитуитаризме по сравнению с изолированным гипогонадизмом -24 и 22,2 кг/м2 соответственно (р < 0,001). Пациенток с повышенным ИМТ также было больше в подгруппе с гипопитуитаризмом по сравнению с подгруппой с изолированным гипогонадизмом -55,7 и 28,2% соответственно (р = 0,006).
Объем матки у пациенток с гипопитуитариз-мом и изолированным центральным гипогона-дизмом не отличался и составил 14,2 и 19,7 см (р = 0,08); объем яичников также был сходным -5,3 и 3,6 см соответственно (р = 0,11).
При гипопитуитаризме по сравнению с изолированным вариантом центрального гипого-надизма отмечалось более выраженное снижение концентрации андрогенов: общий Т - 0,1 и 0,85 нмоль/л (р < 0,001), свободный Т - 1,4 и 7,0 пмоль/л (р < 0,001), ДГЭА-С - 128 и 3590 нмоль/л (р = 0,002) соответственно.
Концентрация холестерина и триглицеридов, напротив, была более высокой в подгруппе пациенток с гипопитуитаризмом по сравнению с женщинами с изолированным центральным гипого-надизмом: холестерин 5,9 и 5,3 ммоль/л соответственно (р = 0,01); триглицериды 1,35 и 0,8 ммоль/л соответственно (р < 0,001). Содержание показателей минерального обмена не отличалось в подгруппах с гипопитуитаризмом и изолированным центральным гипогонадизмом: кальций 1,16 и 1,13 ммоль/л (р = 0,33), фосфор 1,25 и 1,15 ммоль/л (р = 0,13), щелочная фосфатаза 160,0 и 161,5 мЕд/л (р = 0,21) соответственно.
При сравнении показателей МПК у пациенток этих подгрупп статистически значимых различий не было: при гипопитуитаризме и изолированном варианте заболевания МПК поясничных позвонков составила 0,925 и 0,971 г/см соответственно (р = 0,34); МПК в бедре - 0,904 и 0,921 г/см соответственно (р = 0,44). Однако доля пациенток со снижением МПК <2,0 по 2-критерию поясничных позвонков была выше при гипопитуитаризме по сравнению с изолированным центральным гипогонадизмом: 60 и 33% соответственно (р = 0,006). Частота снижения 2-критерия бедра не превышала 15% в обеих подгруппах.
Были выявлены и отличия качества жизни пациенток. Общее количество баллов качества жизни было ниже при изолированном центральном гипогонадизме по сравнению с гипопитуи-таризмом: 38 и 58 (р = 0,001), что свидетельствует о более выраженном снижении качества жизни при гипопитуитаризме.
Таким образом, у пациенток с гипопитуита-ризмом по сравнению с пациентками с изолированным центральным гипогонадизмом были более выраженными такие признаки преждевременного старения, как нейровегетативные и психоэмоциональные жалобы, повышенный ИМТ, нарушение липидного спектра, гипоандрогене-мия, снижение качества жизни, частота снижения МПК поясничных позвонков. При этом не было отличий в уровне эстрогенов, объеме матки и яичников, показателях минерального обмена или частоте снижения МПК бедра.
Признаки преждевременного старения у женщин с центральным гипогонадизмом в зависимости от вида аменореи. У пациенток с первичной (допубертатный гипогонадизм) и вторичной аменореей (постпубертатный гипогонадизм) различий в частоте психоэмоциональных и нейрове-гетативных жалоб не было. У пациенток с аменореей I по сравнению с аменореей II был выше ИМТ (23,8 и 20 кг/м2 соответственно, р = 0,033) и более выраженная гипоплазия внутренних органов (объем матки 13 и 20 см3, p < 0,001; объем яичников 1,3 и 4,1 см соответственно, p < 0,001). Уровень эстрогенов статистически значимо не отличался в подгруппах, однако при аменорее I уровень андрогенов был ниже по сравнению с аменореей II: общий Т - 0,2 и 0,59 нмоль/л (р = 0,008), ДГЭА-С 1593 и 3155 нмоль/л (р = 0,04) соответственно.
Биохимические показатели статистически значимо не отличались: у пациенток с аменореей I и II уровень холестерина был 5,8 и 6,0 ммоль/л (р = 0,35); триглицеридов - 1,33 и 1,1 (р = 0,11) соответственно. Не было выявлено отличий и в биохимических показателях минерального обмена.
Все показатели МПК были статистически значимо ниже у женщин, которые никогда не менструировали: у пациенток с аменореей I и аменорей II МПК поясничных позвонков составила 0,920 и 1,019 г/см2 (р = 0,034); бедра - 0,800 и 0,922 г/см2 (р = 0,007) соответственно. Пациен-
тки со снижением МПК менее 2,0 по 2-кри-терию поясничных позвонков составили 72,2 и 33,3% соответственно (р = 0,002), бедра - 44,4 и 10,9%.
Показатели качества жизни значимо не отличались у пациенток обеих подгрупп: 52 и 49 баллов при до- и постпубертатном гипогонадизме соответственно.
Итак, полное отсутствие гонадотропной функции (на фоне генетических отклонений или при органическом поражении гипоталамо-гипофи-зарной области в допубертатном возрасте) усиливает такие признаки преждевременного старения, как повышение ИМТ, признаки инволюции репродуктивной системы, снижение уровня анд-рогенов и дефицит МПК. При этом не было отмечено влияния на частоту клинических жалоб, уровень эстрогенов, показатели липидного и минерального обмена или степень снижения качества жизни.
Факторы преждевременного старения у пациенток с центральным гипогонадизмом суммированы в таблице.
Таким образом, наличие различных форм сопутствующей гипофизарныой недостаточности, помимо гонадотропной недостаточности, и время формирования заболевания влияют на выраженность признаков преждевременного старения у пациенток с центральным гипогонадизмом. На выраженность клинической симптоматики и негативные изменения липидного спектра оказыва-
Факторы преждевременного старения у молодых пациенток с центральным гипогонадизмом
Признаки преждевременного
Симптомы старения
гипопитуитаризм аменорея I
Нейровегетативные Ухудшает Не влияет
Психоэмоциональные Ухудшает Не влияет
Урогенитальные Ухудшает Не влияет
Повышение ИМТ Усугубляет Усугубляет
Инволюция репродуктив- Не влияет Усугубляет
ных органов
Гипоандрогенемия Усугубляет Усугубляет
Гиперлипидемия Усугубляет Не влияет
Дефицит МПК пояснич- Усугубляет Усугубляет
ных позвонков
Дефицит МПК бедра Не влияет Усугубляет
Снижение качества жизни Ухудшает Не влияет
ет влияние прежде всего гипопитуитаризм, в то время как для репродуктивной системы критическим оказалось полное отсутствие менструальной функции. На такие клинико-гормональ-ные показатели, как повышение массы тела и ги-поандрогенемия, усугубляющим образом влияют и гипопитуитаризм, и первичная аменорея.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Согласно полученным данным, сопутствующие формы гипофизарной недостаточности и время дебюта заболевания оказывают значимое влияние на маркеры преждевременного старения у женщин с центральным гипогонадизмом. При этом оба фактора способствуют повышению массы тела и снижению уровня андрогенов. Кроме того, сопутствующие формы гипофизарной недостаточности усугубляют общесоматические, нейровегетативные и психоэмоциональные жалобы, гиперхолестеринемию и гипертриглице-ридемию и приводят к более выраженному снижению качества жизни, в то время как при первичной аменорее усугубляется гипоплазия матки и яичников, а также отмечаются низкие показатели МПК. Таким образом, наиболее выраженные признаки преждевременного старения можно ожидать у женщин с центральным гипогонадиз-мом в сочетании с другими видами гипофизарной недостаточности (гипопитуитаризм), сформировавшимися до начала менструальной функции.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Meczekalski B., Katulski K., Czyzyk A., et al. Functional hypothalamic amenorrhea and its influence on women's health. J. Endocrinol Invest. 2014; 37(11): 1049. Doi: 10.1007/s40618-014-0169-3
2. Layman L.C. The genetic basis of female reproductive disorders: Etiology and clinical testing. Mol. Cell Endocrinol. 2013; 370(0): 138-148. Doi: 10.1016/j.mce.2013.02.016
3. Tanriverdi F., Dokmetas H.S., Kebapci N., et al. Etiology of hypopituitarism in tertiary care institutions in Turkish population: analysis of 773 patients from Pituitary Study Group database. Endocrine. 2014; 47(1): 198-205. Doi: 10.1007/s12020-013-0127-4.
4. Doknic M., Pekic S., Miljic D., et al. Etiology of hypopituitarism in adult patients: the experience of a single center database in the Serbian population. Int. J. Endocrinol. 2017; 69: 86. Doi: 10.1155/2017/69692867
5. Ilovayskaya I., Zektser V., Lazebnik L. Similarity of female central (hypogonadotropic) hypogonadism and post-menopause. Climateric. 2017; 20(4): 356-361. Doi: 10.1080/13697137.2017.1315086
6. Иловайская И.А., Лазебник Л.Б., Куликов А.В. Центральный женский гипогонадизм как модель преждевременного старения. Успехи геронтологии, 2015; 28(4): 669-673. Ilovayskaya I.A., Lazebnik L.B., Kuli-kov A.V. [Central female hypogonadism as a model of premature aging]. Adv. Gerontol. 2015; 28(4): 669-673. Russian.
7. Иловайская И.А., Зекцер В.Ю., Лазебник Л.Б. и др. Феномен преждевременного старения у женщин с центральным гипогонадизмом. Российский вестник акушера-гинеколога. 2015; 15(6): 82-87. Ilovayskaya I.A., Zektser V.Yu., Lazebnik L.B., et al. [Premature aging phenomenon in women with central hypogonadism]. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. Doi: 10.17116/ rosakush201515682-87. Russian.
Поступила 26.02.2019 Принята к опубликованию 15.05.2019 Received 26.02.2019 Accepted 15.05.2019
Работа выполнена в соответствии с этическими принципами проведения медицинских исследований с участием человека Хельсинской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации («Declaration of Helsinki»), пересмотр 2013 г.
Сведенитя об авторе
Иловайская Ирена Адольфовна - к.м.н., доцент кафедры поликлинической терапии, ФГБОУ ВО МГМСУ
им. А.И. Евдокимова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127473 Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1;
старший научный сотрудник отделения терапевтической эндокринологии, ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского,
отделение терапевтической эндокринологии, Российская Федерация, 129110 Москва, ул. Щепкина, д. 61/2.
Тел.: 8(901)545-38-09. E-mail: irena.ilov@yandex.ru.
About the authors
Irena A. Ilovayskaya - Ph.D. In Medicine, Associate Professor, Hospital Therapy Department, A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Russian Federation, 127473 Moscow, Delegatskaya Str., 20, bld. 1; Senior Research Fellow, Therapy Endocrinology Department, Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI), Russian Federation, 129110 Moscow, Schepkina Str., 61/2. Тек: 8(901)545-38-09. E-mail: irena.ilov@yandex.ru.
Для цитирования: Иловайская И.А. Факторы усугубления преждевременного старения у женщин с центральным гипогонадизмом. Клиническая геронтология. 2019; 25(5-6): 37-41. DOI: 10.26347/1607-2499201905-06037-041
For citation: Ilovayskaya I.A. worsening factors of premature aging in women with central hypogonadism. Clin. Gerontol. 2019; 25(5-6): 37-41. DOI: 10.26347/1607-2499201905-06037-041
