CC BY
71
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015
УДК 616.24-007.272-036.12-06:616.151.511
ФАКТОРЫ ТРОМБОГЕННОГО РИСКА У БОЛЬНЫХ С ОБОСТРЕНИЕМ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
ЧучалинА.Г.2, ЦеймахИ.Я.1, МомотА.П.1'3, МамаевА.Н.3'4, КарбышевИ.А.5, СтрозенкоЛ.А.1
ТБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, 656038 Барнаул; 2ФГУ «Научно-исследовательский институт пульмонологии» ФМБА России, 105077 Москва; 3ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, 656024 Барнаул; 4КГБУЗ «Краевая клиническая больница», 656024 Барнаул; 5КГБУЗ «Диагностический центр Алтайского края», 656038 Барнаул, Россия
Для корреспонденции: Цеймах Ирин Яковлевна — канд. мед. наук, доцент каф. терапии и семейной медицины; e-mail: [email protected]
Анализируется активация гемостатическихреакций во взаимосвязи с механизмами системного воспаления и генетическими факторами тромбогенного риска у 65 больных с обострением хронической обструктивной болезни легких, имевших 2 или 3 положительных критерия N. Anthonisen и соавт. (1987). На фоне возрастания показателей системного воспаления — С-реактивного белка и фактора некроза опухоли а выявлено увеличение содержания в крови гомо-цистеина, эндотелина 1, фактора Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, а также маркера тромбинемии — комплекса тромбин — антитромбин. При этом распространенность патологических аллелей генов белков — участников системы гемостаза и фолатного цикла — не отличалась от показателей в контрольной группе. Плазменное содержание комплекса тромбин — антитромбин и фактора Виллебранда находилось во взаимосвязи с показателями активности системного воспаления. Терапия обострения сопровождалась уменьшением плазменного содержания комплекса тромбин — антитромбин, снижением уровня ингибитора внешнего пути свертывания и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа. Не достигалось нормализации показателей тромбинемии, антикоа-гулянтного и фибринолитического потенциалов крови после лечения.
Ключевые слова: обострение хронической обструктивной болезни легких; тромбогенный риск; системное воспаление.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (12): 18—23.
THROMBOGENIC RISK FACTORS IN PATIENTS WITH EXACERBATION OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE
Chuchalin A.G.2, Tseimakh I.Ya.1, Momot A.P.13, Mamaev A.N.3,4, Karbyshev I.A.5, Strozenko L.A.1
1Altai State Medical University, Barnaul; ^Research Institute of Pulmonology, Moscow; hematological Research Centre, Barnaul; 4Regional clinical hospital; 5Altai Krai Diagnostic Centre, Barnaul, Russia Correspondence to: Irina Ya. Tseimakh — MD, PhD; e-mail: [email protected]
We studied activation of hemostatic reactions together with mechanisms of systemic inflammation and genetic factors responsible for thrombogenic risk in 65 patients suffering exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease with 2 or 3 positive criteria proposed by N.Anthonisen at al. (1987). The levels of indicators of systemic inflammation, such as C-reactive protein and tumour necrosis factor-alpha, increased concurrently with those of homocysteine, endothelin-1, Willebrand factor, plasminogen activator inhibitor type 1, and thrombin-antithrombin complex (marker of thrombinemia). The prevalence of pathological alleles of protein genes involved in the hemostasis system and folate cycle remained as in the control group. A relationship between plasma levels of thrombin-antithrombin complex and Willebrand factor and the activity of indicators of systemic inflammation was documented. Treatment of exacerbation resulted in the decrease in the levels of the thrombin-antithrombin complex, inhibitor of the extrinsic pathway of coagulation, and plasminogen activator inhibitor type 1. The treatment failed to normalize parameters of thrombinemia and bloodfibrinolytic potential.
Key words: exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease; thrombogenic risk; systemic inflammation.
Citation: Klin. med. 2015; 93 (12): 18—23. (in Russian)
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) выявляется в эпидемиологических исследованиях у 10,1% людей старше 40 лет [1—3]. Летальность больных ХОБЛ достигает 28% в популяции пациентов в возрасте 65 лет и старше. У больных с частыми обострениями ХОБЛ отмечается возрастание смертности от заболеваний системы кровообращения, что позволяет предполагать важную роль острых сердечно-сосудистых событий в патогенезе фатальных обострений ХОБЛ [1]. В ряде исследований отмечается высокая частота тромбоэмболии легочной артерии в числе причин летальности больных ХОБЛ, достигающая 29% [4, 5].
В основе патогенеза артериального и венозного тромбоза у пациентов с различными воспалительны-
ми заболеваниями лежат общие механизмы активации гемостатических реакций [6]. Известно, что при повреждении эндотелия и тканевых структур в очагах инфекционного воспаления под действием проте-аз лейкоцитов отмечаются активация внешнего пути свертывания, дисбаланс активаторов и ингибиторов фибринолиза. В результате преобладания реакций фи-бриногенеза может происходить отложение фибрина в поврежденной сосудистой стенке или в присутствии липопротеинов низкой плотностии депонирование фибрина в атеросклеротической бляшке. Различные генетические и экзогенные факторы определяют характер и локализацию тромбоза сосудов [4, 7—9]. Среди наиболее изученных эндогенных факторов развития
атеросклероза и атеротромбоза следует отметить повышение уровня гомоцистеина и С-реактивного белка (СРБ). В последние годы активно исследуется роль фактора некроза опухоли а (ФНОа) не только в иммунных механизмах воспаления, ассоциированных с ХОБЛ, но и в развитии атеросклероза. Получены данные о прогностическом значении маркеров эндотелиальной дисфункции и тромбинемии при оценке риска тромбоза. Наиболее значимыми генетическими факторами тром-богенного риска являются мутация фактора V (Leiden), некоторые полиморфизмы генов фибриногена [7, 10].
Изучение механизмов взаимодействия системных воспалительных и гемостатических реакций, ассоциированных с ХОБЛ и предрасполагающих к развитию атеротромбоза, венозного тромбоза и тромбоэмболии, а также распространенности генетических факторов тромбогенного риска у больных ХОБЛ, позволит разработать индивидуальные программы терапии обострения ХОБЛ с учетом определения фенотипа заболевания и комплексной оценки факторов риска тромбоза сосудов.
Цель исследования — оценить тромбогенный риск, активацию гемостатических реакций во взаимосвязи с механизмами системного воспаления у больных с инфекционным обострением ХОБЛ на фоне лечения.
Материал и методы
В основную группу было включено 65 больных с клиническими признаками инфекционного обострения ХОБЛ, имевших 2 или 3 положительных критерия N. Anthonisen и соавт. (1987; цит. по [2]). Критериями исключения явились онкологические заболевания, синдром обструктивного апноэ сна с клиническими проявлениями, венозный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии , а также длительный прием внутрь и парентерально антикоагулянтов в анамнезе и на момент начала исследования, системные заболевания соединительной ткани, васкулиты, пневмония и другие острые инфекционные заболевания. В результате комплексного обследования у всех больных основной группы были исключены венозный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии в период участия в исследовании. Средний возраст пациентов составил 61,5 ± 1,2 года. Мужчин было 57 (87,7%), женщин — 8 (12,3%). В основной группе 9 (13,8%) пациентов не имели анамнеза курения; анамнез курения имели 56 (86,2%) больных, из них курящих и бывших курильщиков было одинаковое количество — 28 (43,1%) пациентов. Индекс курения составил 39,8 ± 2,7 пачка-лет. Бронхитический тип ХОБЛ диагностирован у 57 (87,7%) пациентов, эмфизематозный тип — у 8 (12,3%). Состояние здоровья по опроснику CAT (COPD Assesment Test) до начала лечения в основной группе оценивали в 29,8 ± 0,7 балла. Распределение пациентов по степени тяжести ХОБЛ проведено в соответствии с классификацией GOLD(2013) [2]. Легкая степень тяжести ХОБЛ (GOLD I) определена у 1 (1,5%) пациента, средняя степень тяжести (GOLD II) — у 13 (20%), тяжелая степень (GOLD III) — у 40 (61,5%), крайне тяже-
лая степень (GOLD IV) — у 11 (16,9%) обследованных. Анализ дыхательной недостаточности (ДН) проводили с применением пульсоксиметра и газоанализатора крови ABL5 фирмы Radiometer (Дания). ДН диагностирована у 57 (87,7%) пациентов, из них I степени (90 < SaO2 < 95%) — у 42 (64,6%), II степени (75 < SaO2 < 90 %) —- у 15 (23,1%). Оценку тяжести обострения ХОБЛ выполняли с учетом показателей газового состава крови на основании классификации S. Burge и соавт. [3]. Обострение средней степени тяжести наблюдалось у 48 (73,8%) больных, тяжелое — у 11 (16,9%), крайне тяжелое — у 6 (9,2%). Хроническая сердечная недостаточность диагностирована у 53 (81,5%) пациентов в соответствии с Национальными рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и Общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (третий пересмотр, 2009 г.) [11]. Анализировали питательный статус больных путем измерения индекса массы тела (ИМТ), который составил 27,7 ± 0,8 кг/м2. Ожирение (ИМТ 30 кг/м2 и более) наблюдалось у 20 (30,8%) пациентов, избыточная масса тела (ИМТ от 25 до 30 кг/м2) — у 20 (30,8%), нормальная и уменьшенная масса тела — у 25 (38,5%).
У всех больных проводили стандартное обследование в соответствии с рекомендациями GOLD (2013). У всех пациентов в связи с неэффективностью использования дозированных ингаляторов глюкокортикоидов проводили терапию системными глюкокортикоидами (преднизолоном) в соответствии с рекомендациями GOLD [2]. Пациенты получали также бронходилатато-ры короткого или длительного действия, отхаркивающие средства, антибактериальную терапию. Больные с тяжелым и крайне тяжелым обострением ХОБЛ, имеющие ДН II степени (17 пациентов; 26,2%), получали гепаринотерапию с применением нефракционирован-ного гепарина. Пациенты, имевшие сопутствующие ишемическую болезнь сердца, аритмии, атеросклероз сосудов нижних конечностей, получали аспирин в низких дозах (18 пациентов; 27,7%). Анализ агрегационной функции тромбоцитов у этих больных не был включен в результаты исследования. Критериями достижения фазы ремиссии считали уменьшение клинических симптомов обострения, улучшение показателей легочного газообмена, положительную динамику показателей функции внешнего дыхания и опросника CAT [2, 3].
В сформированную для оценки показателей системы гемостаза группу вошли 26 здоровых обследованных — 15 (57,7%) мужчин и 11 (42,3%) женщин (средний возраст 48,2 ± 3,1 года). Анализ распределения генетических полиморфизмов белков — участников системы гемостаза и метаболизма метионина — проведен в контрольной группе, состоящей из 1306 здоровых обследованных, проживающих на территории Алтайского края, — 580 (44,4%) мужчин и 726 (55,6%) женщин.
Определение показателей активности системного воспаления, ассоциированного с ХОБЛ, уровня СРБ, ФНОа, интерлейкинов (ИЛ) 1b и 6 проводили методом
твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем фирмы "Вектор-Бест" (Россия).
Подготовку исследуемых образцов плазмы и выполнение коагуляционных и агрегационных тестов осуществляли в соответствии с методиками, описанными в руководствах по лабораторной диагностике [12]. Агрегационную активность тромбоцитов исследовали в обогащенной тромбоцитами плазме с применением индукторов агрегации ристомицина, адреналина, АДФ и арахидоновой кислоты. Концентрацию фибриногена в плазме определяли хронометрическим методом (по Clauss, 1957).
Для диагностики состояния тромботической готовности оценивали показатели тромбинемии и фибри-нолиза, дисфункции эндотелия сосудов, содержание антифосфолипидных антител (АФЛ-антител). Определяли следующие маркеры тромбинемии и фибрино-лиза: D-димеры, комплекс тромбин — антитромбин (ТАТ). Оценку плазменного содержания D-димеров выполняли иммунотурбодиметрическим методом с использованием реагентов фирмы Helena Bioscience (Великобритания). ТАТ определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с применением набора реагентов фирмы Assaypro (США). В исследовании оценивали показатели дисфункции эндотелия: гомо-цистеин, эндотелин-1 (ЭТ-1), антиген фактора Вилле-бранда (VWF:ag). Измерение уровня ЭТ-1 в сыворотке крови выполняли методом твердофазного иммунофер-ментного анализа с использованием набора реагентов фирмы Biomedica (Австрия). Сывороточное содержание гомоцистеина оценивали методом иммунофер-ментного анализа с использованием реагентов фирмы Axis-Shield PoC AS (Норвегия). Определение VWF:ag в плазме крови проводили иммуноферментным методом (реагенты фирмы Helena Bioscience, Великобритания). Для выявления АФЛ-антител применяли функциональные методы, основанные на способности многих видов АФЛ-антител оказывать in vitro антикоагулянт-ное действие, что выявлялось в фосфолипидзависимых коагуляционных тестах: определении модифицированного активированного парциального тромбопластино-вого времени, протромбинового времени с разведенным тромбопластином, лебетоксового времени с разведенным ядом гюрзы (фирма «Технология-Стандарт«, Россия). Для оценки антикоагулянтного потенциала крови использовали хромогенные методы определения активности антитромбина III (АТ-III) и протеина С с применением тест-систем фирм «Технология-Стандарт» (Россия) и «Siemens» (Германия) соответственно. Определение плазменного содержания ингибитора внешнего пути свертывания (TFPI) выполняли с применением тест-системы для иммуноферментного анализа фирмы «American diagnostica GmbH» (Германия). Фибринолитическую активнось плазмы крови оценивали в коагуляционном тесте XIIa-зависимого лизиса эуглобулинов. Активность плазминогена определяли хромогенным методом с применением реагентов фирмы «Технология-Стандарт» (Россия). Выполняли
определение антигенов тканевого активатора плазминогена (tPA) и его ингибитора PAI-1 иммунофермент-ным методом с применением наборов реагентов фирмы Technoclone (Австрия).
Для выполнения исследования гемостаза указанными выше методами использовали следующее оборудование: оптический агрегометр Chronolog 490D (компания Chrono-log Corporation, США), автоматический коагулометр Sysmex CA 1500 (Sysmex, Япония), для амидолитических методов анализа активности изучаемых белковых факторов на хромогенных субстратах — спектрофотометр Photometr 5010 (Robert Riele GmbH & Co KG, Германия).
Диагностика генетических полиморфизмов белков — участников системы гемостаза и фолатного цикла — в контрольной группе осуществлена в Группе фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (Новосибирск). В основе анализа лежал метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Амплификацию проводили с помощью амплификатора iCycler iQ5 (Bio-Rad, США), используя реагенты Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (Россия).
Исследования с применением аналогичных методов в основной группе выполнены в лаборатории иммунологии Алтайского краевого диагностического центра с использованием детектирующего амплификатора для полимеразной цепной реакции в режиме реального времени DTprime («ДНК-Технология », Россия) и реагентов фирмы «ДНК-Технология».
Для анализа характера распределения изучаемых показателей применяли критерий Шапиро—Уилка. Результаты тестирования показали нормальное распределение всех изучаемых показателей. Статистическую оценку результатов проводили с использованием критерия Стьюдента, а также рангового коэффициента корреляции Спирмена. Критический уровень значимости результатов исследования — p < 0,05. Анализ частот тромбогенных аллелей генов белков, участвующих в гемостатических реакциях и метаболизме метио-нина, проводили с применением Z-критерия Фишера и оценкой относительного риска с определением 95% доверительного интервала по методу Каца. Статистические данные получены с использованием статистической программы SPSS 16.0.
Результаты и обсуждение
Средняя продолжительность стационарного лечения пациентов основной группы составила 17,7 ± 0,5 дня. На фоне проводимой терапии во всех случаях наблюдались уменьшение выраженности клинических симптомов — одышки по шкале Борга, кашля, степени гнойности и объема мокроты, нормализация температуры тела, улучшение показателей клинического анализа крови. Показатели опросника CAT при достижении ремиссии снижались на 7,4 балла (p < 0,001), что указывает на клинически значимое улучшение состояния здоровья больных ХОБЛ после курса лечения [2].
Таблица 1. Анализ показателей активности воспаления у больных с обострением ХОБЛ (X ± т)
Показатель Контрольная Основная группа Р
группа до лечения после лечения
СРБ, мг/л 3,3 ± 0,1 30,4 ± 4,4** 35,1 ± 5,4** > 0,1
ФНОа, пг/мл 3,01 ± 0,60 11,76 ± 1,98** 8,96 ± 1,63* > 0,1
ИЛ-1 ß, пг/мл 2,55 ± 0,15 3,14 ± 0,26 3,20 ± 0,41 > 0,1
ИЛ-6, пг/мл 3,00 ± 0,34 4,44 ± 0,39** 5,94 ± 0,65** > 0,05
Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3 статистическая значимость различий с показателями в контрольной группе: * — р < 0,05; ** — р < 0,02; # — р < 0,01; ## — р < 0,001.
Таблица 2. Анализ показателей тромбогенного риска у больных с обострением ХОБЛ (X± т)
Показатель Контрольная Основная группа Р
группа до лечения после лечения
D-димеры, мг/л 0,11 ± 0,02 0,19 ± 0,05 0,19 ± 0,05 > 0,1
ТАТ, нг/мл 2,58 ± 0,31 6,97 ± 0,38** 4,62 ± 0,16** < 0,001
Гомоцистеин, ммоль/л 9,40 ± 0,63 14,70 ± 0,93** 13,67 ± 0,68** > 0,1
VWF:ag, % 115,3 ± 6,1 142,4 ± 7,1* 167 ± 8,5** < 0,05
ЭТ-1, фмоль/мл 0,56 ± 0,09 1,27 ± 0,25* 1,36 ± 0,17** > 0,1
Системные воспалительные реакции у больных с инфекционным обострением ХОБЛ отражались в повышенном уровне СРБ, ФНОа, ИЛ-6 в сравнении с показателями в контрольной группе (табл. 1). После проведения терапии не наблюдалось снижения уровня СРБ, ФНОа, ИЛ-6, что свидетельствует о длительно персистирующем системном воспалении.
В основной группе отмечалось повышение показателей тромбогенного риска: ТАТ, гомоцистеина, ЭТ-1, VWF: Ag в сравнении с таковыми в контрольной группе (табл. 2). После терапии обострения ХОБЛ наблюдалось снижение плазменного уровня ТАТ, которое оставалось при этом более высоким, чем в контрольной группе. Плазменное содержание D-димеров в основной группе до и после лечения не отличалось от показателей в контрольной группе. В нашем исследовании ни у одного из больных ХОБЛ не были выявлены АФЛ -антитела.
Оценка состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза показала, что у пациентов с обострением ХОБЛ количество тромбоцитов в периферической крови было сопоставимо с показателем в контрольной группе и несколько уменьшалось после лечения (табл. 3). При этом до начала лечения и после окончания терапии обострения ХОБЛ отмечалось повышение индуцированной ри-стомицином агрегации тромбоцитов, что ассоциировалось с повышением плазменного уровня VWF:ag.
Ключевым звеном увеличения антикоагулянтно-го потенциала крови у больных с обострением ХОБЛ оказалось повышение плазменного уровня ингибитора внешнего пути свертывания (TFPI). Обращало на себя внимание то, что возрастание антикоагулянтного потенциала крови до начала лечения происходило на фоне тромбинемии. Терапия обострения ХОБЛ ассоци-
ировалась со снижением плазменного уровня TFPI одновременно с уменьшением содержания в крови ТАТ. Повышение активности протеина С в плазме крови было клинически незначимым.
Снижение фибринолитической активности плазмы проявлялось в увеличении времени XIIa-зависимого лизиса эуглобулинов и значимом увеличении содержания PAI-1 в периферической крови. После завершения терапии обострения ХОБЛ наблюдалось снижение содержания PAI-1, которое оставалось более высоким, чем в контрольной группе. При этом отношение tPA/PAI-1 в основной группе было статистически значимо снижено в сравнении с показателями в контрольной группе и несколько возрастало после лечения обострения ХОБЛ, не достигая контрольных значений.
Выявлена прямая корреляционная связь между показателями активности воспаления и рядом маркеров тромбо-генного риска: ФНОа и ТАТ (r = 0,3; p < 0,05), ИЛ-6 и VWF:ag (r = 0,3; p < 0,05).
Изучена распространенность тромбогенных аллелей генов белков, участвующих в гемостазе и метаболизме метионина. У больных ХОБЛ в сравнении с обследованными контрольной группы не выявлено диагностически значимых различий тромбогенных аллелей генов факторов свертывания II, V, VII, XII, фибриногена, PAI-1, тромбоцитарного белка Ь3-интегрина, а также генов белков, участвующих в метаболизме мети-онина и образовании гомоцистеина. Таким образом, в нашем исследовании наблюдалась одинаковая распространенность генетических факторов риска артериального и венозного тромбоза у больных ХОБЛ и у здоровых обследованных.
Результаты исследования позволили констатировать, что инфекционное воспаление у больных с обострением ХОБЛ ассоциируется с состоянием тромбо-тической готовности, проявляющимся в активации свертывания крови, угнетении фибринолитических реакций и развитии тромбинемии на фоне повреждения эндотелия. Наиболее информативными в оценке этого состояния являются методы определения плазменного содержания ТАТ, гомоцистеина, ЭТ-1, VWF:ag, ингибитора активатора плазминогена 1-го типа. Терапия обострения ХОБЛ сопровождается уменьшением тромбинемии по показателю содержания в плазме ТАТ. Учитывая проведение гепаринотерапии только у 17 (26,2%) больных основной группы, мы полагаем, что основную роль в некотором снижении показателей тромбинемии играет противовоспалительная терапия. Основным источником антикоагулянтной активности крови в период обострения ХОБЛ, по нашим данным, является возрастание плазменного содержания инги-
Показатель Контрольная группа Основная группа Р
до лечения после лечения
Количество тромбоцитов, • 109/л 256,0 ± 9,4 247,5 ± 10,8 210,8 ± 12,5** < 0,05
Агрегация тромбоцитов с индукторами:
ристомицин, % 80,4 ± 1,0 90,3 ± 1,8** 90,2 ± 3,0* > 0,1
адреналин, % 74,5 ± 0,7 51,8 ± 5,2** 54,8 ± 5,4** > 0,1
АДФ, % 75,6 ± 0,5 68,5 ± 2,6* 69,4 ± 3,0* > 0,1
арахидоновая кислота, % 76,2 ± 0,7 60,9 ± 5,8** 58,8 ± 7,5* > 0,1
Концентрация фибриногена в плазме, г/л 2,52 ± 0,13 3,34 ± 0,20** 3,87 ± 0,27** > 0,1
Активность АТ-III, % 99,4 ± 1,8 98,3 ± 2,9 103,6 ± 2,8 > 0,1
Активность протеина С, % 105,0 ± 3,5 124,7 ± 6,3* 126,4 ± 6,9* > 0,1
ТРР1, нг/мл 71,4 ± 5,7 158,6 ± 4,1** 136,0 ± 3,0** < 0,001
Х11а-зависимый лизис эуглобулинов, мин 17,7 ± 2,3 28,4 ± 2,6* 36,1 ± 3,4** > 0,05
Активность плазминогена, % 107,5 ± 3,3 115,6 ± 3,3 110,7 ± 3,7 > 0,1
1:РА, нг/мл 4,84 ± 0,21 4,99 ± 0,17 5,45 ± 0,16* > 0,05
РА1-1, МЕ/мл 3,41 ± 0,67 8,73 ± 0,38** 6,71 ± 0,26** < 0,001
1РА/РА1-1 1,55 ± 0,34 0,62 ± 0,03* 0,85 ± 0,04* < 0,001
битора внешнего пути свертывания (TFPI). Основным источником TFPI является эндотелий сосудов легких, что позволяет рассматривать увеличение его содержания в крови как следствие дисфункции эндотелия сосудов [6]. Важнейшей функцией этого антикоагулянта является блокирование (в комплексе с фактором Xa) трансформации протромбина в тромбин по внешнему пути свертывания. В экспериментальных исследованиях рекомбинантные TFPI и активированный протеин С, а также плазменный антитромбин III предотвращали активацию свертывания крови при индуцированной липополисахаридом эндотоксемии [13]. В клинических исследованиях показано, что у пациентов с венозным тромбозом наблюдалось снижение уровня TFPI, а терапия ингаляционным гепарином сопровождалась повышением активности AT-III и TFPI [5, 14]. Эти данные, по нашему мнению, показывают один из важных механизмов действия гепаринов у больных с обострением ХОБЛ и тяжелой ДН. Ингибирование фибринолиза, преимущественно за счет повышения уровня PAI-1, является, по нашим данным, ключевым механизмом снижения фибринолитической активности крови у больных с обострением ХОБЛ. Дисбаланс плазменного содержания tPA и PAI-1 с повышением активности последнего, по данным клинических исследований, является независимым фактором риска инфаркта миокарда [6, 8]. Основным источником одновременной продукции tPA и PAI-1 является эндотелий сосудов, что дает основание рассматривать дисбаланс этих факторов регуляции фибринолиза как проявление дисфункции эндотелия. В нашем исследовании снижение активности воспалительного процесса после завершения терапии обострения ХОБЛ сопровождалось уменьшением содержания в крови PAI-1 и возрастанием отношения содержания tPA/PAI-1. Вместе с тем и после завершения терапии обострения ХОБЛ сохранялось повышение
плазменного уровня PAI-1 и сниженное отношение tPA/ PAI-1. Полученные данные указывают на сохраняющиеся риски развития тромбоза у больных с обострением ХОБЛ после лечения, что свидетельствует о недостаточном влиянии традиционной терапии на системные воспалительные реакции и риск артериального и венозного тромбоза у этой категории больных.
Результаты исследования показали ограниченную информативность определения D-димеров для оценки тромбогенных рисков у больных с обострением ХОБЛ. Концентрация D-димеров в плазме повышается при остром тромбозе и тромбоэмболии в результате одновременной активации процессов коагуляции и фибри-нолиза [15]. Необходимо учитывать отсутствие клинически значимого увеличения содержания фибриногена в плазме и угнетение реакций фибринолиза у больных с обострением ХОБЛ в сравнении с показателями в контрольной группе, что уменьшает прогностические возможности определения D-димеров.
Выводы
1. Инфекционное обострение хронической обструк-тивной болезни легких ассоциируется с увеличением содержания тромбина в крови, о чем свидетельствует повышение плазменного уровня комплекса тромбин— антитромбин. Это изменение гемостаза развивается на фоне дисфункции эндотелия и повреждающего воздействия на эндотелиальные клетки гомоцистеина.
2. Традиционная терапия обострения хронической обструктивной болезни легких сопровождается снижением плазменного уровня комплекса тромбин—антитромбин, антикоагулянтной активности крови, одновременно способствуя восстановлению фибринолитиче-ской активности крови, однако при этом не достигается нормализации показателей тромбинемии, антикоагу-лянтного и фибринолитического потенциала крови.
3. У больных с обострением хронической обструктивной болезни легких наблюдается прямая корреляционная связь ряда показателей тромботической готовности с маркерами активности системного воспаления: плазменного уровня комплекса тромбин—антитромбин с концентрацией сывороточного фактора некроза опухоли а, плазменного содержания фактора Вилле-бранда с уровнем сывороточного интерлейкина 6.
ЛИТЕРАТУРА
1. Rabe K.F., Wedzicha J.A., Wouters E.F.M., Eds. COPD and Comorbidity: European Respiratory Society Monograph. Vol. 59, 2013. Available at: http://erm.ersjournals.eom/content/ermccm/1.toc
2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO Workshop Report. Last updated 2013. Available at: http://www.goldcopd.org/ uploads/users/files/GOLD_Report_2013_Feb20.pdf
3. Чучалин А.Г., ред. Хроническая обструктивная болезнь легких: Монография. М.: Издательский дом "Атмосфера"; 2008.
4. Cavaille's A., Brinchault-Rabin G., Dixmier А. Comorbidities of COPD. Eur. Respir. Rev. 2013; 22: 454—75.
5. Bertoletti L., Quenet S., Mismetti P. et al. Clinical presentation and outcome of venous thromboembolism in COPD. Eur. Respir. J. 2012; 39: 862—8.
6. Кузник Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии. Чита: Экспресс-издательство; 2010.
7. Момот А.П., науч. ред. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности: Монография. Барнаул: Издательство Алтайского университета; 2011.
8. Lowe G.D.O. Circulating inflammatory markers and risks of cardio-vascularand non-cardiovascular disease. J. Thromb. Haemost. 2005; 3: 1618—27.
9. Marcucci R., Gori A.M., Giannotti F. et al. Markers of hypercoa-gulability and inflammation predict mortality in patients with heart failure. J. Thromb. Haemost. 2006; 4: 1017—22.
10. Nizankowska-Mogilnicka E., Adamek L., Grzanka P. et al. Genetic polymorphisms associated with acute pulmonary embolism and deep venous thrombosis. Eur. Respir. J. 2003; 21: 25—30.
11. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). [Утверждены конференцией ОССН 15 декабря 2009 года]. Сердечная недостаточность. 2010; 11 [1 (57)]. Available at: www.medic.ossn.ru.
12. Key N., Makris M., O'Shaughnessy D., Lillicrap D., Eds. Practical Hemostasis and Thrombosis. 2nd Ed. Oxford: Blackwell publishing Ltd; 2009.
13. Choi G., Vlaar A.P.J., Schouten M. Et al. Natural anticoagulants limit lipopolysaccharide-induced pulmonary coagulation but not inflammation. Eur. Respir. J. 2007; 30: 423—8.
14. Bendstrup K.E., Gram J., Jensen J.I. Effect of inhaled heparin on lung function and coagulation in healthy volunteers. Eur. Respir. J. 2002; 19: 606—10.
15. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The task force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2008; 29: 2276—315.
REFERENCES
1. Rabe K.F., Wedzicha J.A., Wouters E.F.M., Eds. COPD and Comorbidity: European Respiratory Society Monograph. Vol. 59, 2013. Available at: http://erm.ersjournals.com/content/ermccm/1.toc
2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO Workshop Report. Last updated 2013. Available at: http://www.goldcopd.org/ uploads/users/files/GOLD_Report_2013_Feb20.pdf
3. Chuchalin A.G., Ed. Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Monograph. Moscow: Izdatel'skiy dom "Atmosfera"; 2008. (in Russian)
4. Cavaille's A., Brinchault-Rabin G., Dixmier А. Comorbidities of COPD. Eur. Respir. Rev. 2013; 22: 454—75.
5. Bertoletti L., Quenet S., Mismetti P. et al. Clinical presentation and outcome of venous thromboembolism in COPD. Eur. Respir. J. 2012; 39: 862—8.
6. Kuznik B.I. Cellular and Molecular Mechanisms of Regulation of the Hemostatic System in Health and Disease. Chita: Ekspress-izda-tel'stvo; 2010. (in Russian)
7. Momot A.P., Scient. Ed. Modern Methods of Recognition of Thrombotic State of Readiness: Monograph. Barnaul: Izdatel'stvo Altayskogo universiteta; 2011. (in Russian)
8. Lowe G.D.O. Circulating inflammatory markers and risks of car-diovascularand non-cardiovascular disease. J. Thromb. Haemost. 2005; 3: 1618—27.
9. Marcucci R., Gori A.M., Giannotti F. et al. Markers of hypercoa-gulability and inflammation predict mortality in patients with heart failure. J. Thromb. Haemost. 2006; 4: 1017—22.
10. Nizankowska-Mogilnicka E., Adamek L., Grzanka P. et al. Genetic polymorphisms associated with acute pulmonary embolism and deep venous thrombosis. Eur. Respir. J. 2003; 21: 25—30.
11. National Recommendations of Russian Scientific Society of Cardiology and the Society of Heart Failure for Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure (Third Revision). Serdechnaya nedo-statochnost'. 2010; 11 [1 (57)]. Available at: www.medic.ossn.ru. (in Russian)
12. Key N., Makris M., O'Shaughnessy D., Lillicrap D., Eds. Practical Hemostasis and Thrombosis. 2nd Ed. Oxford: Blackwell publishing Ltd; 2009.
13. Choi G., Vlaar A.P.J., Schouten M. Et al. Natural anticoagulants limit lipopolysaccharide-induced pulmonary coagulation but not inflammation. Eur. Respir. J. 2007; 30: 423—8.
14. Bendstrup K.E., Gram J., Jensen J.I. Effect of inhaled heparin on lung function and coagulation in healthy volunteers. Eur. Respir. J. 2002; 19: 606—10.
15. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The task force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2008; 29: 2276—315.
Поступила (received) 20.03.15
