CC BY
642022, т. 12, № 1
УДК: 612.79:616.5-003.92 DOI: 10.37279/2224-6444-2022-12-1-102-112
ФАКТОРЫ РОСТА В ВОССТАНОВЛЕНИИ И ФОРМИРОВАНИИ КОЖНЫХ РУБЦОВ
Никонорова В. Г.1, Криштоп В. В.2, Румянцева Т. А.3
'ФГБОУ ВО Ивановская государственная сельскохозяйственная академия имени Д. К. Беляева, 153012, ул. Советская, д. 45, Иваново, Россия
2Университет ИТМО, Санкт-Петербург, 191024, Ломоносова, 9, Санкт-Петербург, Россия 3Ярославский государственный медицинский университет, 150000, ул. Революционная, 5, Ярославль, Россия Для корреспонденции: Никонорова Варвара Геннадьевна, младший научный сотрудник меж.кафедральной лаборатории, ФГБОУ ВО Ивановская государственная сельскохозяйственная академия имени Д.К. Беляева, e-mail: bgnikon@gmail.com
For correspondence: Nikonorova Varvara Gennadievna, Junior Researcher, Interdepartmental Laboratory, Ivanovo State Agricultural Academy named after D.K. Belyaeva, e-mail: bgnikon@gmail.com
Information about authors:
Nikonorova V. G., https://orcid.org/0000-0001-9453-4262 Ohrishtop V. V., https://orcid.org/0000-0002-9267-5800 Rumyantseva T. A., https://orcid.org/0000-0002-8035-4065
РЕЗЮМЕ
Антирубцовая терапия в качестве первичного объекта воздействия как правило использует эпидермис кожи, преимущественно сформированный диффероном кератиноцитов, однако, подчас рассматривает только его барьерные свойства. В работе продемонстрирован вклад кератиноцитов в формирование и созревание рубца и прежде всего их паракринные влияния на фибробласты, как основную клетку ответственную за процессы синтеза компонентов межклеточного вещества рубца. Повреждение кожного покрова приводит к изменению фенотипа кератиноцитов и возникновению активированных форм, как одному из саногенетических механизмов реэпителизации раны. Активированные кератиноциты обладают способностью к активной миграции в раневое ложе, а также высокой пролиферативной и паракринной активностью, приводящей к дедифференцировке фибробластов в миофибробласты. При формировании рубца миофибробласты играют важную роль обеспечивая синтез компонентов межклеточного вещества рубца и, стягивая края раневого дефекта, способствуя своевременной и полноценной реэпителизации. Кератиноциты синтезируют интерлейкины, матриксные металлопротеиназы и, прежде всего, ростовые факторы, такие как фактор роста фибробластов, эпидермальный фактор роста, фактор роста тромбоцитов, способные сместить формирование рубца в сторону келлоидного или атрофического типа. Возникновение гипертрофического рубца или келлоида, связано с сохранением активированных форм кератиноцитов, появлением у эпидермиса извилистой базальной мембраны, со сниженным количеством гепарансульфата, после заживления раны и снижением апоптоза миофибробластов. Это приводит к росту удельной доли коллагеновых волокон и других компонентов межклеточного вещества. Возникновении атрофического рубца или стрии, наоборот, ассоциировано с синтезом провоспалительных цитокинов.
Ключевые слова: кожа, рубцы, факторы роста
GROWTH FACTORS IN THE RESTORATION AND FORMATION OF SKIN SCARS Nikonorova V. G.1, Ghrishtop V. V.2, Rumyantseva T. A.3
'Ivanovo State Agricultural Academy named after D.K. Belyaev, Ivanovo, Russia
2ITMO University, St. Petersburg, Russia
3Yaroslavl State Medical University, Yaroslavl, Russia
SUMMARY
Anti-scar therapy usually uses the epidermis of the skin, mainly formed by the differon of keratinocytes, as the primary object of influence, however, sometimes it considers only its barrier properties. The work demonstrates the contribution of keratinocytes to the formation and maturation of the scar and, first of all, their paracrine effects on fibroblasts, as the main cell responsible for the synthesis of components of the intercellular substance of the rumen. Damage to the skin leads to a change in the phenotype of keratinocytes and the emergence of activated forms, as one of the sanogenetic mechanisms of wound re-epithelialization. Activated keratinocytes are capable of active migration into the wound bed, as well as high proliferative and paracrine activity, leading to dedifferentiation of fibroblasts into myofibroblasts. In the formation of a scar, myofibroblasts play an important role in ensuring the synthesis of the components of the intercellular substance of the scar and, tightening the edges of the wound defect, contributing to timely and complete re-epithelialization. Keratinocytes synthesize interleukins, matrix metalloproteinases and, above all, growth factors such as fibroblast growth factor, epidermal growth factor, platelet growth factor, capable of displacing scar formation towards the keloid or atrophic type. The appearance of a hypertrophic scar or keloid is associated with the preservation of activated forms of keratinocytes, the appearance of a tortuous basement membrane in the epidermis,
with a reduced amount of heparan sulfate, after wound healing and a decrease in myofibroblast apoptosis. This leads to an increase in the specific proportion of collagen fibers and other components of the intercellular substance. The appearance of atrophic scar or striae, on the contrary, is associated with the synthesis of proinflammatory cytokines.
Key words: skin, scars, growth factors
Рубец - это соединительнотканное образование, формирующееся в процессе репарации кожных покровов, его формирование, является нормальной реакцией на повреждение дермы кожи. Однако, дисбаланс репаративных механизмов приводит к формированию атрофиче-ских, гипертрофических рубцов и келоидов. В разных регионах мира количество гипертрофических рубцов, возникающих в результате ожогов и хирургических вмешательств, колеблется от 4,5 до 16% [1]. Согласно расширенной в 2011 году Fearmonti et а1. [2] концепции патологического рубцевания, к группе патологических рубцов стали относить не только рубцы, сопровождающиеся наличием болевого симптома или симптомов функционального нарушения, но также рубцы, из-за которых пациенты испытывают психологическую неудовлетворенность, приводящую к снижению качества жизни. Все это обуславливает необходимость разработки средств для управления процессом рубцевания.
Синтез, экскрецию, резорбцию и постоянное обновление межклеточного матрикса соединительных тканей обеспечивает развитый внутриклеточный синтетический аппарат фи-бробластов дермы кожи. Это же обуславливает их центральную роль в формировании рубцовой ткани. Синтетическая и резорбционная способность фибробластов модулируется широким спектром внеклеточных стимулов, таких как: ростовые факторы, межклеточные взаимодействия, жесткость матрикса и силы растяжения, уровень кислорода в ткани, эпигенетические изменения, старение клеток, длина теломер [3]. Как следствие, фибробласты находятся под ре-гуляторным влиянием множества других типов резидентных клеток, которые локализуются тканях, претерпевающей фиброзные изменения, или специализированных воспалительных клетках, гематогенного дифферона, рекрутируемых в ткань [4]. Основной точкой приложения средств для антирубцовой терапии является поверхность кожи, сформированная диффероном кератиноцитов, оказывающих регуляторное влияние на близлежащие фибробласты. Медиаторы воспаления, такие как цитокины и факторы роста, регулируют миграцию, пролиферацию, метаболизм и отложения межклеточного вещества фибробластами. TGF-P считается главным медиатором фиброза [5], поскольку необходим для транс-дифференцировки клеток-предшественников в миофибробласты. Эти клетки с в
обычных условия обладают способностью к сокращению и очень высокой секреторной активностью, таких как коллаген I и III типа, глико-протеин внеклеточного матрикса фибронектин и тенасцин, и других компонентов рубца [6].
Учитывая сложные межклеточные взаимодействия между кератиноцитами и фибробла-стами дермы кожи, проявляющиеся как в пре-, так и в постнатальном периоде развития, разработка новых средств для противорубцовой терапии базирующийся только на их способности проникать сквозь толщу эпидермиса в глубокие слои дермы, и не учитывающая межклеточные взаимодействия в коже, как в органе представляется неэффективной. Появляются примеры средств, с опосредованным антирубцовым эффектом. Опираясь на вышеизложенное, мы поставили цель - провести анализ литературы о роли кератиноцитов в формировании рубца.
Эпидермис кожи в основном представлен диффероном кератиноцитов. Клеточный гоме-остаз поддерживается за счет баланса между делением стволовых клеток и клеток-предшественниц, с одной стороны, и дифференциров-кой более поверхностных слоев клеток-потомков, и слущиванием постклеточных структуры [7]. Весь жизненный цикл кератиноцита в организме человека занимает около 1 месяца. Изменения прогрессируют от базального слоя, где располагаются наименее дифференцированные кератиноциты, через шиповатый и зернистый слой, к поверхностному роговому слою (stratum basale, stratum spinosum, stratum granulosum и stratum corneum), где они отмирают и отделяются от эпидермиса.
Базальный слой эпидермиса кожи представляет собой один слой кератиноцитов, прикрепленных к базальной мембране при помощи гемидесмосом. Это соединение помогает сохранить целостность эпителия при физических травмах и контролирует пролиферацию и диф-ференцировку кератиноцитов. Основная функция кератиноцитов базального слоя регенераторная, однако эпидермально-дермальное соединение, которое они формируют способно оказывать регуляторное влияние на фибробласты как за счет нанорельефа, так и за счет механических свойств поверхности с которой контактируют фибробласты [8].
Постнатальное заживление ран у млекопитающих - сложный, многоступенчатый процесс, включающий образование тромба, воспаление,
реэпителизацию за счет миграции и пролиферации кератиноцитов, образование грануляционной ткани, неоваскуляризацию и сокращение тканей, которые в значительной степени перекрываются [9]. Эти стадии обычно делятся на три фазы: воспаление, разрастание и ремоде-лирование ткани рубца. Процесс заживления ран плода отличается от процесса заживления ран у взрослых. В течение первых двух триместров раны на коже плода быстро заживают за счет восстановления нормального эпидермиса и дермы без образования рубцовой ткани. Эта способность теряется на поздних сроках беременности, когда кожные раны плода заживают с фиброзом и образованием рубцов, аналогичных ранам у взрослых [10].
Реэпителизация - процесс покрытия дна раны, новым эпителием, является ключевым механизмом восстановления целостности кожных покровов. В эксцизионных ранах реэпителизация прогрессирует от окружающих краев раны к центру, создавая континуум мигрирующих и постоянно дифференцирующихся клеток эпи-дермального дифферона, которые с течением времени подвергаются реорганизации. Источником для миграции служат эпидермальные стволовые клетки, в основном локализующиеся в потовых и сальных железах, эпидермальные стволовые клетки собственно эпидермиса кожи в репаративной регенерации принимают весьма ограниченное участие. В полнослойных ранах, в которых придатки кожи разрушены, реэпите-лизация происходит значительно медленнее за счет медленной миграции клеток из эпидермиса краев раны [11].
Реэпителизация включает в себя:
• формирование временного матрикса раневого ложа, который возникает из нерастворимого белкового экссудата,
• миграция эпидермальных кератиноцитов с краев разреза.
• пролиферация кератиноцитов, которые питают продвигающийся и мигрирующий эпителиальный язык,
• расслоение и дифференцировка неоэпителия,
• реформация неповрежденной зоны ба-зальной мембраны и репопуляция специализированных клеток, которые управляют сенсорными функциями, пигментацией и иммунными параметрами.
Полноценность регенерации функционального эпидермиса зависит от восстановления дермально-эпидермального соединения, которое прикрепляет эпидермис к дерме [12], и от конечной дифференцировки кератиноцитов в защитный ороговевший слой. Реэпителизация на-
чинается примерно через 16-24 ч после травмы во время фазы пролиферации и продолжается в течение второй и третьей фазы процесса заживления раны. При остром повреждении кожи нейтрофилы, моноциты и макрофаги мигрируют к месту повреждения гемато-тканевого барьера [13]. Впоследствии кератиноциты активируются, что приводит к изменению их фенотипа, под действием факторов роста, хемокинов и цитоки-намов, продуцируемых кератиноцитами и другими клетками кожи. Цитокины обеспечивают систему межклеточной коммуникации между соседними клетками (паракринный эффект), между клетками на удаленных участках (эндокринный эффект) и межклеточные эффекты (ау-токринный эффект). Активированный фенотип характеризуется изменениями в цитоскелетной сети и рецепторах клеточной поверхности. Движение активированных кератиноцитов обеспечивается полимеризацией актиновых волокон цитоскелета в формирующихся отростках их цитоплазмы и образованием новых адгезионных комплексов. Благодаря этому активированные кератиноциты мигрируют в область дефекта реэпителизации.
Мигрирующие кератиноциты демонстрируют повышенную продукцию специфических кератинов K6, K16 и K17, которые, как предполагается, увеличивают вязкоупругие свойства мигрирующих клеток [14]. К6 и К16 - считаются специфическими маркерами активного состояния кератиноцитов. У мышей индукция белков K6 и K16 происходит на краю раны в течение 6 часов после повреждения. Их последующее накопление коррелирует с поляризацией и реорганизацией кератиновых филаментов в су-прабазальных кератиноцитах с последующими изменениями их формы на отростчатую и снижением межклеточной адгезии [15]. Было высказано предположение о существовании цикла активации кератиноцитов, в котором клетки сначала активируются высвобождением интер-лейкина IL-1. Впоследствии активированное состояние поддерживается аутокринной выработкой провоспалительных и пролиферативных сигналов. Индуцированный IL-1 фактор некроза опухоли (TNF-a) может поддерживать кератиноциты в активированном состоянии [16]. Сигналы от лимфоцитов в виде гамма-интерферона вызывают экспрессию K17 и сократительную способность кератиноцитов [17]. Это позволяет кератиноцитам сокращать предварительный ма-трикс, богатый фибронектином. Сигналы от фи-бробластов в форме трансформирующего фактора роста (TGF-ß) индуцируют экспрессию K5 и K14, возвращая кератиноциты к базальному фенотипу и завершая цикл активации.
Активированные кератиноциты характеризуются способностью к миграции и частой пролиферации. Они имеют повышенные уровни рецепторов на клеточной поверхности. MMP9, которая продуцируется мигрирующими кера-тиноцитами, разрушает компоненты базальной мембраны, позволяя кератиноцитам свободно перемещаться по ране [18]. Активированные кератиноциты также активно формируют пара-кринные сигналы, в форме цитокинов и факторов роста, предупреждающие фибробласты, эн-дотелиальные клетки, меланоциты и лимфоциты, а также аутокринные сигналы, нацеленные на соседние кератиноциты.
Изменения в паракринной и аутокринной активности является одним из центральных механизмов формирования гипертрофических и атрофических рубцов, которым посвящена наша работа. Было обнаружено, что гипертрофический рубцовый эпидермис, не смотря на закончившуюся реэпителизацию, активно экс-прессирует гиперпролиферативные кератины K6 и K16 в межфолликулярном эпидермисе в сочетании с K17 и преждевременной экспрессией филаггрина [19]. Даже три месяца спустя после закрытии раны гипертрофические рубцы характеризуются акантозом, чем негипертрофические рубцы того же возраста и только через 12 месяцев после реэпителизации эта разница исчезает. Окрашивание на различные эпитопы протеогликана гепарансульфата так же демонстрирует, не закончененность формирования базальной мембраны трехмесячных гипертрофических рубцов, что свидетельствует о значительной секреторной активности активированных кератиноцитов [20]. В другом исследовании He X.J. с соавторами так же продемонстрировали большую экспрессию Tenascin-C, CK-16 и Ki-67 у келоидов и гипертрофических рубцов, а также зарегистрировали в них аномалии пролиферации и дифференцировки эпидермальных кератиноцитов [21].
Таким образом, активированные кератиноциты, являющиеся признаком ранних стадий заживления ран, способны изменять процессы формирования рубцов, длительное время секре-тируя факторы роста и цитокины, которые влияют на фибробласты, эндотелиальные клетки и воспалительную реакцию [19].
Факторы роста, продуцируемые кератиноци-тами.
Кератиноциты секретируют большое количество различных факторов роста: эпидермаль-ный фактор роста (EGF), факторы роста фи-бробластов (FGF), фактор роста тромбоцитов PDGF[22].Факторы роста фибробластов, фактор роста фибробластов (FGF2), также известен как
основной фактор роста фибробластов (bFGF), является одним из представителей семейства факторов роста фибробластов млекопитающих, состоящего из 23 членов (на сегодняшний день у человека идентифицировано 22 его разновидности) [23]. Фактор роста фибробластов вовлечен в широкий спектр клеточных и организменных реакций и адаптаций, и патологических реакций, включая эмбриональное развитие, патогенез, онкогенез и восстановление тканей, среди многих других. На клеточном уровне фактор роста фибробластов регулирует такие разнообразные процессы, как дифференциация, метаболизм, самообновление и пролиферация [24].
Существуют четыре разновидности рецепторов, расположенных на клеточной стенке: FGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4 [25], с разной степенью аффинности к представителям семейства факторов роста фибробластов [26]. Когда FGF2 вступает в контакт со своим рецептором, взаимодействие опосредуется гепаринсульфат-ными протеогликанами на поверхности клетки, это вызывает структурные изменения в димерах FGFR, приводящие к увеличению активности внутриклеточной рецепторной тирозинкина-зы [27], что приводит к активации множества путей: митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) [28; 29]. Множество комбинаций ва-риантно-специфичных и изоформ-специфич-ных взаимодействий FGF / FGFR в сочетании с множеством нисходящих путей передачи сигнала, ответственны за плейотропию передачи сигналов FGF2. В ряде исследований было продемонстрировано, что он ускоряет образование грануляционной ткани, [30] усиливает ангиоге-нез [31], способствует митозам фибробластов, проявляет коллагенолитическую активность in vivo, что предполагает потенциальную роль в коллагене ремоделирование при заживлении ран. Также в ряде исследований FGF был признан сильным антифибротическим агентом при нанесении на раны как животных, так и людей. Было показано, что его применение снижает трансэпителиальную потерю воды, повышает эластичность рубца, улучшает косметический эффект и предотвращает развитие рубцовой контрактуры и восстанавливает пигментацию после ожога [31]
Ряд исследований демонстрирует, что вышеописанные эффекты достигаются за счет более полноценного восстановления строения и функции рогового слоя эпидермиса рубца [32]. Второй возможный механизм продемонстрировал G. E Spyrou в своем исследовании [30], когда раннее подкожное введение FGF-2 при заживлении послеоперационной раны крыс не влияло на фибробласты раны в течение всего экс-
перимента не оказывало никакого влияния, но значительно ингибировало дифференцировку фибробластов в миофибробласты на 10 и 15 дни после ранения и снижало их количество в последующие сроки. Связано это с тем, что bFGF способен подавлять Smad-опосредованную активацию миофибробластов.
Гипертрофические рубцы. Послеоперационное введение FGF-2 подавляет гипертрофию и расширение рубцов без каких-либо серьезных побочных эффектов. [33-37]. Одним из наиболее распространенных методов лечения является внутриочаговая инъекция триамцинолона, который, как было показано, увеличивает выработку фактора роста фибробластов-2 (FGF-2; основной фактор роста фибробластов) и снижает продукцию трансформирующего фактора роста- ß (TGF- ß). ) кожными фибробластами человека [38]
Атрофические рубцы. Данные об участии фактора роста фибробластов в формировании, развитии и лечении атрофических рубцов немногочисленны. Существуют публикации, указывающие на единичные случаи экспериментального лечения атрофических рубцов лица с использованием этого фактора роста [39;40]
Эпидермальный фактор роста. Рецептор эпи-дермального фактора роста (EGFR) расположен на внешней поверхности клеточной, в результате рецепции запускается лиганд-индуцированная димеризация и активируется внутренняя проте-ин-тирозинкиназнуя активность рецептора, что, в свою очередь, инициирует внутриклеточный сигнальный каскад биохимических реакций [41].
Гипертрофические рубцы. Фосфорилирова-ние EGFR значительно возрастает в гипертрофических рубцах ожогового генез. EGF также контролирует равновесие состава межклеточного матрикса, регулируя систему матричных ме-таллопротеиназ [42]. Кроме того, перекрестное взаимодействие биохимических каскадов EGF с передачей сигналов TGF-b было продемонстрировано в качестве одной из причин прогрессиро-вания гипертрофических рубцов. EGF, обладает двойственным эффектом. С одной стороны, он работает как антагонист TGF-b1, по отношению к ретракции синтезированного фибробластами коллагена. Этот эффект достигается посредством ослабления высвобождения аутологич-ного TGF-b1 [43]. C другой стороны, EGF увеличивает экспрессию рецепторов мембранных рецепторов TßR2, что приводит к интенсификации пути с участием p38 в дермальных фибро-бластах, что в свою очередь, свидетельствует о потенциальном синергетическом действии EGF и TGF-b при формировании гипертрофических рубцов [44].
Не смотря на неочевидность данных фундаментальных исследований, ряд эмпирических работ, демонстрирует эффективность эпидер-мального фактора роста в противорубцовой терапии.
Современные знания в значительной степени указывают на положительный терапевтический эффект EGF на ранних этапах заживления ран, по отношению к формированию полноценного рубца. Однако мало что известно о роли EGF на поздней стадии созревания гипертрофических рубцов.
Атрофические рубцы. В ряде пилотных исследований на пациентах продемонстрирован лечебный эффект по отношению к атрофиче-ским рубцам: возникшими в качестве осложнения акне [45;46] и растяжек [47] Однако, механизмы выявляемых эффектов, остаются неизученными.
Фактор роста тромбоцитов
Фактор роста тромбоцитов (PDGF) передает свой сигнал через рецепторы тирозинкиназы PDGF-aR или pbR и последующий каскад киназ (extracellular signal-regulated kinase) [48]. Данный путь может быть активирован внеклеточными сигналами, такими как гормоны, факторы роста, хемокины и нейротрансмиттеры, которые распознаются соответствующими рецепторными тирозинкиназами или рецепторами, ассоциированными с G-белками. PDGF играет ключевую роль во пролиферации и миграции фибробластов, реэпителизации раны, отложении коллагена, ан-гиогенезе и образование грануляционной ткани в ложе раны [49]. PDGF в норме продуцируется различными типами клеток раны, включая фи-бробласты, эндотелиальные клетки, макрофаги и миоциты гладкой мышечной ткани. Для глад-комышечных клеток, фибробластов и глиальных клеток он выступает в роли митогена, а у ней-трофильных гранулоцитов и макрофагов он выступает в роли хемоаттрактанта. Таким образом, главная функция PDGF заключается в скорейшем восстановлении целостности кожных покровов при заживлении ран [50]
Гипертрофические рубцы. PDGF выполняет функции не только мощного индуктора адгезии моноцитов и фибробластов, но также стимулирует пролиферацию фибробластов и регулирует синтез коллагена и, таким образом, участвует в развитии гипертрофических рубцов. Было обнаружено, что фибробласты гипертрофического рубца, обладают более высокой реакцией на химический хемотаксис и митогенные эффекты PDGF, чем фибробласты интактной дермы кожи. Кроме того, PDGF значительно возрастает как в эпидермисе, так и в дерме гипертрофических рубцов [51], а также значительно индуцирует
экспрессию гена экспрессирующего циклоок-сигеназу-2, связанную с воспалительными реакциями в гипертрофических рубцах. Кроме того, есть данные о том, что PDGF активно синтезируется стареющими клетками эндотелия и фибробластами [52], количество которых значительно возрастает при нарушениях формирования рубца, поддерживая хроническое воспаление. Массивный апоптоз миофибробластов обычно происходит после заживления ран и ре-эпителизации, чтобы предотвратить образование гипертрофических рубцов. Секреция PDGF стареющими клетками способствует торможению апоптоза миофибробластов и сохранению их большого количества на поздних стадиях закрытия раны что сопровождается нарушением синтеза компонентов межклеточного вещества рубца. Данные об эффектах PDGF по отношению к актрофическим рубцам в известной нам литературе отсутствуют
Помимо вышеописанных ростовых факторов кератиноциты синтезируют TGF-ß, который контролирует пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов и ускоряет процессы заживления ран [53]. TGF-a, член семейства EGF, способствует миграции и пролиферации кератино-цитов, предполагая его роль в реэпителизации. GM-CSF, полученный из кератиноцитов, стимулирует пролиферацию кератиноцитов in vivo и необходим для созревания клеток Лангерганса [22]. Кератиноциты также секретируют VEGF, который способствует ангиогенезу и миграции эндотелиальных клеток, и PDGF, который усиливает пролиферацию фибробластов и продукцию компонентов ECM [54]. Фактор роста нервов (NGF), нейротрофический пептид, может синтезироваться и высвобождаться кератиноци-тами человека, способствует пролиферации ке-ратиноцитов и увеличивается в псориатических кератиноцитах [55].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, межклеточные взаимодействия между кератиноцитами и фибробласта-ми, являются одним из ключевых механизмов регуляции заживления ран и формировании рубца. Они включают в себя контактные взаимодействия, основанные на нанотопографии. подлежащей поверхности и паракринные эффекты. Наибольшей синтетической активностью обладают кератиноциты с активированным фенотипом, способные мигрировать в рану и активно синтезировать цитокины. Основными цитокинами, синтезируемыми кератиноцитами, регулирующими процесс формирования рубца являются: эпидермальный фактор роста (EGF), факторы роста фибробластов (FGF), фактор
роста тромбоцитов PDGF. Смещение баланса в их продукции, смещение их продукции относительно фаз заживления раны, или сохранение секреторной активности активированных кератиноцитов ведет к изменению синтетической и пролиферативной активности фибробластов, или к блокировке апоптоза миофибробластов после реэпителизации раны. Результатом является или рост общей клеточности рубца, приводящий к формированию гипертрофического рубца или келлоида, или наоборот, к развитию воспалительных процессов, к снижению клеточности, уменьшении количества сосудов и межклеточного вещества, а также повреждению эластиновых и коллагеновых волокон, формированию фенотип атрофического рубца или стрии.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. McGinty S., Siddiqui W. J. Keloid. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021.
2. Bae S. H., Bae Y. C. Analysis of frequency of use of different scar assessment scales based on the scar condition and treatment method. Arch Plast Surg. 2014;41(2):111-5. doi: 10.5999/ aps.2014.4L2.11L
3. Dueld J. S., Lupher M., Thannickal V. J., Wynn T. A. Host responses in tissue repair and fibrosis. Annu Rev Pathol. 2013;8:241-76. doi: 10.1146/annurev-pathol-020712-163930 4.
4. Boin F., Chizzolini C. Inflammation and immunity. In: Varga J., Denton C., Wigley F., Allanore Y., Kuwana M., editors. Scleroderma: From Pathogenesis to Comprehensive Management. New York: Springer. 2017;161-96. doi:10.1007/978-3-319-31407-5_13.
5. Lodyga M., Hinz B. TGF-0-a truly transforming growth factor in fibrosis and immunity. Semin Cell Dev Biol. 2020;101:123-39. doi: 10.1016/j.semcdb.2019.12.010 6.
6. Hinz B., Phan S. H., Thannickal V. J., Prunotto M., Desmouliere A., Varga J., De Wever O., Mareel M., Gabbiani G. Recent developments in myofibroblast biology: paradigms for connective tissue remodeling. Am J Pathol. 2012;180:1340-55. doi: 10.1016/j.ajpath.2012.02.004.
7. Belokhvostova D., Berzanskyte I., Cujba A. M., Jowett G., Marshall L., Prueller J., Watt F. M. Homeostasis, regeneration and tumour formation in the mammalian epidermis. Int. J. Dev. Biol. 2018;62(6-7-8):571-582. doi:10.1387/ ijdb.170341fw.
8. Iglin V. A., Sokolovskaya O. A., Morozova S. M., Kuchur O. A., Nikonorova V.
G., Sharsheeva A., Chrishtop V. V., Vinogradov A. V. Effect of Sol-Gel Alumina Biocomposite on the Viability and Morphology of Dermal Human Fibroblast Cells. ACS Biomaterial Science and Engineering. 2020;6(8):4397-4400. doi 10.1021/ acsbiomaterials.0c00721.
9. Shaw T. J., Martin P., Wound repair at a glance. J. Cell Sci. 2009;122 (18):3209-3213. doi: 10.1242/jcs.031187.
10. Colwell A. S., Longaker M. T., Lorenz H. P. Fetal wound healing Front. Biosci. 2003;8:1240-1248. doi:10.2741/1183.
11. Headon D. Reversing stratification during wound healing, Nat. Cell Biol. 2017;19(6):595-597. doi:10.1038/ncb3545.
12. Demarchez M., Sengel P., Prunieras M. Wound healing of human skin transplanted onto the nude mouse. I. An immunohistological study of the reepithelialization process. Dev. Biol. 1986; 113(1):90-96. doi:10.1016/0012-1606(86)90110-7.
13. Barrientos S., Stojadinovic O., Golinko M. S., Brem H., Tomic-Canic M. Growth factors and cytokines in wound healing. Wound Repair Regen. 2008;16(5):585-601. doi:10.1111/j.1524-475X.2008.00410.x.
14. Wong P., Coulombe P. A., Loss of keratin 6 (K6) proteins reveals a function for intermediate filaments during wound repair, J. Cell Biol. 2003;163(2) 327-337. doi: 10.1083/jcb.200305032.
15. Paladini R. D., Takahashi K., Bravo N. S., Coulombe P. A. Onset of re-epithelialization after skin injury correlates with a reorganization of keratin filaments in wound edge keratinocytes: defning a potential role for keratin 16. J. Cell Biol. 1996;132(3):381-397. doi: 10.1083/jcb.132.3.381.
16. Nickoloff B. J., Turka L. A. Keratinocytes key immunocytes of the integument. Am. J. Pathol. 1993;143(2):325-331.
17. Jiang C. K., Flanagan S., Ohtsuki M., Shuai K., Freedberg I. M., Blumenberg M. Disease-activated transcription factor: allergic reactions in human skin cause nuclear transcription of STAT-91 and induce synthesis of keratin K17. Mol. Cell. Biol. 1994; 14 (7) 4759-4769. doi: 10.1128/ mcb.14.7.4759-4769.
18. Michopoulou A., Rousselle P. How do epidermal matrix metalloproteinases support re-epithelialization during skin healing? Eur. J. Dermatol. 2015;25: 33-42. doi: 10.1684/ ejd.2015.2553.
19. Machesney M., Tidman N., Waseem A., Kirby L., Leigh I. Activated keratinocytes in the epidermis of hypertrophic scars. Am J Pathol. 1998;152(5):1133-41.
20. Andriessen M. P., Niessen F. B., Van de Kerkhof P. C., Schalkwijk J. Hypertrophic
scarring is associated with epidermal abnormalities: an immunohistochemical study. J Pathol. 1998;186(2):192-200. doi: 10.1002/ (SICI)1096-9896(1998100)186:2<192::AID-PATH163>3.0.C0;2-X.
21. He X. J., Han C. M., Peng J. P. A study of the abnormalities of human epiderm in keloids and hypertrophic scars. Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 2004;42(14):845-8. Chinese.
22. Feliciani C., Gupta A. K., Sauder D. N. Keratinocytes and cytokine/growth factors. Crit Rev Oral Biol Med. 1996;7(4):300-18. doi: 10.1177/10454411960070040101.
23. Dolivo D. M., Larson S. A., Dominko T. Fibroblast Growth Factor 2 as an Antifibrotic: Antagonism of Myofibroblast Differentiation and Suppression of Pro-Fibrotic Gene Expression. Cytokine and Growth Factor Reviews. 2017;38: 49-58. doi: 10.1016/j.cytogfr.2017.09.003.
24. Ornitz D. M., Itoh N. The Fibroblast Growth Factor signaling pathway. WIREs Dev Biol. 2015;4(3):215-266. doi: 10.1002/wdev.176.
25. Turner N., Grose R. Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer. Nat Rev Cancer. 2010;10(2):116-29. doi: 10.1038/nrc2780.
26. Ornitz D. M., Xu J., Colvin J. S., McEwen D. G., MacArthur C. A., Coulier F., Gao G., Goldfarb M. Receptor specificity of the fibroblast growth factor family. Journal of Biological Chemistry. 1996;271(25):15292-15297. doi: 10.1074/jbc.271.25.15292.
27. Sarabipour S., Hristova K. Mechanism of FGF receptor dimerization and activation. Nat Commun. 2016;7:10262. doi: 10.1038/ ncomms10262.
28. Ahn H. J., Lee W. J., Kwack K., Kwon Y. D. FGF2 stimulates the proliferation of human mesenchymal stem cells through the transient activation of JNK signaling. FEBS Lett. 2009;583(17):2922-6. doi: 10.1016/j. febslet.2009.07.056.
29. Maher P. p38 mitogen-activated protein kinase activation is required for fibroblast growth factor-2-stimulated cell proliferation but not differentiation. J Biol Chem. 1999; 274(25): 174918. doi: 10.1074/jbc.274.25.17491.
30. Spyrou G. E., Naylor I. L. The effect of basic fibroblast growth factor on scarring. British Journal of Plastic Surgery. 2002; 55(4):275-282 doi: 10.1054/bjps.2002.3831.
31. Hayashida K., Fujioka M., Morooka S., Saijo H., Akita S. Effectiveness of basic fibroblast growth factor for pediatric hand burns. J Tissue Viability. 2016;25(4):220-224. doi: 10.1016/j. jtv.2016.06.007.
32. Hayashida K., Akita S. Quality of pediatric second-degree burn wound scars following the
application of basic fibroblast growth factor: results of a randomized, controlled pilot study . Ostomy Wound Manage. 2012;58(8):32-6.
33. Mustoe T. A., Tae Ahn S., Tarpley J. E., Pierce G. F. Role of hypoxia in growth factor responses: differential effects of basic fibroblast growth factor and platelet-derived growth factor in an ischemic wound model. Wound Repair Regen. 1994;2(4):277-83. doi: 10.1046/j.1524-475X.1994.20408.x.
34. Pierce G. F., Tarpley J.E., Yanagihara D., Mustoe T. A., Fox G. M., Thomason A. Platelet-derived growth factor (BB homodimer), transforming growth factor-beta 1, and basic fibroblast growth factor in dermal wound healing. Neovessel and matrix formation and cessation of repair. Am J Pathol. 1992;140(6):1375-88.
35. Shi H. X., Lin C., Lin B. B., Wang Z. G., Zhang H. Y., Wu F. Z., Cheng Y., Xiang L. J., Guo D. J., Luo X., Zhang G. Y., Fu X. B., Bellusci S., Li X. K., Xiao J. The anti-scar effects of basic fibroblast growth factor on the wound repair in vitro and in vivo. PLoS One. 2013;8(4):e59966. doi: 10.1371/journal.pone.0059966.
36. Nunes Q. M., Li Y., Sun C., Kinnunen T. K., Fernig D. G. Fibroblast growth factors as tissue repair and regeneration therapeutics. PeerJ. 2016;4:e1535. doi: 10.7717/peerj.1535.
37. Cushing M. C., Mariner P. D., Liao J. T., Sims E. A., Anseth K. S. Fibroblast growth factor represses Smad-mediated myofibroblast activation in aortic valvular interstitial cells. FASEB J. 2008;22(6):1769-77. doi: 10.1096/fj.07-087627.
38. Carroll L. A., Hanasono M. M., Mikulec A. A., Kita M., Koch R. J. Triamcinolone stimulates bFGF production and inhibits TGF-beta1 production by human dermal fibroblasts. Dermatol Surg. 2002;28(8):704-9. doi: 10.1046/j.1524-4725.2002.02012.x.
39. Kurokawa I. Non-surgical treatment with basic fibroblast growth factor for atrophic scars in acne vulgaris. J Dermatol. 2018;45(9):e238-e239. doi: 10.1111/1346-8138.14292.
40. Han Y., Liu J. [Autologous free fat particle grafting combined with bFGF to repair facial depression]. Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2008;22(3):339-42. Chinese.
41. Hardwicke J., Schmaljohann D., Boyce D., Thomas D. Epidermal growth factor therapy and wound healing--past, present and future perspectives. Surgeon. 2008;6(3):172-7. doi: 10.1016/s1479-666x(08)80114-x.
42. Park C. H., Chung J. H. Epidermal growth factor-induced matrix metalloproteinase-1 expression is negatively regulated by p38 MAPK in human skin fibroblasts. J Dermatol
Sci. 2011;64(2):134-41. doi: 10.1016/j. jdermsci.2011.07.002.
43. Park J. W., Hwang S. R., Yoon I. S. Advanced Growth Factor Delivery Systems in Wound Management and Skin Regeneration. Molecules. 2017;22(8):1259. doi: 10.3390/ molecules22081259.
44. Yamane K., Asano Y., Tamaki K., Ihn H. Epidermal growth factor up-regulates transforming growth factor-beta receptor type II in human dermal fibroblasts via p38 mitogen-activated protein kinase pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2007;352(1):69-77. doi: 10.1016/j. bbrc.2006.10.148.
45. Stoddard M. A., Herrmann J., Moy L., Moy R. Improvement of Atrophic Acne Scars in Skin of Color Using Topical Synthetic Epidermal Growth Factor (EGF) Serum: A Pilot Study. J Drugs Dermatol. 2017;16(4):322-326.
46. Seidel R., Moy R. L. Improvement in Atrophic Acne Scars Using Topical Synthetic Epidermal Growth Factor (EGF) Serum: A Pilot Study. J Drugs Dermatol. 2015;14(9):1005-10.
47. Disphanurat W., Kaewkes A., Suthiwartnarueput W. Comparison between topical recombinant human epidermal growth factor and Aloe vera gel in combination with ablative fractional carbon dioxide laser as treatment for striae alba: A randomized double-blind trial. Lasers Surg Med. 2020;52(2):166-175. doi: 10.1002/lsm.23052.
4 8. Kaltalioglu K, Coskun-Cevher S. A bioactive molecule in a complex wound healing process: platelet-derived growth factor. Int J Dermatol. 2015;54(8):972-7. doi: 10.1111/ijd.12731.
49. McGary E. C., Weber K., Mills L., Doucet M., Lewis V., Lev D. C., Fidler I. J., Bar-Eli M. Inhibition of platelet-derived growth factor-mediated proliferation of osteosarcoma cells by the novel tyrosine kinase inhibitor STI571. Clin Cancer Res. 2002;8(11):3584-91.
50. Thapa R. K., Margolis D. J., Kiick K. L., Sullivan M. O. Enhanced wound healing via collagen-turnover-driven transfer of PDGF-BB gene in a murine wound model. ACS Appl Bio Mater. 2020;3(6):3500-3517. doi: 10.1021/ acsabm.9b01147.
51. Niessen F. B., Andriessen M. P., Schalkwijk J., Visser L., Timens W. Keratinocyte-derived growth factors play a role in the formation of hypertrophic scars. J Pathol. 2001;194(2):207-16. doi: 10.1002/path.853.
52. Hinz B. Formation and function of the myofibroblast during tissue repair. J Invest Dermatol. 2007;127(3):526-37. doi: 10.1038/ sj.jid.5700613.
53. Coondoo A. Cytokines in dermatology - a basic overview. Indian J Dermatol. 2011;56(4):368-74. doi: 10.4103/0019-5154.84717.
54. Santoro M. M., Gaudino G. Cellular and molecular facets of keratinocyte reepithelization during wound healing. Exp Cell Res. 2005;304(1):274-86. doi: 10.1016/j. yexcr.2004.10.033.
55. Raychaudhuri S. P., Jiang W. Y., Farber
E. M. Psoriatic keratinocytes express high levels of nerve growth factor. Acta Derm Venereol. 1998;78(2):84-6. doi: 10.1080/000155598433368.
REFERENCES
1. McGinty S., Siddiqui W. J. Keloid. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021.
2. Bae S. H., Bae Y. C. Analysis of frequency of use of different scar assessment scales based on the scar condition and treatment method. Arch Plast Surg. 2014;41(2):111-5. doi: 10.5999/ aps.2014.41.2.111.
3. Dueld J. S., Lupher M., Thannickal V. J., Wynn T. A. Host responses in tissue repair and fibrosis. Annu Rev Pathol. 2013;8:241-76. doi: 10.1146/annurev-pathol-020712-163930 4.
4. Boin F., Chizzolini C. Inflammation and immunity. In: Varga J., Denton C., Wigley F., Allanore Y., Kuwana M., editors. Scleroderma: From Pathogenesis to Comprehensive Management. New York: Springer. 2017;161-96. doi:10.1007/978-3-319-31407-5_13.
5. Lodyga M., Hinz B. TGF-0-a truly transforming growth factor in fibrosis and immunity. Semin Cell Dev Biol. 2020;101:123-39. doi: 10.1016/j.semcdb.2019.12.010 6.
6. Hinz B., Phan S. H., Thannickal V. J., Prunotto M., Desmouliere A., Varga J., De Wever O., Mareel M., Gabbiani G. Recent developments in myofibroblast biology: paradigms for connective tissue remodeling. Am J Pathol. 2012;180:1340-55. doi: 10.1016/j.ajpath.2012.02.004.
7. Belokhvostova D., Berzanskyte I., Cujba A. M., Jowett G., Marshall L., Prueller J., Watt
F. M. Homeostasis, regeneration and tumour formation in the mammalian epidermis. Int. J. Dev. Biol. 2018;62(6-7-8):571-582. doi:10.1387/ ijdb.170341fw.
8. Iglin V. A., Sokolovskaya O. A., Morozova S. M., Kuchur O. A., Nikonorova V.
G., Sharsheeva A., Chrishtop V. V., Vinogradov A. V. Effect of Sol-Gel Alumina Biocomposite on the Viability and Morphology of Dermal Human Fibroblast Cells. ACS Biomaterial Science and Engineering. 2020;6(8):4397-4400. doi 10.1021/ acsbiomaterials.0c00721.
9. Shaw T. J., Martin P., Wound repair at a glance. J. Cell Sci. 2009;122 (18):3209-3213. doi: 10.1242/jcs.031187.
10. Colwell A. S., Longaker M. T., Lorenz H. P. Fetal wound healing Front. Biosci. 2003;8:1240-1248. doi:10.2741/1183.
11. Headon D. Reversing stratification during wound healing, Nat. Cell Biol. 2017;19(6):595-597. doi:10.1038/ncb3545.
12. Demarchez M., Sengel P., Prunieras M. Wound healing of human skin transplanted onto the nude mouse. I. An immunohistological study of the reepithelialization process. Dev. Biol. 1986;113(1):90-96. doi:10.1016/0012-1606(86)90110-7.
13. Barrientos S., Stojadinovic O., Golinko M. S., Brem H., Tomic-Canic M. Growth factors and cytokines in wound healing. Wound Repair Regen. 2008;16(5):585-601. doi:10.1111/j.1524-475X.2008.00410.x.
14. Wong P., Coulombe P. A., Loss of keratin 6 (K6) proteins reveals a function for intermediate filaments during wound repair, J. Cell Biol. 2003;163(2) 327-337. doi: 10.1083/jcb.200305032.
15. Paladini R. D., Takahashi K., Bravo N. S., Coulombe P. A. Onset of re-epithelialization after skin injury correlates with a reorganization of keratin filaments in wound edge keratinocytes: defning a potential role for keratin 16. J. Cell Biol. 1996;132(3):381-397. doi: 10.1083/jcb.132.3.381.
16. Nickoloff B. J., Turka L. A. Keratinocytes key immunocytes of the integument. Am. J. Pathol. 1993;143(2):325-331.
17. Jiang C. K., Flanagan S., Ohtsuki M., Shuai K., Freedberg I. M., Blumenberg M. Disease-activated transcription factor: allergic reactions in human skin cause nuclear transcription of STAT-91 and induce synthesis of keratin K17. Mol. Cell. Biol. 1994;14 (7) 4759-4769. doi: 10.1128/ mcb.14.7.4759-4769.
18. Michopoulou A., Rousselle P. How do epidermal matrix metalloproteinases support re-epithelialization during skin healing? Eur. J. Dermatol. 2015;25: 33-42. doi: 10.1684/ ejd.2015.2553.
19. Machesney M., Tidman N., Waseem A., Kirby L., Leigh I. Activated keratinocytes in the epidermis of hypertrophic scars. Am J Pathol. 1998;152(5):1133-41.
20. Andriessen M. P., Niessen F. B., Van de Kerkhof P. C., Schalkwijk J. Hypertrophic scarring is associated with epidermal abnormalities: an immunohistochemical study. J Pathol. 1998;186(2):192-200. doi: 10.1002/ (SICI)1096-9896(1998100)186:2<192::AID-PATH163>3.0.CO;2-X.
21. He X. J., Han C. M., Peng J. P. A study of the abnormalities of human epiderm in keloids and hypertrophic scars. Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 2004;42(14):845-8. Chinese.
22. Feliciani C., Gupta A. K., Sauder D. N. Keratinocytes and cytokine/growth factors. Crit Rev Oral Biol Med. 1996;7(4):300-18. doi: 10.1177/10454411960070040101.
23. Dolivo D. M., Larson S. A., Dominko T. Fibroblast Growth Factor 2 as an Antifibrotic: Antagonism of Myofibroblast Differentiation and Suppression of Pro-Fibrotic Gene Expression. Cytokine and Growth Factor Reviews. 2017;38: 49-58. doi: 10.1016/j.cytogfr.2017.09.003.
24. Ornitz D. M., Itoh N. The Fibroblast Growth Factor signaling pathway. WIREs Dev Biol. 2015;4(3):215-266. doi: 10.1002/wdev.176.
25. Turner N., Grose R. Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer. Nat Rev Cancer. 2010;10(2):116-29. doi: 10.1038/ nrc2780.
26. Ornitz D. M., Xu J., Colvin J. S., McEwen D. G., MacArthur C. A., Coulier F., Gao G., Goldfarb M. Receptor specificity of the fibroblast growth factor family. Journal of Biological Chemistry. 1996;271(25):15292-15297. doi: 10.1074/ jbc.271.25.15292.
27. Sarabipour S., Hristova K. Mechanism of FGF receptor dimerization and activation. Nat Commun. 2016;7:10262. doi: 10.1038/ ncomms10262.
28. Ahn H. J., Lee W. J., Kwack K., Kwon Y. D. FGF2 stimulates the proliferation of human mesenchymal stem cells through the transient activation of JNK signaling. FEBS Lett. 2009;583(17):2922-6. doi: 10.1016/j. febslet.2009.07.056.
29. Maher P. p38 mitogen-activated protein kinase activation is required for fibroblast growth factor-2-stimulated cell proliferation but not differentiation. J Biol Chem. 1999; 274(25):17491-8. doi: 10.1074/jbc.274.25.17491.
30. Spyrou G. E., Naylor I. L. The effect of basic fibroblast growth factor on scarring. British Journal of Plastic Surgery. 2002; 55(4):275-282 doi: 10.1054/bjps.2002.3831.
31. Hayashida K., Fujioka M., Morooka S., Saijo H., Akita S. Effectiveness of basic fibroblast growth factor for pediatric hand burns. J Tissue Viability. 2016;25(4):220-224. doi: 10.1016/j.jtv.2016.06.007.
32. Hayashida K., Akita S. Quality of pediatric second-degree burn wound scars following the application of basic fibroblast growth factor: results of a randomized, controlled pilot study . Ostomy Wound Manage. 2012;58(8):32-6.
33. Mustoe T. A., Tae Ahn S., Tarpley J. E., Pierce G. F. Role of hypoxia in growth factor responses:
differential effects of basic fibroblast growth factor and platelet-derived growth factor in an ischemic wound model. Wound Repair Regen. 1994;2(4):277-83. doi: 10.1046/j.1524-475X.1994.20408.x.
34. Pierce G. F., Tarpley J.E., Yanagihara D., Mustoe T. A., Fox G. M., Thomason A. Platelet-derived growth factor (BB homodimer), transforming growth factor-beta 1, and basic fibroblast growth factor in dermal wound healing. Neovessel and matrix formation and cessation of repair. Am J Pathol. 1992;140(6):1375-88.
35. Shi H. X., Lin C., Lin B. B., Wang Z. G.. Zhang H. Y., Wu F. Z., Cheng Y., Xiang L. J., Guo D. J., Luo X., Zhang G. Y., Fu X. B., Bellusci S., Li X. K., Xiao J. The anti-scar effects of basic fibroblast growth factor on the wound repair in vitro and in vivo. PLoS One. 2013;8(4):e59966. doi: 10.1371/ journal.pone.0059966.
36. Nunes Q. M., Li Y., Sun C., Kinnunen T. K., Fernig D. G. Fibroblast growth factors as tissue repair and regeneration therapeutics. PeerJ. 2016;4:e1535. doi: 10.7717/peerj.1535.
37. Cushing M. C., Mariner P. D., Liao J. T., Sims E. A., Anseth K. S. Fibroblast growth factor represses Smad-mediated myofibroblast activation in aortic valvular interstitial cells. FASEB J. 2008;22(6):1769-77. doi: 10.1096/fj.07-087627.
38. Carroll L. A., Hanasono M. M., Mikulec A. A., Kita M., Koch R. J. Triamcinolone stimulates bFGF production and inhibits TGF-beta1 production by human dermal fibroblasts. Dermatol Surg. 2002;28(8):704-9. doi: 10.1046/j.1524-4725.2002.02012.x.
39. Kurokawa I. Non-surgical treatment with basic fibroblast growth factor for atrophic scars in acne vulgaris. J Dermatol. 2018;45(9):e238-e239. doi: 10.1111/1346-8138.14292.
40. Han Y., Liu J. [Autologous free fat particle grafting combined with bFGF to repair facial depression]. Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2008;22(3):339-42. Chinese.
41. Hardwicke J., Schmaljohann D., Boyce D., Thomas D. Epidermal growth factor therapy and wound healing--past, present and future perspectives. Surgeon. 2008;6(3):172-7. doi: 10.1016/s1479-666x(08)80114-x.
42. Park C. H., Chung J. H. Epidermal growth factor-induced matrix metalloproteinase-1 expression is negatively regulated by p38 MAPK in human skin fibroblasts. J Dermatol Sci. 2011;64(2):134-41. doi: 10.1016/j.jdermsci.2011.07.002.
43. Park J. W., Hwang S. R., Yoon I. S. Advanced Growth Factor Delivery Systems in Wound Management and Skin Regeneration. Molecules. 2017;22(8):1259. doi: 10.3390/molecules22081259.
44. Yamane K., Asano Y., Tamaki K., Ihn H. Epidermal growth factor up-regulates transforming
growth factor-beta receptor type II in human dermal fibroblasts via p38 mitogen-activated protein kinase pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2007;352(1):69-77. doi: 10.1016/j. bbrc.2006.10.148.
45. Stoddard M. A., Herrmann J., Moy L., Moy R. Improvement of Atrophic Acne Scars in Skin of Color Using Topical Synthetic Epidermal Growth Factor (EGF) Serum: A Pilot Study. J Drugs Dermatol. 2017;16(4):322-326.
46. Seidel R., Moy R. L. Improvement in Atrophic Acne Scars Using Topical Synthetic Epidermal Growth Factor (EGF) Serum: A Pilot Study. J Drugs Dermatol. 2015;14(9):1005-10.
47. Disphanurat W., Kaewkes A., Suthiwartnarueput W. Comparison between topical recombinant human epidermal growth factor and Aloe vera gel in combination with ablative fractional carbon dioxide laser as treatment for striae alba: A randomized double-blind trial. Lasers Surg Med. 2020;52(2):166-175. doi: 10.1002/lsm.23052.
4 8. Kaltalioglu K, Coskun-Cevher S. A bioactive molecule in a complex wound healing process: platelet-derived growth factor. Int J Dermatol. 2015;54(8):972-7. doi: 10.1111/ijd.12731.
49. McGary E. C., Weber K., Mills L., Doucet M., Lewis V., Lev D. C., Fidler I. J., Bar-Eli M. Inhibition of platelet-derived growth factor-mediated
proliferation of osteosarcoma cells by the novel tyrosine kinase inhibitor STI571. Clin Cancer Res. 2002;8(11):3584-91.
50. Thapa R. K., Margolis D. J., Kiick K. L., Sullivan M. O. Enhanced wound healing via collagen-turnover-driven transfer of PDGF-BB gene in a murine wound model. ACS Appl Bio Mater. 2020;3(6):3500-3517. doi: 10.1021/ acsabm.9b01147.
51. Niessen F. B., Andriessen M. P., Schalkwijk J., Visser L., Timens W. Keratinocyte-derived growth factors play a role in the formation of hypertrophic scars. J Pathol. 2001;194(2):207-16. doi: 10.1002/ path.853.
52. Hinz B. Formation and function of the myofibroblast during tissue repair. J Invest Dermatol. 2007;127(3):526-37. doi: 10.1038/sj.jid.5700613.
53. Coondoo A. Cytokines in dermatology - a basic overview. Indian J Dermatol. 2011;56(4):368-74. doi: 10.4103/0019-5154.84717.
54. Santoro M. M., Gaudino G. Cellular and molecular facets of keratinocyte reepithelization during wound healing. Exp Cell Res. 2005;304(1):274-86. doi: 10.1016/j.yexcr.2004.10.033.
55. Raychaudhuri S. P., Jiang W. Y., Farber E. M. Psoriatic keratinocytes express high levels of nerve growth factor. Acta Derm Venereol. 1998;78(2):84-6. doi: 10.1080/000155598433368.
