CC BY
235
30. Марков Б. П. и др. // Стоматология. 2003. №3. С. 47-51.
31. Масликова И.Н. [Электронный ресурс] и др. // www.medplus.org/ RUSSIAN/tezis (8 дек. 2004).
32. Напреева-Лаунерт А.В. Влияние материалов зубных протезов на органы, ткани и среды организма: Дис.... канд. мед. наук. Омск, 1996.112 с.
33. Новосядлая Н.В. и др. // Стоматология. 2003. № 3. С. 15-19.
34. Сохов С.Т. //Ставрополь www.stomatburg.ru. (11 дек. 2004).
35. Спицина Н.П. // Одонтопрепа-рирование: Мат-лы науч.-практ. конф. М., 2003. С. 82-84.
36. Супиева Э.Т. // Проблемы стоматологии. 2002. №3(17).
37. Тотолян А.А. Клетки иммунной системы. / И.С. Фрейндлин. Т. 1; Т. 2. СПб.: Наука, 2000. 231 с.
38. Трезубов В.Н. и др. [Электронный ресурс] // Эндодонтия today. Т.2.
2002. №3-4. www.endodont.ru (18 янв. 2004).
39. Чудинов К.В. М. [Электронный ресурс] www.diamedcom.ru/php/ contentphp (21 июня 2005).
40. Шмагель К. В. и др. // Стоматология. 2003. № 1. С. 61-63
41. Ярилин А. А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999.547 с.
42. Aurer А. и др. // Acta Med. Croatica. 2005. Vol. 59(2), P. 117-22.
43. Al-Darmaki S. et al. // Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. July, 2004. Vol. 11, №4. P. 720-728.
44. Dunn-Waltersetal.//J. Immunol
2000. Vol. 1645, №3. P. 1595-1601.
45. Fan J. et al. // Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. May, 1998. Vol. 5, №3. P. 335-340.
46. Holla L.I. et al. // Journal of Periodontology. Jan. 2004. Vol. 75, №1. P. 1320-1347.
47. Jason J. et al. // Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. Nov.,
2001. Vol. 8, №6. P. 1097-1103.
48.Koll-Klais P. et al. // Oral Microbiol. Immunol. Dec., 2005. Vol. 20(6), P. 354-361.
49. Li X. et al. // J. Dent. Res. Vol. 82,
2003. P. 883-887.
50. Marxkors D. // Новое в стоматологии. 2003. №2. С. 4-46.
51. Marxkors R. // Новое в стомато-
jiontH. 2005. №4. www.newdent.ru/ cgi/ magazine/ (28 aBr. 2005).
52. Newman S.P. et al. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. Dec., 2000. Vol. 31, 75(4-5). P. 259-64.
53. Perea E.J. // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. Mar., 2005. Vol. 23(3), P. 113-115.
54. Pyne D.B. et al. // Med. Sci. Sports Exerc. 2001. Vol. 33, №3. P. 348-353.
55. Rouabhia M. et al. // Infection and Immunity. 2002. Vol. 70, №12. P. 7073-7080.
56. Sandros J. et al. // Journal of Dental Research. 2003. Vol. 79. P. 1808-1814.
57. Soares M.B.P. et al. // The Journal of Immunology. 1998. Vol. 160. P. 1811-1816.
58. Steele-Perkins G. et al. // Molecular and Cellular Biology. 2003. Vol.
23, №3. P. 1075-1084.
59. Wang D. et al. // Oral Microbiol. Immunol. Jun., 2005. Vol. 20(3), P. 172-179.
60. Yim N.H. et al. //J. Prosthet. Dent. Apr. 2000. P. 459-465.
□ □□
УДК 611.13: [616 - 005.4 + 612.273.2]
С.П. Щава
ФАКТОРЫ РОСТА СОСУДОВ
И НЕОАНГИОГЕНЕЗ
ПРИ ГИПОКСИИ И ИШЕМИИ
Владивостокский государственный медицинский университет, г. Владивосток
Поддержание адекватного уровня кровотока является непременным условием восполнения структурно-функциональных повреждений клеток при гипоксии и ишемии. Основной подход в решении этой проблемы сводится к стимуляции ангиогенеза, главным участником которого выступают факторы роста сосудов (ФРС). Поступление их в ишемизированную ткань стимулирует локальную перфузию и защищает клетки от токсического влияния окислительного стресса [11]. Пролонгированные эффекты ФРС связаны с компен-
саторным неоангиогенезом и становлением коллатеральной сосудистой сети, что позволяет использовать их для лечения патологий, сопровождающихся артериальной окклюзией и ишемизаци-ей тканей. Результаты исследований экзогенной активации ангиогенеза с помощью ФРС находят широкое применение в лечении ишемического инсульта, инфаркта миокарда, диффузных нарушений кровоснабжения головного мозга, хронической ишемии нижних конечностей [2,3,6,14]. Очевидным преимуществом данного метода является
его мини-инвазивность, поскольку он может применяться как совместно, так и отдельно от основного хирургического вмешательства [1, 13, 25].
В настоящем обзоре приведен критический анализ данных о механизмах ангиогенеза и его регуляции в условиях ишемии и гипоксии.
Механизмы образования сосудов. Приоритет в исследовании ангиогенеза принадлежит Фолкману [15], изучавшему это явление при опухолевом росте. Автор установил, что небольшая опухоль, внедренная в организм животно-
| Выр«6м*»
нШ
Васкупогенез
Участие факторов роста сосудов в постишемическом ангиогенезе и васкулогенсзе (по Б. Штте1ег, 2005)
го, остается жизнеспособной, но не растет, пока в нее не проникают новообразованные сосуды. Эти данные инициировали поиск специфических механизмов угнетения или стимуляции ангиогенеза в норме и при различных патологических состояниях.
Кровеносные сосуды капиллярного типа возникают у человека на 2-3 нед. эмбриогенеза [22]. Их появление связано с возрастающей метаболической потребностью развивающихся тканей, которая уже не обеспечивается прямой диффузией субстратов из межклеточного пространства. Дифференцировка сосудистой сети начинается с размножения мезенхимных клеток и образования кровяных островков. Так возникают первичные капилляры. Данный процесс носит название васкулогенеза [11].
В результате васкулогенеза формируется незрелая сосудистая сеть. Последующее ее развитие, т.е. ремоделирование этих первичных сосудов, соотносится со вторым этапом ангиогенеза, связанным с работой сердца и градиентом кровяного давления. В результате этого образуются разные по структуре и функции кровеносные сосуды.
Механизмы новообразования сосудов запускаются в ответ на действие ангиогенных стимулов. Особое значение имеет давление крови на эндотели-оциты и сопротивление окружающей ткани. Это взаимодействие происходит наиболее успешно при расстоянии между стенкой сосуда и клетками ткани не более чем 100-200 мкм [11]. В организме взрослого человека к физиологическим стимулам могут присоединиться и патологические, возникающие в результате травмы, гипоксии и других болезненных процессов.
Первичным ответом на ишемическую стимуляцию является вазодилата-
ция, сопровождающаяся увеличением проницаемости сосудов и деградацией окружающего их матрикса [11]. Это событие ведет к разрушению базальной мембраны сосуда и миграции эндотелиальных клеток (рис. 1). Деградация базальной мембраны и перивазального матрикса обусловлена действием про-теаз. Они обеспечивают “тоннель” для будущего сосуда и способствуют высвобождению ФРС [3]. Последние активируют образование большого количества филоподий на поверхности эндотелио-цитов и инициируют направление их миграции под воздействием индукторов ангиогенеза.
Описанный этап характеризуется появлением на стенке капилляра почек роста — особых структур грибовидной формы с высокой активностью щелочной фосфатазы [9]. Процесс активной миграции эндотелиальных клеток продолжается 24-48 ч. За это время почки роста превращаются в фигуры, по форме похожие на “гидроид”, и удлиняются в тяжи из эндотелиоцитов с высокой пролиферативной способностью. В процессе миграции и пролиферации комплексы эндотелиальных клеток разветвляются и формируют добавочные микрососуды, создающие широко разветвленную капиллярную сеть (рисунок). Пролиферирующие эндотелиоциты имеют округлую форму, большое количество микроворсинок и хорошо развитый цитоскелет. В цитоплазме преобладают свободные рибосомы и митохондрии [И, 19].
Образование просвета сосудов определяется совокупным действием ангиогенных факторов, внутрикапилляр-ного давления крови и скорости локального кровотока. Согласно В.В. Куприянову и соавт. [6], сосудистый просвет появляется в результате канализации, посредством аутолиза, цент-
ральной части сосудистой почки. Первоначальный диаметр будущего сосуда зависит от длительности действия факторов роста и ангиопоэтинов (А1^-
1, Апя-2) [19]Л
В процессе формирования новых сосудов сохранение целостности эндотелия требует участия гемодинамичес-ких факторов, которые не только обеспечивают метаболические потребности ткани, но и участвуют в регуляции эндотелиального апоптоза [30]. С помощью последнего обеспечивается регрессия избыточного капиллярогенеза и стабилизируется дефинитивная сосудистая сеть.
Сосуды растут из интактной зоны в область ишемии по градиенту ангиоген-ной стимуляции. Под влиянием ангиогенных факторов они сливаются и ана-стомозируют. Незрелые капилляры имеют крупный диаметр. Вследствие замедленного кровотока вокруг них сохраняется очаг гипоксии, который стимулирует и пролонгирует действие индукторов ангиогенеза [6].
На раннем этапе развития происходит встраивание перицитов в базальную мембрану капилляра и образование перицито-эндотелиальных контактов. Имеются данные, что перициты синтезируют вазоактивные пептиды, факторы роста и цитокины, стимулирующие формирование сосудистой сети [ 10]. В результате взаимодействия перицитов и эндотелиальных клеток последние замедляют свою митотическую активность. В зависимости от положения первичного микрососуда по отношению к сердцу и силы действия на него кровяного давления, в растущих сосудах появляется мышечный и эластический компонент, что определяет дифференцировку сосуда в артерию или вену [11].
Весь процесс образования и ремоделирования сосудистой сети от начала ангиогенной стимуляции занимает в среднем около 20-25 сут. Активная миграция и пролиферация эндотелиоцитов, формирование капиллярных почек занимают первые 48 ч. В последующие 8-10 сут в ишемизированной ткани новые микрососуды приобретают просвет и запускают кровоток. Эндотелий этих сосудов под влиянием перицитов стабилизируется и дифференцируется сообразно локальным физиологическим потребностям ткани или органа, формируются дополнительные оболочки сосудов. Примерно на 11-12 сут микрососуды начинают анастомозировать, образуя сеть микро-циркуляторного русла. На последнем этапе ангиогенеза происходит стабилизация сосудистого комплекса.
Стимуляторы постишемического ангиогенеза. В ответ на ишемию, наблюдающуюся при многих патологических процессах, в тканях увеличивается синтез соединений, стимулирующих компенсаторный ангиогенез. Происхожде-
Факторы роста сосудов
Фактор Источник Действие
VEGF Эндотслиоциты, сосудистые миоциты, макрофаги, фибробласты 1. Участие в развитии сердечно-сосудистой системы в эмбриогенезе. 2. Повышение сосудистой проницаемости. 3. Усиление пролиферации и дифференцировки эндотелиальных клеток.
FGF Эндотелиоциты, фибробласты 1. Участие в развитии нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем в эмбриогенезе. 2. Усиление пролиферации сосудистых гладкомышечных и эндотелиальных клеток. 3. Стимуляция гемопоэза. 4. Усиление регенерации кожных покровов.
PDGF Тромбоциты, фибробласты, макрофаги, миоциты сосудов, нейроны 1. Стимуляция роста и миграции перицитов и сосудистых миоцитов. 2. Увеличение синтеза УЕвИ эндотелиоцитами. 3. Протекция нейронов при ишемии.
GM-CSF Кератиноциты 1. Усиление васкуляризации травмированных кожных покровов. 2. Гипохолестеринемический эффект.
NO Эндотелиоциты, кардиомиоциты, нейроны, фибробласты, хондроциты 1. Вазодилатация. 2. Ингибирование реакций перекисного окисления липидов. 3. Стимуляция синтеза УЕвР сосудистыми миоцитами. 4. Стимуляция миграции клеток эндотелия.
ние и строение этих соединений различно, но их объединяет свойство усиливать рост микроциркуляторного русла в зоне ишемии (таблица). Стимуляторы ангиогенеза, нашедшие клиническое применение, характеризуются как соединения пептидной природы с поли-функциональным действием на растущий сосуд [25].
Сосудистый эндотелиальный фактор роста (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) экспрессируется в цитоплазме эндотелиоцитов, гладких миоци-тов сосудов, фибробластов и макрофагов [12]. Первоначально VEGF был идентифицирован как опухолевый фактор сосудистой проницаемости. Он существует в четырех изоформах, каждая из которых содержит 121,165, 189 или 206 аминокислотных остатков соответственно. Полипептиды с наименьшим числом аминокислотных остатков (VEGF121 и VEGF165) способны секре-тироваться клетками в окружающий периваскулярный матрикс. Более длинные полипептиды (VEGF189 и VEGF206) остаются связанными с плазматической мембраной клетки и мобилизуются гепарином и протеазами.
Рецепторы к VEGF сцеплены с ти-розинкиназой и обладают различной субстратной специфичностью. На этом основании выделены рецепторы Flt-1, Flt-4 и Flk-1 [3]. При гипоксии в эндотелиальных клетках происходит активация синтеза VEGF, который, связываясь с рецепторами, усиливает пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток (рисунок), а также обусловливает повышенную сосудистую проницаемость в области ишемии [19].
Отметим, что сосудистый эндотелиальный фактор роста участвует в развитии сердечно-сосудистой системы в раннем неонатальном периоде. R.
Tomanek [29] установил снижение скорости роста капилляров и торможение дифференцировки артериол у крыс при применении VEGF-нейтрализующих антител на ранней стадии постнаталь-ного периода. Морфометрия сосудов показала снижение концентрации капилляров до 80% в единице площади по сравнению с контролем. В миокарде опытных животных наряду со снижением числа сосудов наблюдалось уменьшение количества типичных и атипичных кардиомиоцитов и регрессия внеклеточного матрикса [29].
На примере острой миокардиальной ишемии у собаки была установлена количественная зависимость экспрессии VEGF от длительности и тяжести ишемии, а также доминирующее значение изоформы VEGF165 для развития коллатерального кровообращения в микро-циркуляторном русле [23].
На этом основании перспективна терапия сосудистых нарушений путем внедрения в ишемизированную область гена, кодирующего синтез VEGF. Доставка гена к эндотелиальным клеткам осуществляется с помощью плазмидной ДНК, аденовирусных или ретровирусных векторов [1,2].
Фактор роста фибробластов (Fibroblast Growth Factor, FGF) впервые идентифицирован в слизистой оболочке кишечника как белок, имеющий 146 аминокислотных остатков. В настоящее время открыто 22 типа факторов роста фибробластов, обладающих высокомолекулярной и низкомолекулярной организацией и имеющих общий гомологичный домен [19]. Наиболее изученными являются две формы факторов роста фибробластов, которые синтезируются в эндотелиоцитах и клетках соединительной ткани: aFGF (acidic, кислый) и bFGF (basic, основной). Наиболее мощ-
ным ангиогенным эффектом обладает bFGF [2].
Рецепторы к FGF описаны в плаз-молемме клеток мозга, сердца и сосудов, кишечника и легких. Функция рецепторов определяется их молекулярной специфичностью, которая позволяет разделить их на две группы: высокоаффинные тирозинкиназные рецепторы (FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3, FGFR-4) и низкоаффинные (гепарансульфат-протеогликановые) рецепторы, связывающие факторы роста фибробластов и передающие интрацеллюлярные сигналы [21].
Установлено, что фактор роста фибробластов усиливает синтез ДНК и пролиферацию гладкомышечных и эндотелиальных клеток, стимулирует процессы роста и {«моделирования сосудистой сети, а также является хемоаттрактан-том для мигрирующих эндотелиоцитов. Важно отметить, что гепарин и гепаран-сульфат, синтезируемые в эндотелиоцитах, способны модифицировать молекулу фактора роста фибробластов, защищая ее от протеолиза и преждевременной инактивации [6].
Васкулогенные свойства FGF дополняются его общим метаболическим действием на ткань. В период активного гистогенеза FGF является позиционной информацией для мигрирующих клеток [13]. В период закладки дыхательной системы увеличивается экспрессия рецепторов FGF в экстрацеллю-лярном матриксе и эпителии респираторного тракта. При введении bFGF в роговицу глаза мыши развиваются новые кровеносные и лимфатические капилляры [10].
Факторы роста фибробластов и их рецепторы широко представлены в ЦНС, где они функционируют как ней-ротрофины, влияющие на развитие и регенерацию нейронов и синапсов. В эмбриональном периоде bFGF активирует пролиферацию клеток-предшественни-ков головного и спинного мозга, регулирует количественный состав нейронов и астроцитов. У мышей с генетической аномалией гена, кодирующего синтез FGF, отмечается значительное снижение числа корковых нейронов и астроцитов, нарушается развитие нейроге-мального барьера [26]. У взрослого человека экспрессия bFGF отмечается в мотонейронах, клетках Пуркинье и нейронах новой коры. Однако наибольшая иммунореактивность обнаруживается в капиллярах мозга [14].
Тромбоцитарный фактор роста (Platelet-Derived Growth Factor, PDGF) идентифицирован как сывороточный компонент и первоначально выделен из тромбоцитов человека. Молекула этого фактора представлена двумя структур-но-родственными полипептидными цепями, образующими гомо- и гетеродимеры. В настоящее время насчитывается четыре члена данного семейства: PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-CC,
PDGF-DD, каждый из которых взаимодействует с тирозинкиназными рецепторами PDGF-R или PDGF-R и выполняет различные физиологические функции [20]. В сосудистой стенке рецепторы к PDGF обнаружены на поверхности эндотелиальных клеток, перицитов и гладкомышечных клеток (рисунок).
Помимо тромбоцитов PDGF синтезируется в цитоплазме эндотелиоцитов, фибробластов, макрофагов, нейронов, астроцитов и гладких миоцитов сосудов. Синтез фактора происходит в ответ на ишемию и усиливается в присутствии тромбина [24].
Известно, что PDGF-AA и PDGF-BB стимулируют рост и миграцию перицитов и сосудистых гладкомышечных клеток. PDGF-ВВ также участвует в созревании и стабилизации микроциркулятор-ного русла, процессах реэндотелизации и регуляции тканевого кровотока N. Sato [27] в опытах in vitro установил, что PDGF-ВВ стимулирует синтез VEGF в эндотелиоцитах. Однако изолированное введение PDGF-ВВ в опыте in vivo приводило к угнетению процессов ангиогенеза в ишемизированной ткани, тогда как сочетанное введение PDGF-ВВ и FGF-2 усиливало рост и созревание формирующейся сосудистой сети [17].
Согласно данным X. Li и соавт. [20], PDGF-CC вызывает ветвление капилляров в тканях развивающегося эмбриона, усиливает рост сосудистых гладкомышечных клеток и стимулирует выработку VEGF эндотелиоцитами микроцирку-ляторного русла (рисунок). I. Morioka и соавт. [24] исследовали защитную функцию PDGF при ишемическом повреждении новой коры. На модели острой ишемии головного мозга у крыс авторы установили, что увеличение экспрессии PDGF-AA в олигодендроцитах оказывает выраженную протективную функцию на нейроны.
Колониестимулирующий фактор гранулоцитов (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor, GM-CSF) относится к группе цитокинов. Он синтезируется кератиноцитами в ответ на повреждение ткани и обладает ангио-генной активностью. Специфические киназные GM-CSF рецепторы обнаружены на поверхности клеток эндотелия, что обусловливает участие этого фактора в процессах неоангиогенеза и его возможное антиатерогенное действие. In vivo выявлена способность GM-CSF ускорять процессы восстановления поврежденной интимы сосудов. X. Zhang и соавт. [30] при подкожном введении GM-CSF кроликам с участком механически пораженной бедренной артерии, спустя четыре недели после процедуры, показали снижение гиперплазии клеток внутренней оболочки, уменьшение процессов фиброза, сглаженность эндотелия и увеличение просвета сосуда в месте повреждения. Клинические исследования под-
твердили способность GM-CSF стимулировать рост новых кровеносных сосудов. Seiler [28] вводил этот фактор интракоронарно пациентам с обширным атеросклеротическим поражением артерий сердца. Ангиографическое обследование данной группы больных после лечения выявило выраженное увеличение капиллярной плотности в тканях сердца.
Глубина и эффективность действия сосудистых факторов роста на пости-шемический ангиогенез зависит от ряда факторов, влияющих на их активность. Имеются данные о действии оксида азота (N0) на синтез ФРС. Оксид азота — это универсальный межклеточный мессенджер с непродолжительной фазой активности в пределах от 6 до 30 с и радиусом диффузии около 100 мкм [7]. Выделяемые в межклеточные пространства молекулы NO транспортируются к клеткам-мишеням, проникают через мембраны в цитоплазму. Применение специфических ингибиторов NO-синтазы (NOS) приводит к нарушению регуляции сосудистого тонуса и снижению локальной гемоциркуляции [4, 5]. NO функционирует как эн-дотелиозависимый фактор релаксации гладкой мускулатуры сосудов. Этот эффект достигается посредством активации растворимой гуанилатциклазы и синтеза вторичного мессенджера цГМФ [16].
При инфаркте миокарда и миокар-диосклерозе отмечается высокая степень активности нитрооксидергических нейронов интрамуральных узлов сердца и увеличение экспрессии N0 в кар-диомиоцитах. Дисфункция эндотелия при коронарном атеросклерозе сопровождается снижением синтеза оксида азота в интиме пораженных участков сосудов [4]. Показано, что увеличение синтеза оксида азота при ишемии сердечной мышцы препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов и предупреждает коронарный тромбоз.
Отмечено увеличение экспрессии VEGF сосудистыми гладкомышечными клетками при введении в организм препаратов-доноров N0 [16]. Однако те же препараты, но в меньших дозах ингибируют синтез сосудистого фактора роста. Исследования Т. Matsuuada [23] показывают, что N0 влияет на по-стишемический ангиогенез, угнетая миграцию и пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток, но стимулируя миграцию клеток эндотелия. Отмечено, что у мышей с инактивированной нитрооксидсинтетазой снижены темпы коллатерализации сосудов. Механизм и значение этого феномена пока неизвестны.
Таким образом, сосудистые факторы роста (bFGF, VEGF, PDGF, GM-CSF) играют первостепенную роль в становлении функциональной коллатеральной сосудистой сети в очаге хронической ишемии, оказывая кардинальное
влияние на различные этапы неоангиогенеза. Последние включают метаболическую перестройку перивазального матрикса, пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток и перицитов. ФРС оказывают ггротективное действие на ишемизированную ткань и замедляют клеточный апоптоз. Реорганизация микроциркуляторного русла в фокусе ишемии повторяет типичную последовательность развития сосудов в онтогенезе.
Литература
1. Бокерия Л.А, Голухова Е.З., Еремеева М.В. и др. // Бюллетень НЦССХ им. АВ. Бакулева РАМН. 2004. №4, Т. 5. С. 134-141.
2. Бокерия Л.А., Еремеева М.В. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2000. №2. С. 57-61.
3. Бузиашвили Ю.И. // Кардиология. 2000. №12. С. 82-85.
4. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. // Кардиология. 2002. №4. С. 58-64.
5. Калиниченко С.Г., Мотавкин П.А. Кора мозжечка. М.: Наука, 2005. 319 с.
6. Куприянов В.В., Миронов В.А. Ангиогенез. Образование, рост и развитие кровеносных сосудов. М.: Медицина, 1993.286 с.
7. Матвеева Н.Ю. Апоптоз и оксид азота в развитии нейронов сетчатки. Владивосток: Медицина ДВ, 2006.216 с.
8. Мотавкин П.А., Пиголкин Ю.И., Каминский Ю.В. Гистофизиология кровообращения в спинном мозге. М.: Наука, 1994.233 с.
9. Мотавкин П.А., Ломакин А.В., Черток В.М. Капилляры головного мозга. Владивосток: ДВНЦ АН СССР, 1983.140 с.
10.Chang L.K., Garcia-Cardena G., Farnebo F. et al. // Proc Natl Acad Sci USA. 2004. Vol. 101(32), P. 11658-11663.
11. Conway E.M. // Cardiovascular Research. 2001. Vol. 49, P. 507-521.
12. Dulak J. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000. Vol. 20, P. 659-666.
13. Fernandes B. // Circ Res. 2000. Vol. 87, P. 207-213.
14. Filipkovski R. // Acta Biochimica Polonica. 2005. Vol. 52, P. 359-372.
15. Folkman J. // Ann. Surg. 1972. Vol. 175, P. 409-116.
16. Gallacher B., Callahan C.J., Williams B. //J Hyperteus. 1998. Vol. 16, P. 5-7.
17. Hao X. // Biochem Biophys Res Commun. 2004. Vol.315, P. 1058-1063.
18. Ingber D.E. // Circ Res. 2002. Vol. 91, P. 877-887.
19. Lazarous D. // Current Interventional Cardiology Reports. 2001. Vol. 3, P. 213-217.
20. Li X., Tjwa М., Moons L //J Clin Invest. 2005. Vol. 115, P. 118-127.
21. Loo B.M. //J Biol Chem. 2001. Vol. 276, P. 168G8-16876.
22. Maniotis A.J. // Am J Patol. 1999. Vol. 155, P. 739-752.
23. Matsunada T. // Circulation. 2000. Vol. 102, P. 3098-3102.
24. Morioka I., Tsuneishi S., Takada
S. // Kobe J Med Sci. 2004. Vol. 50, P. 21-30.
25. Post R.J., Laham R„ Sellke F.W. et al. // Cardiovascular Research. 2001. Vol.
49, P. 522-531.
26. Reuss B. //J Neurosci. 2003. Vol.
23, P. 6404-6412.
27. Sato N. // Am J Pathol. 1993. Vol. 142, P. 1119-1130.
28. Seiler // Circulation. 2001. Vol. 104, P. 2012-2017.
29. Tomanek R., Sandra A // Circ Res.
2001. Vol. 88, P. 1135-1141.
30. Zhang X., MA X., Zhao T. // Chin MedJ. 2005. Vol. 118(3), P. 220-225.
□ □□
