CC BY
20
Международный журнал сердца
и сосудистых заболеваний • Том 5, номер 13, март 2017
ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ
Издание Фонда содействия развитию кардиологии «Кардиопрогресс»
Факторы риска системных эмболий у реципиентов трансплантатов почки в отдаленном послеоперационном периоде
Григоренко Е.А.1*, Митьковская Н.П.1, Руммо О.О.2
1 Учреждение образования «Белорусский государственный медицинский университет», Минск,
Республика Беларусь.
2 РНПЦ трансплантации органов и тканей учреждения здравоохранения «9-я городская клиническая больница», Минск, Республика Беларусь.
Авторы:
Григоренко Елена Александровна, кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры кардиологии и внутренних болезней учреждения образования «Белорусский государственный медицинский университет», главный внештатный кардиолог Комитета по здравоохранению Мингорисполкома, Минск, Республика Беларусь;
Митьковская Наталья Павловна, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой кардиологии и внутренних болезней учреждения образования «Белорусский государственный медицинский университет», Минск, Республика Беларусь;
Руммо Олег Олегович, доктор медицинских наук, профессор, руководитель РНПЦ трансплантации органов и тканей учреждения здравоохранения «9-я городская клиническая больница» г. Минска, Минск, Республика Беларусь.
Резюме
Цель
Провести оценку факторов риска системных эмболий у реципиентов трансплантатов почки, у которых в отдаленном послеоперационном периоде была выявлена фибрилляция предсердий.
Материал и методы
На базе Республиканского научно-практического центра трансплантации органов и тканей учреждения здравоохранения «9-я городская клиническая больница» г. Минска проведено проспективное когортное исследование, в которое были включены 175 реципиентов трансплантатов почки. Стратификация риска развития ишемического инсульта и системных эмболий проводилась с использованием шкалы CHA2DS2VASс.
* Автор, ответственный за переписку. Тел. +375296793007. Е-mail: [email protected].
Результаты
Выявлено, что в отдаленном послеоперационном периоде у реципиентов трансплантатов почки, имеющих фибрилляцию предсердий, отмечается высокая частота факторов риска тромбоэмболических осложнений, что в 62,5 % случаев требует решения вопроса о назначении непрямых антикоагулянтов в дополнение к комбинированной иммуносупрессивной терапии.
Заключение
Назначение варфаринотерапии в течение 3 лет наблюдения у данной категории пациентов не сопровождалось увеличением количества больших геморрагических осложнений по сравнению с общей популяцией.
Ключевые слова
Реципиенты трансплантатов органов, системные эмболии, фибрилляция предсердий, антикоагулянтная терапия.
Systemic embolism risk factors in kidney transplant recipients during long-term postoperative period
Grigorenko E.A.1, Mitkovskaya N.P.1, Rummo O.O.2
1 Educational institution «Belarusian State Medical University», Minsk, Belarus
2 Republican Scientific and Practical Center of Organ and Tissue Transplantation, Healthcare Institution «9th municipal clinical hospital», Minsk, Belarus
Authors:
Elena A. Grigorenko, M.D., Ph.D., associate professor, associate professor of the Department of Cardiology and Internal Diseases, Belarusian State Medical University, chief part-time cardiologist of the Committee of Health Care, Minsk City Executive Committee, Minsk, Belarus;
Natalia P. Mitkovskaya, M.D., Ph.D., doctor of sciences, professor, head of the Department of Cardiology and Internal Diseases, Belarusian State Medical University, Minsk, Belarus;
Oleg O. Rummo, M.D., Ph.D., doctor of sciences, professor, head of the Republican Scientific and Practical Center of Organ and Tissue Transplantation, Healthcare Institution «9th municipal clinical hospital», Minsk, Belarus.
Summary Objective
To assess systemic embolism risk factors in kidney transplant recipients, who manifested atrial fibrillation in long-term post-operative period.
Materials and methods
A prospective cohort study of 175 kidney transplant recipients was carried out in the Republican Scientific and Practical Center of Organ and Tissue Transplantation of the healthcare institution «9th municipal clinical hospital». The risk stratification of ischemic stroke and systemic embolism development was performed using the CHA2DS2VASc score.
Results
It was found out that the occurrence of risk factors of thromboembolic complications was high in kidney transplant recipients who had atrial fibrillation in long-term post-operative period; it required indirect anticoagulants prescription in addition to a combined immunosuppressive therapy in 62 % of cases.
Conclusion
Warfarin prescription in this category of patients was not accompanied with increased frequency of severe hemorrhagic complications in comparison with general population during 3 years of observation.
Key words
Organ transplant recipients, systemic embolism, atrial fibrillation, anticoagulant therapy.
Список сокращений
АГ — артериальная гипертензия
ТЭО — тромбоэмболические осложнения
ФП — фибрилляция предсердий
Введение
Частота тромбоэмболических осложнений (ТЭО) в общей популяции составляет 1-2 случая на 1 тыс. человек в год. Риск возникновения тромбоэмболии во многом зависит от генетических предпосылок и внешних факторов, уровень риска варьирует в зависимости от выполняемых хирургических вмешательств [1]. При абдоминальной хирургии риск развития ТЭО составляет 0,6-3,1 %. К хирургическим вмешательствам с низким уровнем риска относятся аппендэктомия, холецистэктомия и грыжесечение (0,6 %%). Операции на желудочно-кишечном тракте имеют средний уровень риска (1,8 %), спленэктомия - высокий (3,1 %%). При ортопедических операциях в случае отсутствия предварительной профилактики у 50 % пациентов развиваются венозные тромбоэмболии, при применении антикоагулянтных лекарственных средств риск тромбоэмболии снижается до 18 случаев на 1 тыс. населения в год. Трансплантация органов с точки зрения прогнозирования развития венозной тромбоэмболии по литературным данным увеличивает риски хирургического вмешательства и иммуносу-прессивной терапии [1, 2].
С момента начала использования ингибиторов кальциневрина количество ТЭО после трансплантации почки снизилось, и варьирует от 2 до 14 %. В 1987 г были опубликованы данные ретроспективного исследования, включавшего 480 реципиентов донорской почки, в котором был отмечен уровень заболеваемости тромбоэмболией легочной артерии 8,3 % с пиком первые 4 мес. после трансплантации. В исследовании, которое проводилось с 1985 по 1995 гг., и включало 1833 пациента, частота развития ТЭО была ниже (4,2 %), и основной пик заболеваемости приходился между третьим и пятым месяцами после трансплантации. Риск позднего развития ТЭО, произошедших в течение от 1,5 до 3 лет после проведенной трансплантации, который оценивался на основе базы данных Медицинского Ухода; включавшей 28 924 реципиента трансплантата почки, составил 1,5 %. Представленные данные свидетельствуют о высокой частоте развития ТЭО после трансплантации почки [3-6].
CHA2DS2-VASc - Congestive Heart failure, Hypertension, Age (2 ball), Diabetes mellitus, Stroke (2 ball), Vascular disease, Age, Sex category.
Факторы риска венозных и системных ТЭО в общей популяции включают в себя хирургические вмешательства, наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе, пожилой возраст, злокачественные опухоли, ожирение, почечную недостаточность, длительную неподвижность, наличие центральных венозных доступов, беременность и послеродовой период, прием оральных контрацептивов, наличие наследственных и приобретенных тромбофилий, нарушений ритма и проводимости, хронической сердечной недостаточности, сахарного диабета, артериальной гипертензии (АГ). Реципиенты трансплантатов органов находятся в группе риске не только в связи с наличием традиционных факторов риска венозных и системных тромбоэмболий, но и по причинам связанным непосредственно с трансплантацией [7, 11]. Реакция прокоагулянт-ного эффекта иммуносупрессивных лекарственных средств воспроизведена in vitro, однако при переносе модели на пациентов невозможно утверждать, что данные изменения в организме происходят только из-за проводимой терапии, не принимая во внимание другие, приобретаемые в послеоперационном периоде, факторы риска.
Нарушения в системе свертывания крови увеличивает риск потери трансплантата вследствие тромбоза сосудов трансплантата, а также тромбо-тических осложнений после органной трансплантации. Профилактика тромбоза трансплантата в раннем периоде после пересадки донорского органа обеспечивается с помощью ранней посттрансплантационной антикоагулянтной терапии. Таким образом, заблаговременно до выполнения трансплантации рекомендуется направить усилия на выявление факторов риска ТЭО и имеющихся нарушений в системе свертывания крови, в особенности у пациентов с повторными тромбозами сосудистых шунтов или при наличии в анамнезе тромботических осложнений. В отношении данной категории пациентов обязательным является заблаговременное и тщательное обследование перед выполнением трансплантации. В частности, должны оцениваться такие показатели, как активность антитромбина III, протеина C, резистентность активированного протеина C (фактора V Лейдена),
протеина Б и концентрации антифосфолипидных антител. Трансплантация почки может выполняться пациентам, получающим антитромботическую терапию — варфарин, ацетилсалициловую кислоту, клопидогрель. При выполнении оперативного вмешательства у субъектов указанной категории необходимо учитывать особенности свертывания крови и мониторировать показатели коагулограммы.
В раннем послеоперационном периоде наиболее частыми причинами ТЭО является стаз крови ниже подвздошной вены из-за ее пережатия зажимами во время наложения анастомоза, повреждения интимы, агрессивная диссекция в зоне сосудов, послеоперационная неподвижность и недостаточная гидратация. Тромбоз глубоких вен нижних конечностей может распространяться на почечную вену или стать причиной жизнеугрожающей тромбоэмболии легочной артерии.
В соответствии с клиническим протоколом трансплантации почки, утвержденным Постановлением Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 05.01.2010 № 6 и клиническими рекомендациями Европейской Ассоциации Урологов, пациентам с тромбозом глубоких вен нижней конечности не менее 3 мес. должна назначаться антикоагулянтная терапия. Лечение гепарином в максимально ранние сроки заменяют на прием варфарина. В связи с тем, что гепарин инактиви-руется почками, реципиенты с неадекватно функционирующим трансплантатом имеют высокий риск развития послеоперационных кровотечений, обусловленных передозировкой прямых антикоагулянтов.
Пациентам с высоким риском тромбозов предпочтительно назначить 5000 МЕ нефракциониро-ванного гепарина подкожно до операции, но при этом необходимо помнить о риске геморрагических осложнений при почечной недостаточности, поэтому не следует вводить нефракционированный гепарин более 10 000 МЕ в сутки с учетом возможной потребности дополнительного интраоперационно-го введения при наличии показаний. Для профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей реципиенты трансплантатов почки в течение нескольких дней после операции должны носить компрессионные чулки. Антикоагулянтная терапия низкомолекулярным гепарином неприемлема в амбулаторных условиях в связи с тем, что степень а нти коагуляции может быть непредсказуемой, а контроль в таких условиях затруднителен. Для амбулаторных пациентов с целью профилактики
тромбозов в раннем послеоперационном периоде прием аспирина является более предпочтительным вариантом [8].
В отдаленном послеоперационном периоде в связи с улучшением выживаемости реципиентов трансплантатов почки, кумуляции в когорте трансплантированных пациентов таких факторов риска как АГ, сердечная недостаточность, клапанные пороки сердца, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, нарушения функции щитовидной железы, приводят к увеличению распространенности фибрилляции предсердий (ФП), которая вносит значимый вклад в развитие системных ТЭО, сопровождающихся инвалидизацией пациентов, высокой смертностью, увеличением затрат на проводимое лечение. Непрямые антикоагулянты завоевали прочное место в профилактической системе предупреждения ТЭО, однако риск развития геморрагических осложнений на фоне лечения данными лекарственными средствами пациентов с различными коморбидными заболеваниями и формами ФП побуждает к поиску дополнительных критериев выбора оптимальной антитромботической терапии у реципиентов трансплантатов органов.
Цель исследования — оценить факторы риска системных эмболий у реципиентов трансплантатов почки, у которых в отдаленном послеоперационном периоде была выявлена ФП.
Материал и методы
На базе Республиканского научно-практического центра трансплантации органов и тканей учреждения здравоохранения «9-я городская клиническая больница» г. Минска проведено проспективное ко-гортное исследование, в которое были включены 175 реципиентов трансплантатов почки. Среди обследованных 90 (51,4 %) пациентов были мужчины, 85 (48,6 %) — женщины, средний возраст составил 44,7±6,18 года. В группе лиц, перенесших трансплантацию почки, в отдаленном послеоперационном периоде (> 12 мес. после проведенной трансплантации) АГ была выявлена у 78 (44,6 %) пациентов, семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний — у 64 (36,5 %) пациентов, отягощенная наследственность в отношении сахарного диабета 2 типа — у 45 (25,7 %), распространенность курения составила 13,1 % (n=23). Пароксизмальная и/или персистирующая форма ФП была выявлена у 27 реципиентов. В этиологической структуре ФП преобладала АГ II-III степени — 48,1 % (13 реципиентов трансплантатов почки), сочетание АГ
и ишемической болезни сердца диагностировано у 9 пациентов (33,4% обследуемых), в 5 случаях (18,5%) из-за отсутствия известных причин ФП была констатирована ее идиопатическая форма. Стратификация риска развития ишемического инсульта и системных эмболий проводилась с использованием шкалы CHA2DS2VASc (Congestive Heart failure, Hypertension, Age (2 ball), Diabetes mellitus, Stroke (2 ball), Vascular disease, Age, Sex category).
В рамках обследования выбранной категории пациентов применялись скрининговые тесты оценки тромбоцитарного звена, системы гемостаза и более углубленное исследование с определением отдельных маркеров развития гемостазиологиче-ских осложнений (Д-димер, фактор Виллебранда, антитромбин III, протеин С).
Результаты и обсуждение
У реципиентов трансплантатов почки в отдаленном послеоперационном периоде (12 мес. ± 1 нед.) отмечалось снижение содержания протеина С (58,24±6,18%), повышение концентрации Д-димеров (507,24±19,32 нг/мл) и фактора Виллебранда (176,14±21,14%) в сравнении с нормальными значениями. Полученные результаты позволяют предположить наличие обратной причинно-следственной связи в развитии гемоста-зиологических нарушений у реципиентов трансплантатов почек: протромботическое состояние и повреждение эндотелия может быть обусловлено проведением иммуносупрессивной терапии, наличием АГ, ишемической болезни сердца. Несколько неожиданным результатом явилось отсутствие взаимосвязи между выявленными изменениями со стороны системы гемостаза, основным заболеванием, приведшим к функциональной несостоятельности почки и типом трансплантации. Доля дисперсии (52) остаточного фактора составила 64%, что не позволяет считать полученные аналитические данные статистически достоверными, и требует дальнейшего анализа, направленного на выявление значимой причинно-следственной связи между гемостазиологическими нарушениями и факторами, приводящими к их развитию в отдаленном послеоперационном периоде. Выявленное ингибиро-вание протеина С и маркеров повреждения эндотелия (повышение уровня фактора Виллебранда) складывается в единую систему факторов риска развития гемостазиологических нарушений. При этом в снижение содержания протеина С в группе реципиентов донорской почки может вносить
вклад и нарушение синтеза естественных антикоагулянтов, т.к. объяснить выявленные изменения исследуемого показателя лишь избыточным потреблением антикоагулянтных белков достаточно проблематично в связи с отсутствием признаков активация свертывающей системы крови, приводящей к образованию избыточного количества тромбина [9-10]. При этом, наличие ФП усугубляет выявленные гемостазиологические нарушения, повышая риск развития ТЭО в отдаленном послеоперационном периоде, несмотря на успешно выполненную трансплантацию почки.
Стратификация риска развития ишемического инсульта и системных эмболий в исследуемой группе проводилась с использованием шкалы СНА^УАБс (рисунок 1).
Среди реципиентов трансплантатов почки с ФП
■ Низкий риск
Умеренный риск □ Высокий риск
Рис. 1. Стратификация риска развития ишемического инсульта и системных эмболий у реципиентов трансплантатов почки по шкале CHA.DS VASc.
37,5% имели низкий риск развития системных эмболий (0 баллов по шкале CHA2DS2VASc), 18,5% -умеренный (1 балл по шкале CHA2DS2VASc), 44% обследуемых — высокий риск (> 1 балла по шкале CHA2DS2VASc). Основными факторами риска системных эмболий у реципиентов трансплантатов почки с ФП в отдаленном послеоперационном периоде были АГ (81,5% обследуемых), женский пол — 10 (37%) пациентов, сахарный диабет — 7 (25,9%) пациентов, сосудистые заболевания — 19 (70,4%) человек. Реципиенты трансплантатов почки с ФП, имеющие высокий риск развития системных эмболий, с целью профилактики их развития с момента выявления нарушений ритма получали контролируемую показателями Международного нормализованного отношения (MHO) терапию вар-фарином. У трех пациентов, имеющих > 1 балла по шкале CHA2DS2VASc и получавших варфаринотера-пию, в течение 3 лет наблюдения были зарегистрированы геморрагические осложнения, потребовавшие госпитализации и отмены варфарина: макро-
гематурия (1 случай), рецидивирующие носовые кровотечения (2 случая).
Заключение
В отдаленном послеоперационном периоде у реципиентов трансплантатов почки, имеющих ФП, отмечается высокая частота факторов риска ТЭО, требующая в 62,5 % случаев решения вопроса о назначении непрямых антикоагулянтов в дополнение к комбинированной иммуносупрессивной терапии. У реципиентов трансплантатов почки с ФП, имеющих высокий риск развития системных эмболий, назначение варфаринотерапии в течение 3 лет наблюдения не сопровождалось увеличением количества больших геморрагических осложнений по сравнению с общей популяцией.
Учитывая наличие у реципиентов трансплантатов почки дополнительных факторов риска развития гемостазиологических нарушений (снижение содержания протеина С, повышение концентрации Д-димеров и фактора Виллебранда), назначения антитромботической терапии в отдаленном послеоперационном периоде должно рассматриваться на всех этапах динамического наблюдения за этой категорией пациентов.
Конфликт интересов: не заявлен.
Литература
1. Anderson FA, Spencer FA. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation. 2003; 107 (23): I9-16.
2. Samama CM, Ravaud P, Parent F, et al. Epidemiology of venous thromboembolism after lower limb arthroplasty: the FOTO study. Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. 2007; 5 (12): 2360-2367.
3. Kazory A, Ducloux D. Acquired hypercoagulable state in renal transplant recipients. Thrombosis and haemostasis. 2004; 91 (4): 646-54.
4. Allen RD, Michie CA, Murie JA, et al. Deep venous thrombosis after renal transplantation. Surgery, gynecology & obstetrics. 1987; 164 (2): 137-42.
5. Humar A, Johnson EM, Gillingham KJ, et al. Venous thromboembolic complications after kidney and kidney-pancreas transplantation: a multivariate analysis. Transplantation. 1998; 65 (2): 229-34.
6. Abbott KC, Cruess DF, Agodoa LYC, et at. Early renal insufficiency and late venous thromboembolism after renal transplantation in the United States. American journal of kidney diseases: the official journal of the National Kidney Foundation. 2004; 43 (1): 120-30.
7. Kable T, Alcaraz A, Budde K, et al. Kidney Transplantation: Clinical guidelines of the European Association of Urology. Moscow: ABV-Press; 2010. Russian (Трансплантация почки: клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов. Москва: ABV-Press; 2010).
8. Grigorenko EA, Mitkovskaya NP, Rummo OO, Kalachik OV. Structural and functional changes of cardiovascular system, lipid and gemostaziological violations after kidney and liver transplantation. Meditsinskii zhurnal. 2013; 1: 67-70. Russian (Григоренко Е.А., Митьковская Н.П., Руммо О.О., Калачик О.В. Структурно-функциональные изменения кардиоваску-лярной системы, липидные и гемостазиологические нарушения после трансплантации печени и почек. Медицинский журнал 2013; 1: 67-70).
9. Grigorenko ЕА. Prevalence of cardiovascular risk factors in kidney transplant recipients in postponed postoperative period. Kardiologiya v Belarusi. 2013; 26 (1): 41-9. Russian (Григоренко Е.А. Распространенность факторов кардио-васкулярного риска у реципиентов трансплантатов почки в отдаленном послеоперационном периоде. Кардиология в Беларуси. 2013; 1: 41-9).
10. Mitkovskaya NP, Rummo OO, Grigorenko EA. Prospective monitoring of cardiovascular risk factors in liver and kidney transplant recipients. Zhurnal serdechnaya nedostatochnost. 2014; 15 (3): 172-8. Russian (Митьковская Н.П., Руммо О.О., Григоренко Е.А. Проспективный мониторинг кардиова-скулярных факторов риска у реципиентов трансплантатов печени и почек. Сердечная недостаточность. 2014; 15 (3): 172-8).
