CC BY
201
Обзоры
© КОЖЕВНИКОВА О.В., СМИРНОВ И.Е., 2015 УДК 616.1-053.2-02:616.13-004.6]-07
Кожевникова О.В., Смирнов И.Е.
ФАКТОРЫ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОгИИ У ДЕТЕЙ: СВОЙСТВА СОСУДОВ И АТЕРОСКЛЕРОЗ
Научный центр здоровья детей, 119991, Москва, Ломоносовский просп., 2, стр. 1
В обзоре представлены современные данные о структурных изменениях сосудистой системы растущего организма, определяющих формирование сердечно-сосудистой патологии в детском возрасте, в частности, развитие атеросклероза. Обсуждается ключевая роль свойств сосудов и микроциркуляторного русла в регуляции системного кровотока, показано, что объем кровотока и местное сосудистое сопротивление определяются рабочей потребностью органов, а функция артериального русла непосредственно зависит от метаболических запросов тканей. Определены клеточные и субклеточные механизмы ремоделирования сосудистой системы при атероге-незе. Исходя из этого, авторы полагают, что в практику профилактики атеросклероза следует включать детей и подростков с дислипидемией, еще не имеющих клинических проявлений заболевания. Наряду с коррекцией дислипидемии следует использовать методы прижизненного изучения микроциркуляции и принимать меры, направленные на ее нормализацию, с целью предупреждения повреждений органов-мишеней и регуля-торных систем растущего организма.
Ключевые слова: сосудистая система; дислипидемия; атеросклероз; факторы риска; свойства сосудов и атерогенез у детей; эндотелий; профилактика атеросклероза.
Для цитирования: Российский педиатрический журнал. 2015; 18 (4): 36-42.
Kozhevnikova O. V., Smirnov I. Е.
RISK FACTORS FOR CARDIOVASCULAR PATHOLOGY IN CHILDREN: THE PROPERTIES OF BLOOD VESSELS AND ATHEROSCLEROSIS.
Scientific Centre of Child Healthcare, 2, building 1, Lomonosov avenue, Moscow, Russian Federation, 119991
In the review there are presented recent data on the structural changes in the vascular system of a growing organism which determine the formation of cardiovascular pathology in childhood, in particular, the development of atherosclerosis. There is discussed the key role of the microvascular bed in the regulation of systemic blood flow, the volume of blood flow and vascular resistance were shown to be determined by the local working demand of organs and arterial bed function is directly depends on metabolic requests of tissues.
There are determined cellular and subcellular mechanisms of vascular remodeling in atherogenesis. Judging from this, authors believed that into the practice ofprevention of atherosclerosis children and adolescents with dyslipidemia, even without clinical manifestations of disease should be included. Along with dyslipidemia correction methods for the study of microcirculation in vivo and measures aimed to its normalization should be used, in order to prevent the damage of target organs and regulatory systems of the growing organism.
Key words: cardiovascular system; dyslipidemia; atherosclerosis; riskfactors; vascular properties and atherogenesis in children; endothelium; prevention of atherosclerosis
Citation: Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal. 2015; 18(4): 36-42. (In Russ.)
^^■"^астущее бремя неинфекционных болезней в [ ¿-/мире, в значительной степени обусловленное Л., увеличение частоты сердечно-сосудистой патологии, является одной из самых больших опасностей для здоровья человечества [1—3]. Известно, что до 60% сердечно-сосудистой смертности зависит от распространенности в популяции так называемых факторов риска (ФР), к которым относятся артериальная гипертензия, нарушения углеводного и липидного
Для корреспонденции: Кожевникова Ольга Викторовна, к.м.н., зав. отд-нием инструментальной и лабораторной диагностики ФГБНУ НЦЗД.
обмена, ожирение, курение, чрезмерное употребление алкоголя, низкая физическая активность - последние называют элементами нездорового образа жизни [4-6].
Атеросклероз и связанные с ним поражения внутренних органов (ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда, нарушения кровообращения мозга, нижних конечностей, органов брюшной полости и др.) вышли на первое место среди причин заболеваемости, инвалидности и смертности населения большинства экономически развитых стран, опередив в этом отношении другие формы патологии. Они обусловливают примерно 1/3 летальных исходов у лиц в возрасте 35-65 лет при недостаточной
Кожевникова О.В., Смирнов И.Е.
рассматривается как признак предрасположенности мужчин к более раннему возникновению атероскле-ротических изменений сосудов [36].
Следующей стадией являются липидные пятна и полосы, которые появляются в разных участках артериальной системы. У новорожденных, умерших от инфаркта миокарда без предшествовавшего заболевания или порока развития коронарных артерий, на вскрытии наблюдали тромбоз сосудов в сочетании с бывшим локальным утолщением интимы или только последнее [35-36].
В настоящее время известно более 30 ФР, действие которых увеличивает риск возникновения и развития атеросклероза и его осложнений. Самыми значимыми из них являются такие немодифицируемые (неизменяемые) ФР, как возраст старше 50-60 лет; мужской пол; отягощенная наследственность, экология региона проживания, а также модифицируемые (изменяемые) ФР: дислипидемии, артериальная гипер-тензия (АГ), курение, избыточная масса тела, ожирение, инсулинорезистентность (ИР), гипергликемия, сахарный диабет (СД), недостаточность физической нагрузки, избыточное, несбалансированное питание, гипергомоцистеинемия и др. [37-40].
Концепция ФР раннего формирования атеросклероза имеет важное значение для его понимания и разработки стратегии и тактики проведения профилактических мероприятий в популяции. Главным в концепции атеросклероза является то, что каждый из ФР или их сочетания ассоциируются с высоким риском развития заболевания, а успешное их уменьшение закономерно сопровождается снижением заболеваемости и частоты осложнений [38-40].
Особенное значение среди факторов, способствующих развитию сердечно-сосудистой патологии, имеет курение [41-43]. Следует отметить, что у детей число ФР увеличивается с 30% в 11-летнем возрасте до 55% к 17 годам [38-41].
В последнее время существенно повысился интерес клиницистов к определению структурно-функциональных свойств сосудов и оценке их ремо-делирования при различных форм патологии органов кровообращения. На всем протяжении сосудистой системы - от аорты и ее ветвей до мелких внутри-органных разветвлений у здорового молодого человека препятствий кровотоку нет, градиент давления не возникает. Уровень среднего гемодинамического давления (АДср) на пути к микрососудистому руслу снижается всего на 1%. Однако на уровне мелких артерий (> 0,4 мм) и артериол (от 0,1 мм до > 100 мкм) гемодинамические показатели резко меняются — начинается резистивный отрезок МЦР. Этот относительно короткий участок между магистральными артериями и капиллярной сетью является важнейшим сегментом сосудистого русла, автономно управляемым эндотелием [44-46]. Именно на этом уровне формируется периферическое сосудистое сопротивление, в соответствии с потребностями дозируется местный кровоток, АД снижается до капиллярного (со 100 до 15-18 мм рт. ст.), градиент давления достигает 75% по показателю АДср и расходуется 3/4 энергии, вложенной в сердечный выброс левым желудочком (ЛЖ) сердца. В свя-
эффективности профилактических мер [7-10].
Обнаружение морфологических признаков атеро-склеротического процесса в сосудах у детей способствовало тому, что акцент в изучении атеросклероза переместился на детский возраст [11-14].
В связи с этим нам представляется необходимым обсуждение новых данных научных исследований, посвященных структурным изменениям сосудистой системы растущего организма, определяющим формирование сердечно-сосудистой патологии в детском возрасте, в частности, развитие атеросклероза [15, 16]. В последние годы установлена ключевая роль микроциркуляторного русла (МЦР) в регуляции кровотока, доказано, что объем кровотока и местное сосудистое сопротивление определяются рабочей потребностью органов, а распределительная функция артериального русла непосредственно зависит от метаболических запросов тканей [16-19]. Сформулированы закономерности и выявлены клеточные и субклеточные механизмы патогенеза гипертонической болезни (ГБ), ремоделирования резистивного отдела МЦР, его структурно-функциональной перестройки [20-23]. Доказано, что артериальную гемодинамику и распределение кровотока следует рассматривать как единую структурно-функциональную систему обеспечения местного кровотока, многократно меняющуюся в зависимости от рабочей потребности органов и зависящую от обменных процессов в МЦР [23-25].
В последние годы появились принципиально новые данные о патогенетическом значении проницаемости монослоя эндотелия сосудов и трансмиграции клеток крови в ткани [26, 27]. Установлено влияние сепарации жидких фракций плазмы в капиллярном русле на реологические свойства и свертываемость крови. Выявлены ведущие гемодинамические факторы атерогенеза и пути формирования атероматозных бляшек в артериях у лиц с дислипидемией и гипер-холестеринемией [28, 29]. Показаны особенности метаболического обеспечения гладких мышечных клеток (ГМК) стенки магистральных сосудов и роль vasa vasorum в норме и при атеросклеротических изменениях артерий [30-33]. Признается, что нарушения липидного обмена довольно длительно протекают бессимптомно [30]. В то же время значение ранней профилактики атеросклероза у детей обусловлено тем, что большая часть нарушений кровообращения растущего организма носит преимущественно функциональный, вполне обратимый характер [22]. Установлено, что в возрасте 10 лет липидные пятна занимают около 10% поверхности аорты, а к 25 годам занимают уже 30-50% [32].
Естественное течение атеросклероза делится на два периода: доклинический, или латентный, и период клинических проявлений, или осложненный атеросклероз (инфаркт миокарда, мозговой инсульт и др.) [33-36]. При этом выделяют несколько стадий развития атеросклероза. Ранней безлипидной является стадия утолщения интимального слоя сосудов, возникающего вскоре после рождения в коронарных артериях и состоящего из гладкомышечных клеток, эластических и коллагеновых волокон. Эти изменения интимы больше выражены у мальчиков, что
зи с этим определено значение скорости распространения пульсовой волны как показателя эластичности сосудов [47, 48]. Установлено, что для клинических целей оптимальными являются неинвазивные способы ее оценки, основанные на определении времени запаздывания пульсовой волны на дистальном участке артерии по отношению к проксимальному [49]. Характеристика биофизических и механических свойств сосудов приобрела большое значение, наряду с известными факторами риска ССЗ [50, 51].
Для анализа жесткости сосудов были предложены методы определения системной, локальной и региональной жесткости. Однако при использовании в клинической практике оценка системной артериальной жесткости имеет технические и практические ограничения [52-54]. Ультразвуковое исследование сосудов является основным способом прямого не-инвазивного определения эластических свойств артериальной стенки. Для измерения диаметра сосуда, толщины слоев интима-медиа могут использоваться двумерные ультразвуковые системы, но большинство из них ограничены в точности измерений, так как в них используется анализ видеоизображений [54]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) обладает высокой структурной точностью, позволяет не только определить показатели жесткости аортальной стенки, но и изучить влияние медикаментозной терапии на сосудистую ригидность. Однако высокая стоимость этого метода и большие затраты времени на проведение обследования не позволяют использовать его во врачебной практике, особенно для эпидемиологических исследований.
Более доступными являются косвенные методы определения региональной ригидности кровеносных сосудов, в первую очередь метод определения скорости распространения по магистральным сосудам пульсовой волны давления (СРПВ), которая зависит от ригидности сосудистой стенки: чем выше ригидность сосуда, толще стенка сосуда и меньше его диаметр, тем быстрее распространяется по нему пульсовая волна [55, 56]. Это определяется соотношением эластических и коллагеновых, мышечных волокон в артериальной стенке. У человека особенно эластична аорта, она обладает выраженными демпфирующими свойствами. Вместе с тем степень увеличения жесткости сосудистой стенки с возрастом и при различных состояниях максимально выражена в аорте, поэтому возвращение отраженных волн к основанию аорты и аугментация центрального давления в большей степени определяются временем движения пульсовых волн в аорте. Если учесть, что демпфирование пульсовой волны и явление аугментации в значительной степени формируют в аорте центральный уровень артериального давления (АД), который определяет кровоснабжение сердца, мозга, почек, степень повреждающего действия пульсовой волны на сосуды, то становится понятным важность определения жесткости стенки аорты [57, 58].
Для оценки жесткости аорты обычно используется каротидно-феморальная скорость распространения пульсовой волны (СРПВкф), которая является независимым предиктором сердечно-сосудистой
смертности больных и доклиническим критерием поражения магистральных сосудов при АГ и в популяции в целом [46,59]. Пороговым значением для выявления повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений признана величина СРПВкф > 12 м/с, которая вычисляется с использованием времени прохождения волны между точками регистрации, определяемого с помощью зубца R на ЭКГ. Несмотря на высокую достоверность и воспроизводимость каротидно-феморального метода определения СРПВ, признанного в качестве "золотого стандарта" при оценке артериальной жесткости, этот метод характеризуется некоторыми трудностями при регистрации пульсовых волн, с этическими проблемами регистрации пульсовой волны на бедренной артерии.
Недостатком определения СРПВ любым методом является то, что она зависит не только от жесткости сосудистой стенки, обусловленной изменением ее структуры, но и от уровня среднего АД в артериальной системе. При низком уровне давления эластичность сосудистой стенки определяется только эластином, а при высоком АД и коллагеном. При определении СРПВ на участке сосудистой системы, который включает и периферические артерии среднего калибра, необходимо учитывать, что жесткость их зависит и от вазомоторного тонуса, который определяется эндотелиальной функцией, тонусом симпатической нервной системы и ренин-ангиотензиновой системой [60,61].
Другим фактором, влияющим на величину СРПВ, является частота сердечных сокращений (ЧСС). При увеличении ЧСС от 60 до 90 в минуту показатель СРПВкф возрастает с 6,2 до 7,6 м/с [58]. Это связано с тем, что сосудистая стенка биофизически является вязко-упругим материалом, сопротивление которого увеличивается в зависимости от скорости деформации сосуда, которая возрастает при увеличении ЧСС. Эту особенность необходимо учитывать при трактовке динамики СРПВ у детей.
Для контурного анализа пульсовых волн, приближенных к центральному пульсу, используется су-прасистолический метод регистрации сфигмограмм. Он реализован в приборе Arteriograph (Венгрия), где регистрируются микропульсации в окклюзионной манжете на плечевой артерии, при этом запись микропульсаций давления производится при кратковременной полной остановке кровотока в этой артерии, достигаемой за счет повышения давления в манжете до величины, превышающей САД на 35 мм рт. ст. Показано, что регистрируемые в этих условиях пульсации отражают пульсации в дуге аорты [58-60].
В основе определения СРПВ этим методом лежит время прихода отраженной волны, которое соответствует времени прохождения пульсовой волны от устья аорты до основного места отражения и обратно (основным местом отражения считается бифуркация аорты). Определяется также индекс усиления отраженной волны и величины пульсового и центрального систолического давления в аорте [55, 56]. В странах Европейского Союза метод артерио-графии включен в стандарты обследования больных АГ для поиска субклинических поражений органов-
Кожевникова О.В., Смирнов И.Е.
мишеней, серьезно влияющих на прогноз. Разработаны и стандартизованы нормативы показателей скорости распространения пульсовой волны и индекса аугментации у взрослых испытуемых [55,60,62]. Показано, что при использовании этого метода могут быть зарегистрированы сфигмограммы в плечевой артерии такого же качества и информативности, что и сигналы, зарегистрированные катетером, введенным в артерию, что позволило расширить его применение и использовать у детей младшего возраста [56, 60].
Ведущими параметрами артериографии, отражающими функциональное состояние артериальной системы, являются: растяжимость стенки, отражающая способность артерий изменять свой объем под действием изменяющегося давления и определяется структурой сосудистой стенки, тонусом гладких мышц и уровнем артериального давления (АД); эластичность, как количественная характеристика растяжимости; податливость, определяющаяся как изменение объема в ответ на изменение давления и рассчитываемая по отношению давление/объем; модуль эластичности (модуль Юнга) - параметр, обратный растяжимости, отражает изменение давления, теоретически необходимое для увеличения диаметра сосудов на 100%; жесткость (упругость) сосудов - величина обратная растяжимости, определяющаяся способность артериальной стенки к сопротивлению деформации, в том числе растяжению; скорость распространения пульсовой волны (СРПВ), которая зависит как от отношения толщины стенки сосудов к их радиусу, так и от растяжимости сосудов [46, 47, 50]. Чем растяжимее сосуд, тем медленнее распространяется и быстрее ослабевает пульсовая волна, и, наоборот, чем ригиднее сосуд и меньше его радиус, тем выше СРПВ [54, 55]; индекс аугментации (ИА), который вычисляется как соотношение амплитуд давления прямой и отраженной волн и позволяет оценить как периферическую артериальную ригидность, так и периферическое сосудистое сопротивление. Описаны изменения этого индекса, связанные с изменением жесткости сосудистой стенки и СРПВ [50].
Вместе с тем СРПВ может рассматриваться как интегральный маркер эндотелиальной дисфункции -патологического состояния, обусловленного различными нарушениями структурно-функционального состояния эндотелия, который первым подвергается атакам биологически активных соединений и физических факторов и рано повреждается при АГ. С другой стороны эндотелий реализует многие звенья патогенеза АГ, непосредственно участвуя в атерогенезе и повышении АД [62, 63].
Многофункциональное значение эндотелия сосудов как активного органа определяет его главную роль в обеспечении гомеостаза путем регуляции разнонаправленных процессов: а) тонуса сосудов (ва-зодилатация/вазоконстрикция); б) анатомического строения сосудов (синтез/ингибирование факторов пролиферации); в) гемостаза (синтез и ингибирова-ние факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов); г) местного воспаления (продукция про- и противовоспалительных факторов) [64, 65]. Необходимо заметить, что каждая из этих функций эндотелия:
определяющая тромбогенность сосудистой стенки, воспалительные изменения, вазореактивность и стабильность атеросклеротической бляшки, напрямую или косвенно связана с развитием, прогрессировани-ем атеросклероза, АГ и ее осложнений [26, 65].
Установлено, что изменения сосудистой стенки и ее эндотелиальной системы определяются у больных АГ уже на ранних стадиях заболевания. При этом выявлено, что СРПВ как суррогатный маркер артериальной жесткости является значимым независимым предиктором ССЗ, включая фатальный инсульт [15,24,36]. Выявление этого факта привело к тому, что наряду с ранее установленными критериями, такими как гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) и толщина интимы-медии (ТИМ) общей сонной артерии, повышенная СРПВ была включена в число критериев поражений органов-мишеней [55].
Как было отмечено выше, патогенетическое значение в атерогенезе сосудов имеют также изменения пульсового АД (ПАД), представляющему собой разницу между САД и диастолическим АД (ДАД). Этот показатель коррелирует с поражением органов-мишеней и может использоваться как прогностический фактор при оценке риска развития ИБС, инсульта, сердечно-сосудистой смертности [55].
Основными гемодинамическими факторами, определяющими уровень системного АД, являются сердечный выброс, общее периферическое сопротивление сосудов, упругое напряжение аорты и ее крупных ветвей, а результирующей взаимодействия ударного объема сердца и факторов артериальной системы является ПАД [50,55]. Величина пульсового подъема АД определяется в первую очередь объемом крови, накопившимся в диастоле и выбрасываемым левым желудочком в аорту в фазу систолы, а также автономной силой соответствующей систоле желудочка. Второй основной фактор ПАД - сопротивление, встречаемое массой крови в аорте во время систолы. Все эти составляющие характеризуются как прямой компонент ПАД. При этом несомненна роль волны отражения (непрямой компонент). Изменение величины ПАД означает переход гемодинамики на новый уровень функционирования сердечно-сосудистой системы [53, 55, 56]. Ориентировочно нормальный уровень ПАД составляет 60 мм рт. ст. Более высокие показатели свидетельствуют о повышении сердечнососудистого риска и являются дополнительным основанием для раннего медикаментозного лечения АГ. Повышенное пульсовое давление - показатель реального возраста артерий, который далеко не всегда совпадает с биологическим возрастом пациента.
В последние годы увеличился интерес к параметрам центрального АД (ЦАД) и отраженной волны для определения их вклада в механизмы атерогенеза и формирования патологии сердечно-сосудистой системы. При этом с позиций физиологической целостности этой системы контроль уровня ЦАД для клиницистов является новой целью антигипертензивной терапии [54]. Уровень ЦАД является показателем, отражающим состояние всего сердечно-сосудистого русла, он определяет перфузию внутренних органов и является интегративным гемодинамическим
показателем, отражая среднее давление в аорте в течение одного сердечного цикла. Величина ЦАД и нагрузка на левый желудочек определяются не только минутным объемом сердца и ОПСС, но также характеристиками эластичности аорты, структурно-функциональным состоянием артерий среднего калибра и микроциркуляторного русла, временными характеристиками и амплитудой отраженных волн [53-56]. Таким образом, значения ДАД и среднего АД остаются относительно постоянными, а уровень САД различается в аорте и плечевой артерии в норме примерно на 12 мм рт. ст. (от -6 до 35 мм рт. ст.) [54]. При условии сохранения упруго-эластических свойств стенки аорты у пациентов молодого возраста уровень ЦАД должен быть ниже уровня САД на периферии. Разница между ЦАД и периферическим САД, измеренным на плечевой артерии, получила название амплификационное давление, или давление усиления. Она зависит от выраженности атероскле-ротических изменений и степени возрастной инволюции важнейших структурных белков эластина и фибулина, возрастного повышения жесткости коллагена, генетически обусловленных особенностей эластиновых волокон и от уровня АД. ЦАД является чувствительным индикатором повреждения органов-мишеней и риска развития сердечно-сосудистых заболеваний не только у пациентов с атеросклерозом, но и у здоровых лиц [54].
Мультифокальный атерогенез с образованием нестабильных бляшек создает параллелизм поражений коронарных, брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей, что связывает ИБС с атеросте-нозированием сонных артерий, а ИМ — с ишемиче-ским инсультом при микроэмболиях фрагментами разрушающейся бляшки и пристеночного тромба сонных артерий. У больных ГБ, коморбидной с атеросклерозом, изменения гемодинамики, типичные для течения АГ, осложняется. Присоединение метаболического синдрома, ИР клеток и СД не только ускоряет развитие осложнений, но и способствует полиорганности поражений. Причем особенно отягощает СД прогноз у больного АГ за счет формирования микроангиопатий.
Последовательность вовлечения различных звеньев сосудистой системы в патологический процесс при дислипидемии определяется, когда после превращений в эпителиоцитах тонкой кишки и гепато-цитах липопротеиды, в том числе атерогенные, поступают в системный кровоток и повреждают эндо-телиоциты, выстилающие внутреннюю поверхность всех сосудов. Причем структура и функции МЦР на этом этапе нарушаются раньше и более значительно, чем в крупных сосудах, что обусловливает развитие дистрофических изменений в тканях различных органов уже на ранней стадии дислипидемии [8, 66]. Особенно важно, что в результате этого нарушается также функциональное состояние ЦНС и других регуляторных систем. Прогрессирование изменений в системе микроциркуляции сопровождается нарушениями местной гемодинамики в виде спазма мелких артерий и артериол, что приводит к цирку-ляторной гипоксии, а также нарушениям системной
гемодинамики, хотя выраженных атеросклеротиче-ских изменений в крупных сосудах не отмечается. Параллельное исследование различных отделов сосудистой системы показало также, что атероскле-ротические изменения в интрамуральных артериях различных органов возникают значительно раньше, чем в магистральных. Развитие стенозирующего атеросклероза коронарных и других артерий на поздних стадиях атерогенеза усугубляет нарушение кровообращения и органную патологию, причем на стадии выраженных клинических проявлений атеросклероза с осложнениями, решить вопрос о последовательности вовлечения различных отделов сосудистой системы в патологический процесс уже не представляется возможным.
В связи с этим атеросклероз можно рассматривать как дизрегуляционную патологию, в формировании которой выделяют следующие звенья: 1) врожденное или приобретенное нарушение липидного обмена, выражающееся в дислипидемии, которое является пусковым моментом для этой формы патологии; 2) дисфункция эндотелия вследствие повреждения его модифицированными ЛПНП; 3) нарушения функций регуляторных систем уже на ранних стадиях патологического процесса. Результатом этого является генерализация патологического процесса, переводящая его на системный и межсистемный уровни. При этом следует учитывать, что эти повреждения осуществляются различными механизмами, приводящими к целому комплексу нарушений, одним из которых является дизрегуляция вазомоции [65, 66].
Главным итогом формирования этого комплекса на ранних стадиях патологического процесса является нарушение функции микроциркуляторной системы, обозначенное как дислипидогенная микро-ангиопатия. Поскольку последняя сопровождается нарушением транскапиллярного обмена и циркуля-торной гипоксией, что приводит к возникновению начальных патологических изменений в различных органах и тканях, очень важно для профилактики атеросклероза вмешательство уже на этой стадии процесса. Причем одновременные воздействия на различные звенья патогенеза будет иметь больший положительный эффект [67].
Меры, направленные на снижение повышенного уровня холестерина в крови, крайне важны, поскольку имеются данные, что снижение уровня холестерина на 10% приводит к снижению риска ИБС на 30-50%. Следует также помнить, что уровень холестерина растет в большей мере за счет атероген-ных липопротеидов, что приводит к возрастанию атеросклеротического индекса. При этом особенно важна ранняя направленная фармакологическая и немедикаментозная коррекция дислипидогенной микроангиопатии, формирующейся уже на ранних стадиях дислипидемии.
Вместе с тем прогрессирование нарушений микроциркуляции при стабильной дислипидемии можно рассматривать как облигатный фактор патогенеза не только хронической неспецифической патологии различных органов и систем, но и ате-росклеротического повреждения магистральных
Кожевникова О.В., Смирнов И.Е.
-41
артерий. Тот факт, что нарушения микроциркуляции предшествуют развитию атеросклеротических изменений в органных и магистральных сосудах, вносит существенные изменения в современные представления об атерогенезе, раскрывает патогенез ранних доклинических его стадий и системный характер заболевания. С этих позиций образование атеросклеротической бляшки является лишь одним из проявлений атеросклероза и не исчерпывает сущности заболевания, в которое вовлечена вся сосудистая система [68, 69].
Таким образом, исходя из этого, в практику профилактики атеросклероза следует включать детей и подростков с дислипидемией, еще не имеющих клинических проявлений заболевания. Кроме того, наряду с коррекцией дислипидемии следует использовать методы прижизненного изучения микроциркуляции и принимать меры, направленные на ее нормализацию, с целью предупреждения повреждений органов-мишеней и регуляторных систем растущего организма.
REFERENCES
1. Lima M.C., Romaldini C.C., Romaldini J.H. Frequency of obesity and related risk factors among school children and adolescents in a low-income community. A cross-sectional study. Sao Paulo Med. J. 2015; 133 (2): 125-30.
2. Yeung E.H., Robledo C., Boghossian N., Zhang C., Mendola P. Developmental Origins of Cardiovascular Disease. Curr. Epidemiol. Rep. 2014; 1 (1): 9-16.
3. Wigle D.T., Arbuckle T.E., Turner M.C., Berube A., Yang Q., Liu S., Krewski D. Epidemiologic evidence of relationships between reproductive and child health outcomes and environmental chemical contaminants. J. Toxicol. Environ. Hlth. 2008; 11 (5-6): 373-517.
4. Fischer M.E., Schubert C.R., Nondahl D.M., Dalton D.S., Huang G.H., Keating B.J. et al. Subclinical atherosclerosis and increased risk of hearing impairment. Atherosclerosis. 2015; 238 (2): 344-9.
5. Cesa C.C., Barbiero S.M., Petkowicz R. de O., Martins C.C., Marques Rd., Andreolla A.A. Effectiveness of physical exercise to reduce cardiovascular risk factors in youths: a randomized clinical trial. J. Clin. Med. Res. 2015; 7 (5): 348-55.
6. Bruyndonckx L., Hoymans V.Y., De Guchtenaere A., Van Helvoirt M., Van Craenenbroeck E.M., Frederix G. et al. Diet, exercise, and endothelial function in obese adolescents. Pediatrics. 2015; 135 (3): 653-61.
7. Roemmich J.N., Lambiase M.J., Balantekin K.N., Feda D.M., Dorn J. Stress, behavior, and biology: risk factors for cardiovascular diseases in youth. Exerc. SportSci. Rev. 2014; 42 (4): 145-52.
8. Narverud I., Retterst0l K., Iversen P.O., Halvorsen B., Ueland T., Ulven S.M. et al. Markers of atherosclerotic development in children with familial hypercholesterolemia: a literature review. Atherosclerosis. 2014; 235 (2): 299-309.
9. Burns S.F., Lee S., Bacha F., Tfayli H., Hannon T.S., Arslanian S.A. Pre-diabetes in overweight youth and early atherogenic risk. Metabolism. 2014; 63 (12): 1528-35.
10. Hickner R.C. Take flight to reduce cardiovascular disease risk in youth. Exerc. Sport Sci. Rev. 2014; 42 (4): 143-4.
11. Mikola H., Pahkala K., Ronnemaa T., Viikari J.S., Niinikoski H., Jokinen E. et al. Distensibility of the aorta and carotid artery and left ventricular mass from childhood to early adulthood. Hypertension. 2015; 65 (1): 146-52.
12. Hong Y.M. Atherosclerotic cardiovascular disease beginning in childhood. Korean Circ. J. 2010; 40 (1): 1-9.
13. Santos M.G., Pegoraro M., Sandrini F., Macuco E.C. Risk factors for the development of atherosclerosis in childhood and adolescence. Arq. Bras. Cardiol. 2008; 90 (4): 276-83.
14. Kwiterovich P.O. Clinical and laboratory assessment of cardiovascular risk in children: Guidelines for screening, evaluation, and treatment. J. Clin. Lipidol. 2008; 2 (4): 248-66.
15. Kones R. Molecular sources of residual cardiovascular risk, clinical
signals, and innovative solutions: relationship with subclinical disease, undertreatment, and poor adherence: implications of new evidence upon optimizing cardiovascular patient outcomes. Vasc. Hlth RiskManag. 2013; 9 (6): 617-70.
16. Huveneers S., Daemen M.J., Hordijk P.L. Between Rho (k) and a hard place: the relation between vessel wall stiffness, endothelial contractility, and cardiovascular disease. Circ. Res. 2015; 116 (5): 895-908.
17. Stamatakis E., Coombs N., Tiling K., Mattocks C., Cooper A., Hardy L.L., Lawlor D.A. Sedentary time in late childhood and cardiometa-bolic risk in adolescence. Pediatrics. 2015; 135 (6): 1432-41.
18. Bloetzer C., Paccaud F., Burnier M., Bovet P., Chiolero A. Performance of parental history for the targeted screening of hypertension in children. J. Hypertens. 2015; 33 (6): 1167-73.
19. Cesa C.C., Barbiero S.M., Petkowicz Rde O., Martins C.C., Marques Rd., Andreolla A.A., Pellanda L.C. Effectiveness of physical exercise to reduce cardiovascular risk factors in youths: a randomized clinical trial. J. Clin. Med. Res. 2015; 7 (5): 348-55.
20. Guarini G., Capozza P.G., Huqi A., Morrone D., Chilian W.M., Marzilli M. Microvascular function/dysfunction downstream a coronary stenosis. Curr. Pharm. Des. 2013; 19 (13): 2366-74.
21. Mittal S.R. Etiopathogenesis of microvascular angina: caveats in our knowledge. Indian Heart J. 2014; 66 (6): 678-81.
22. Arrebola-Moreno A.L., Arrebola J.P., Moral-Ruiz A., Ramirez-Hernandez J.A., Melgares-Moreno R., Kaski J.C. Coronary micro-vascular spasm triggers transient ischemic left ventricular diastolic abnormalities in patients with chest pain and angiographically normal coronary arteries. Atherosclerosis. 2014; 236 (1): 207-14.
23. Cheezum M.K., Marzilli M. Microvascular ischemia and the stress of impaired relaxation. Atherosclerosis. 2014; 237 (2): 379-80.
24. Al-Fiadh AH, Wong TY, Kawasaki R, Clark DJ, Patel SK, Freeman M et al. Usefulness of retinal microvascular endothelial dysfunction as a predictor of coronary artery disease. Am J. Cardiol. 2015; 115 (5): 609-13.
25. Herrmann J., Kaski J.C., Lerman A. Coronary microvascular dysfunction in the clinical setting: from mystery to reality. Eur. Heart J. 2012; 33 (22): 2771-82.
26. Huynh J., Nishimura N., Rana K., Peloquin J.M., Califano J.P., Montague C.R. et al. Age-related intimal stiffening enhances endothelial permeability and leukocyte transmigration. Sci. Transl. Med. 2011; 3 (112): 112-22.
27. Kohn J.C., Zhou D.W., Bordeleau F., Zhou A.L., Mason B.N., Mitchell M.J. et al. Cooperative effects of matrix stiffness and fluid shear stress on endothelial cell behavior. Biophys. J. 2015; 108 (3): 471-8.
28. Zachariah J.P., Johnson P.K. Pediatric lipid management: an earlier approach. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2014; 43 (4): 981-92.
29. Wilson D.P., McNeal C., Blackett P. Pediatric dyslipidemia: recommendations for clinical management. South. Med. J. 2015; 108 (1): 7-14.
30. Bamba V. Update on screening, etiology, and treatment of dyslipi-demia in children. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99 (9): 3093102.
31. Visentin S., Grumolato F., Nardelli G.B., Di Camillo B., Grisan E., Cosmi E. Early origins of adult disease: low birth weight and vascular remodeling. Atherosclerosis. 2014; 237 (2): 391-9.
32. Gaudio E., Carpino G., Grassi M., Musca A. Morphological aspects of atherosclerosis lesion: past and present. Clin. Ter. 2006; 157 (2): 135-42.
33. Lavezzi A.M., Ottaviani G., Matturri L. Biology of the smooth muscle cells in human atherosclerosis. Acta Pathol. Microbiol. Immunol. Scand. 2005; 113 (2): 112-21.
34. Feinstein S.B., Voci P., Pizzuto F. Noninvasive surrogate markers of atherosclerosis. Am. J. Cardiol. 2002; 89 (5A): 31-44.
35. Zieske A.W., Malcom G.T., Strong J.P. Natural history and risk factors of atherosclerosis in children and youth: the PDAY study. Pediatr. Pathol. Mol. Med. 2002; 21 (2): 213-37.
36. Lesauskaite V., Tanganelli P., Bianciardi G., Simoes C., Toti P., Weber G. World Health Organization (WHO) and the World Heart Federation (WHF) Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PBDAY) Study. Histomorphometric investigation of the aorta and coronary arteries in young people from different geographical locations. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 1999; 9 (6): 266-76.
37. Thurn D., Doyon A., Sozeri B., Bayazit A.K., Canpolat N., Duzova A. et al. Aortic pulse wave velocity in healthy children and adolescents: Reference values for the vicorder device and modifying factors. Am. J. Hypertens. 2015. pii: hpv048.
38. Gishti O., Gaillard R., Felix J.F., Bouthoorn S., Steegers E., Raat H. et al. Early origins of ethnic disparities in cardiovascular risk factors. Prev. Med. 2015; 76 (1): 84-91.
39. Sjödin A., Hjorth M.F., Damsgaard C.T., Ritz C., Astrup A., Michaelsen K.F. Physical activity, sleep duration and metabolic health in children fluctuate with the lunar cycle: science behind the myth. clin. Obes. 2015; 5 (2): 60-6.
40. Stabouli S., Sideras L., Vareta G., Eustratiadou M., Printza N., Dotis J. et al. Hypertension screening during healthcare pediatric visits. J. Hypertens. 2015; 33 (5): 1064-8.
41. Ambrose J.A., Barua R.S. The pathophysiology of cigarette smoking and cardiovascular disease: an update. J. Am. coll. cardiol. 2004; 43 (10): 1731-7.
42. Rahman M.M., Laher I. Structural and functional alteration of blood vessels caused by cigarette smoking: an overview of molecular mechanisms. curr. Vasc. Pharmacol. 2007; 5 (4): 276-92.
43. Siasos G., Tsigkou V., Kokkou E., Oikonomou E., Vavuranakis M., Vlachopoulos C. et al. Smoking and atherosclerosis: mechanisms of disease and new therapeutic approaches. curr. Med. chem. 2014; 21 (34): 3936-48.
44. Phillips A.A., Chirico D., Coverdale N.S., Fitzgibbon L.K., Shoemaker J.K., Wade T.J. et al. The association between arterial properties and blood pressure in children. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2015; 40 (1): 72-8.
45. Ferreira D.L., Fraser A., Howe L.D., Jones S., Davey Smith G. et al. Associations of central and peripheral blood pressure with cardiac structure and function in an adolescent birth cohort: The avon longitudinal study of parents and children. J. Am. coll. cardiol. 2015; 65 (18): 2048-50.
46. de Groot E., Hovingh G.K., Wiegman A., Duriez P., Smit A.J., Fruchart J.C. Measurement of arterial wall thickness as a surrogate marker for atherosclerosis. circulation. 2004; 109 (23, Suppl. 1): 33-8.
47. Dalla Pozza R., Ehringer-Schetitska D., Fritsch P., Jokinen E., Petropoulos A., Oberhoffer R. et al. Intima media thickness measurement in children: A statement from the Association for European Paediatric Cardiology (AEPC) Working Group on Cardiovascular Prevention endorsed by the Association for European Paediatric Cardiology. Atherosclerosis. 2015; 238 (2): 380-7.
48. Syutkina E., Kozhevnikova O., Namazova-Baranova L., Smirnov I., Masalov A., Cornelissen G. et al. Vascular variability anomalies (VVAs) in children. J. Appl. Biomed. 2014; 2 (4): 148-53.
49. Elmenhorst J., Hulpke-Wette M., Barta C., Dalla Pozza R., Springer S., Oberhoffer R. Percentiles for central blood pressure and pulse wave velocity in children and adolescents recorded with an oscil-lometric device. Atherosclerosis. 2015; 238 (1): 9-16.
50. Saner C., Simonetti G.D., Wühl E., Mullis P.E., Janner M. Increased ambulatory arterial stiffness index in obese children. Atherosclerosis. 2015; 238 (2): 185-9.
51. Würtz P., Havulinna A.S., Soininen P., Tynkkynen T., Prieto-Merino D., Tillin T. et al. Metabolite profiling and cardiovascular event risk: a prospective study of 3 population-based cohorts. circulation. 2015; 131 (9): 774-85.
52. Wohlfahrt P., Krajcoviechova A., Seidlerova J., Mayer O., Filipovsky J., Cifkova R. Comparison of noninvasive assessments of central blood pressure using general transfer function and late systolic shoulder of the radial pressure wave. Am. J. hypertens. 2014; 27 (2): 162-8.
53. Cheng H.M., Lang D., Tufanaru C., Pearson A. Measurement accuracy of non-invasively obtained central blood pressure by applanation tonometry: a systematic review and meta-analysis. Int. J. cardiol. 2013; 167 (5): 1867-76.
54. Milne L., Keehn L., Guilcher A., Reidy J.F., Karunanithy N.,
Rosenthal E. et al. Central aortic blood pressure from ultrasound wall-tracking of the carotid artery in children: comparison with invasive measurements and radial tonometry.Hypertension. 2015; 65 (5): 1141-6.
55. Davies J.I., Struthers A.D. Pulse wave analysis and pulse wave velocity: a critical review of their strengths and weaknesses. J. hypertens. 2003; 21 (3): 463-72.
56. Brett S.E., Guilcher A., Clapp B., Chowienczyk P. Estimating central systolic blood pressure during oscillometric determination of blood pressure: proof of concept and validation by comparison with intra-aortic pressure recording and arterial tonometry. Blood Press. Monit. 2012; 17 (3): 132-6.
57. Mourato F.A., Lima Filho J.L., Mattos Sda S. Comparison of different screening methods for blood pressure disorders in children and adolescents. J. Pediatr. (Rio J.). 2015; 91 (3): 278-83.
58. Parragh S., Hametner B., Bachler M., Kellermair J., Eber B., Wassertheurer S., Weber T. Determinants and covariates of central pressures and wave reflections in systolic heart failure. Int. J. cardiol. 2015; 190 (2): 308-14.
59. Pieruzzi F., Antolini L., Salerno F.R., Giussani M., Brambilla P., Galbiati S. et al. The role of blood pressure, body weight and fat distribution on left ventricular mass, diastolic function and cardiac geometry in children. J. hypertens. 2015; 33 (6): 1182-92.
60. Niida M., Hataya H., Honda M. Study on blood pressure standard in children using the automatic sphygmomanometer. Nihon Jinzo Gakkai shi. 2015; 57 (1): 262-9.
61. Bloch S., Obari D., Girouard H. Angiotensin and neurovascular coupling: beyond hypertension. Microcirculation. 2015; 22 (3): 15967.
62. Gandhi P.G., Rao G.H. The spectral analysis of photoplethysmogra-phy to evaluate an independent cardiovascular risk factor. Int. J. Gen. Med. 2014; 7 (3): 539-47.
63. Huveneers S., Daemen M.J., Hordijk P.L. Between Rho (k) and a hard place: the relation between vessel wall stiffness, endothelial contractility, and cardiovascular disease. circ. Res. 2015; 116 (5): 895-908.
64. Salmon A.H., Satchell S.C. Endothelial glycocalyx dysfunction in disease: albuminuria and increased microvascular permeability. J. Pathol. 2012; 226 (4): 562-74.
65. Eelen G., de Zeeuw P., Simons M., Carmeliet P. Endothelial cell metabolism in normal and diseased vasculature. circ. Res. 2015; 116 (7): 1231-44.
66. Ruggiero D., Paolillo S., Ratta G.D., Mariniello A., Formisano T., Pellegrino A.M., Filardi P.P. Endothelial function as a marker of preclinical atherosclerosis: assessment techniques and clinical implications. MonaldiArch. chestDis. 2013; 80 (3): 106-10.
67. Kohn J.C., Zhou D.W., Bordeleau F., Zhou A.L., Mason B.N., Mitchell M.J. et al. Cooperative effects of matrix stiffness and fluid shear stress on endothelial cell behavior. biophys. J. 2015; 108 (3): 471-8.
68. Berk B.C., Abe J.I., Min W., Surapisitchat J., Yan C. Endothelial atheroprotective and anti-inflammatory mechanisms. Ann. п. Y. Acad. sci. 2001; 947 (1): 93-111.
69. Calabia J., Torguet P., Garcia I., Martin N., Mate G., Marin A. et al. The relationship between renal resistive index, arterial stiffness, and atherosclerotic burden: the link between macrocirculation and microcirculation. J. clin. hypertens. (Greenwich). 2014; 16 (3): 186-91.
Received 10.06.15
Сведения об авторах:
Смирное Иван Евгеньевич, доктор мед. наук, проф., зам. директора по научной работе НИИ педиатрии ФГБНУ НЦЗД, e-mail:
