Факторы риска развития первично-множественных неоплазий с поражением яичников у женщин Новосибирской области Текст научной статьи по специальности «Науки о здоровье»

4120171 опухоли женской репродуктивной системы Том 13 / Vol. 13 tumors of female reproductive system

Факторы риска развития первично - множественных неоплазий с поражением яичников у женщин Новосибирской области

А.В. Герасимов1, А.В. Савкова2, С.Э. Красильников1, 2, Л.Ф. Гуляева2, 3, В.Е. Войцицкий1, А.В. Дударева2, Н.М. Пасман2

1ГБУЗ НСО «Новосибирский областной клинический онкологический диспансер»; Россия, 630108 Новосибирск, ул. Плахотного, 2; 2ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 630091 Новосибирск, Красный проспект, 52; 3ФГБНУ«Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и биофизики»; Россия, 630117Новосибирск, ул. Тимакова, 2/12

Контакты: Алексей Владимирович Герасимов [email protected]

Введение. В последние годы особое значение приобрела проблема первично-множественных злокачественных неоплазий. Цель исследования — выявление факторов риска развития первично-множественных неоплазий с поражением яичников у женщин Новосибирской области.

Материалы и методы. Анализ проведен на основе сравнения анамнеза 31 пациентки с первично-множественными синхронными опухолями (ПМСО), 42 пациенток с первично-множественными метахронными опухолями (ПММО) и 160 пациенток без злокачественных новообразований.

Результаты и выводы. Пациентки с первично-множественными неоплазиями (как ПМСО, так и ПММО) с новообразованиями яичников чаще занимались умственным трудом (у2 = 8,029, р = 0,012), имели онкологически отягощенный семейный анамнез (х2 = 10,581, р = 0,001), более короткий менструальный цикл (В = 21,082, р = 0,00002) и большее число хирургических абортов (Н = 11,219, р = 0,004), чем пациентки без злокачественных опухолей. Пациентки с ПМСО и новообразованиями яичников чаще страдали ожирением (х2 = 10,679, р = 0,005), имели длительные менструальные кровотечения (В = 3,783, р = 0,024), более позднюю менопаузу (Н = 9,832, р = 0,007) и продолжительный репродуктивный период (Н = 8,908, р = 0,012).

Ключевые слова: первично-множественные опухоли, рак яичников, гормональный канцерогенез, факторы риска

DOI: 10.17650/1994-4098-2017-13-4-56-62

Risk factors for multiple primary malignant tumors of the ovaries among women of the Novosibirsk region

A.V. Gerasimov1, A.V. Savkova2, S.E. Krasilnikov1'2, L.F. Gulyaeva2'3, V.E. Voytsitskiy1, A.V. Dudareva2, N.M. Pasman2

Novosibirsk Regional Clinical Oncology Dispensary; 2 Plakhotnogo St., Novosibirsk 630108, Russia; 2Novosibirsk State Medical University, Ministry of Health of Russia; 52 Krasnyi Prospekt, Novosibirsk 630091, Russia; 3Research Institute of Molecular Biology and Biophysics; 2/12 Timakova St., Novosibirsk 630117, Russia

Background. The problem of multiple primary malignant tumors has recently become particularly important.

Objective: to identify risk factors for multiple primary malignant tumors of the ovaries among women residing in the Novosibirsk region. Materials and methods. The study included 31 patients with synchronous multiple primary tumors (SMPT), 42patients with metachronous multiple primary tumors (MMPT) and 160 patients without malignant tumors in anamnesis. We used medical records of these patients to conduct a comparative analysis.

Results and conclusions. Patients with multiple primary malignant tumors (both SMPT and MMPT) were more often engaged in mental work (x2 = 8.029, р = 0.012), had family history of cancer (x2 = 10.581, р = 0.001), shorter menstrual cycle (F = 21.082, р = 0.00002) and larger number of abortions (H = 11.219, р = 0.004) than patients without malignant tumors. Patients with SMPT were more likely to be obese (x2 = 10.679, p = 0.005), had prolonged menstrual bleeding (F = 3.783, p = 0.024), later menopause (H = 9.832, p = 0.007) and a long reproductive period (H = 8.908, p = 0.012).

Key words: multiple primary tumors, ovarian cancer, hormonal carcinogenesis, risk factors

Введение тивных методов лечения и диагностики, увеличением

В последние годы особое значение приобрела про- продолжительности жизни онкологических больных, блема первично-множественных злокачественных применением более агрессивных схем лучевой и ле-

неоплазий (ПМЗН). Это связано с появлением эффек- карственной терапии неоплазий с иммунодепрессив-

Том 13 / Vol. 13

ным и потенциально канцерогенным действием [1]. Риск развития 2-х и последующих опухолей у пациентов, имеющих в анамнезе злокачественную опухоль, в 1,3 раза выше, чем в общей популяции [1]. В 2013 г. в России выявлены 32 841 новый случай ПМЗН (22,9 случая на 100 тыс. населения) — 6,1 % впервые выявленных злокачественных новообразований (ЗН), а общее число больных с ПМЗН к концу 2013 г. составило 124 817 [2]. В Новосибирской области заболеваемость ПМЗН за прошедший год составила 34,6 случая на 100 тыс. населения — 3,5 % впервые выявленных ЗН. Столь высокая заболеваемость, возможно, обусловлена факторами окружающей среды, так как Новосибирская область относится к числу регионов с высоким природным радиационным фоном. Ключевую роль в развитии онкопатологии у лиц, постоянно проживающих здесь, играет длительность экспозиции [2].

Психическое и физическое здоровье больных с ПМЗН существенно хуже, чем пациентов с одним ЗН [3]. Деление ПМЗН на синхронные (период между их обнаружением <6 мес) и метахронные (период между их обнаружением >6 мес) принято для удобства изучения канцерогенеза при ПМЗН. Синхронные ЗН составляют около 25 % в структуре ПМЗН [4]. В их случае высока вероятность того, что организм больного подвергся действию единого внешнего или внутреннего фактора риска, что послужило толчком к развитию сразу нескольких опухолей. Так, сравнительно большая частота синхронных ЗН наблюдается при гормонозависимых ПМЗН [5].

Рак яичников (РЯ) является 4-м по частоте встречаемости ЗН у женщин и составляет 85 % всех ЗН яичников. ЗН яичников редко диагностируются на ранних стадиях, плохо поддаются лечению, в связи с чем уровень смертности от них практически не отличается от уровня заболеваемости [6]. Формирование групп риска по возникновению ПМЗН со ЗН яичников и разработка тактики наблюдения таких больных могли бы способствовать уменьшению доли случаев недиагностированных ЗН, внедрению профилактических мероприятий. Сегодня большинство клиник мира применяют комплексный подход, включающий клинические, лабораторные, инструментальные и молекулярно-генетические методы исследования.

Факторами риска развития РЯ являются:

♦ раннее менархе и поздняя менопауза (длительный репродуктивный период);

♦ отсутствие или малое число родов (однако большое число родов повышает риск рака шейки матки (РШМ), что значимо при изучении ПМЗН);

♦ использование менопаузальной гормонотерапии без прогестеронового компонента (повышает риск развития рака тела матки (РТМ));

♦ метаболический синдром: избыточная масса тела и ожирение, нарушение метаболизма глюкозы, низкая физическая активность;

♦ отягощенный злокачественными опухолями семейный анамнез [7, 8].

Представленные факторы риска РЯ согласуются с данными о том, что ЗН яичников в большинстве случаев гормонозависимы. Так, клетки РЯ имеют эстро-геновые рецепторы (ЭР) в 66,4 % случаев и прогесте-роновые рецепторы (ПР) — в 63,4 % случаев [9]; ЭРр и ПР имеют клетки 100 % гранулезноклеточных опухолей, ЭРа — 20 % гранулезноклеточных опухолей [10]. Среди пограничных опухолей 28,9 % имеют ЭР и 26,3 % - ПР [11]. В структуре ПМЗН до 75 % опухолей гормонозависимы [12]. Общий признак при развитии основных 3 типов гормонозависимых ЗН (РТМ, РЯ и рак молочной железы (РМЖ)) у женщин репродуктивного возраста - хроническая гиперэстрогения [12]. Жировая ткань является основным экстрагонадным поставщиком эстрогенов и провоспалительных цитокинов [8, 13]. В менопаузе, когда гонадный синтез эстрогенов прекращается, риск гормонозависимых опухолей у женщин с избыточной массой тела и ожирением много выше популяционного.

Таким образом, актуальной проблемой остается формирование групп риска возникновения ПМЗН среди пациенток, имеющих в анамнезе ЗН репродуктивных органов.

Цель исследования — выявление факторов риска развития ПМЗН с поражением яичников у женщин Новосибирской области.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 73 женщины, проходившие лечение в гинекологическом отделении ГБУЗ НСО «Новосибирский областной клинический онкологический диспансер» в период с 2003 по 2014 г., с диагнозом ПМЗН с поражением яичников. У всех пациенток было по 2 ЗН в анамнезе. В 1-ю группу во- & шла 31 пациентка с первично-множественными син- °

О

хронными опухолями (ПМСО) в возрасте от 32 — до 70 лет, во 2-ю группу — 42 пациентки с первично- ® множественными метахронными опухолями (ПММО) аз в возрасте от 38 до 73 лет. В группу контроля отобраны = 160 женщин, проходивших плановое обследование ш в Центральной районной больнице г. Искитима Новосибирской области и не имевших ЗН. Группы сравнивали по данным личного и семейного анамнеза. Для вы- « явления метаболических нарушений использовали = индекс массы тела (ИМТ): 18,5< ИМТ <25 кг/м2 — о норма, 25< ИМТ <29,9 кг / м2 — предожирение, 4 ИМТ >30 кг/м2 — ожирение. Характер занятости опре- ж деляли по «Общероссийскому классификатору про- « фессий рабочих, должностей служащих и тарифных разрядов». Родословные составляли по стандартам

Том 13 / Vol. 13

опухоли женской репродуктивной системы

tumors of female reproductive system Оригинал ъные статьи

клинико-генеалогического метода. Критерий отягощенной родословной — 2 и более ЗН у родственников I—IV степеней родства.

Статистическая обработка результатов анализа проводилась в программах Excel (Microsoft, США) и Statistica 8.0 (StatSoft, США). Для количественных признаков, имеющих нормальное распределение внутри групп (критерий Шапиро—Уилка), при условии равенства дисперсий (тест Левена), проведены дисперсионный анализ и апостериорное сравнение групп по критерию наименьшей значимой разности. В случае различия дисперсий или несоответствия распределения критериям нормального применяли метод Кра-скела—Уоллиса и попарное сравнение групп методом

Таблица 1. Сравнение групп по количественным признакам Table 1. Comparison of continuous variables between the groups

Манна—Уитни. Для качественных признаков использовали критерий х2 для 3 групп (шестипольные таблицы). Уровень значимостир <0,05.

Результаты

В табл. 1 и 2 приведено сравнение изученных групп пациенток по данным анамнеза и объективным признакам. Полученные данные были для удобства разделены на 2 категории: количественные и качественные.

Чтобы сравнение групп было возможным, они не должны различаться по возрасту и доле пациенток, находящихся в менопаузе. Сравнение групп по возрасту пациенток не выявило различий.

Группа

Характеристика выборки ПМСО

Characteristic of study sample

Группа Группа ПММО контроля ^ontro

Число пациенток, n Number of patients, n 31 42 160 - - - -

Возраст, лет Age, years 55,1 ± 8,5 56,5 ± 8,6 56,2 ± 8,8 0,097 0,178 - 0,837

Возраст менархе, лет Age of menarche, years 13,1 ± 0,9 13,1 ± 0,7 13,9 ± 1,7 0,00 001 - 5,705 0,058

Длительность менструального кровотечения, сут Duration of menstrual bleeding, days 5,1 ± 1,6 4,2 ± 1,0 4,5 ± 1,6 0,053 3,783 - 0,024

Продолжительность менструального цикла, сут Duration of the menstrual cycle, days 25,9 ± 2,6 26,6 ± 2,3 28,5 ± 1,6 0,260 21,082 - 0,00 002

Возраст наступления менопаузы, лет Age of menopause, years 51,5 ± 1,7 49,5 ± 2,0 48,7 ± 3,8 0,00 003 - 9,832 0,007

Репродуктивный период, лет Reproductive period, years 37,7 ± 1,7 35,7 ± 2,3 34,3 ± 4,4 - - 8,908 0,012

Длительность менопаузы, медиана, лет Duration of menopause, median, years 7,0 10,0 10,0 - - 5,598 0,061

Число беременностей, медиана, n Number of pregnancies, median, n 4,0 5,0 4,0 - - 0,992 0,609

Число родов, медиана, n Number of births, median, n 2,0 2,0 2,0 - - 0,717 0,700

Число медицинских абортов, медиана, n Number of medical abortions, median, n 2,0 3,0 1,5 - - 11,219 0,004

Примечание. ПМСО — первично-множественные синхронные опухоли, ПММО — первично-множественные метахронные опухоли. Note. SMPT — synchronous multiple primary tumors, MMPT — metachronous multiple primary tumors.

Том 13 / Vol. 13

Таблица 2. Сравнение групп по качественным признакам Table 2. Comparison of categorical variables between the groups

Характеристика выборки Группа ПМСО Группа ПММО Группа контроля Критерий Пирсона, р

Characteristics ot study sample SMPT group MMPT group Control group Kfi Pearson criterion, x2

Число пациенток, n Number of patients, n 31 42 160 - -

Доля пациенток, находящихся в менопаузе, % Proportion of menopausal patients, % 80,7 85,7 77,5 1,406 0,495

Доля пациенток с эрозией шейки матки в анамнезе, % Proportion of patients with cervical erosion in anamnesis, % 35,5 33,3 48,8 0,738 0,691

Доля пациенток с хроническим аднекситом в анамнезе, % Proportion of patients with chronic adnexitis in anamnesis, % 19,4 9,5 15,0 1,336 0,513

Доля пациенток с миомой тела матки в анамнезе, % Proportion of patients with myoma of the uterus body, % 16,1 14,3 29,4 5,520 0,063

Доля пациенток с 25< ИМТ <30 кг/м2, % Proportion of patients with 25< BMI <30 kg/m2, % 22,6 31,0 30,0 0,769 0,681

Доля пациенток с ИМТ >30 кг/м2 (ожирение), % Proportion of patients with BMI >30 kg/m2 (obesity), % 61,3 31,0 31,3 10,679 0,005

Доля пациенток с сахарным диабетом II типа, % Proportion of patients with type 2 diabetes mellitus, % 6,5 4,8 9,4 1,084 0,582

Доля пациенток с патологией сердечно-сосудистой системы, % Proportion of patients with cardiovascular disorders, % 83,9 83,3 78,8 0,736 0,692

Доля пациенток с семейным анамнезом, отягощенным злокачественным новообразованием, % Proportion of patients with a family history of malignant tumors, % 48,4 47,6 27,5 8,270 0,016

Доля пациенток, занимающихся умственным трудом, % Proportion of patients engaged in mental work, % 64,5 64,3 44,3 8,029 0,012

Примечание. ПМСО — первично-множественные синхронные опухоли, ПММО — первично-множественные метахронные опухоли, ИМТ -индекс массы тела.

Note. SMPT — synchronous multiple primary tumors, MMPT — metachronous multiple primary tumors, BMI — body mass index.

По возрасту менархе группы пациенток также не различались. В период от конца 1960 г. до начала 1970 г., когда большинство обследованных женщин были подростками, средний возраст менархе составлял 12,8 года [14]. Таким образом, возраст менархе обследованных женщин не отличался от среднего популя-ционного.

Хотя во всех группах средняя длительность менструального кровотечения соответствовала норме (2—7 сут), менструальное кровотечение у женщин с ПМСО продолжалось дольше, чем у женщин с ПММО (р = 0,006) и здоровых женщин группы сравнения (р = 0,045). Одной из причин такого сравнительно более длительного кровотечения может являться

хроническое увеличение концентрации эстрогенов, что приводит к более выраженной пролиферации эндометрия и более обильным и продолжительным менструациям [15].

Все обследованные женщины до наступления пе-рименопаузы имели регулярный менструальный цикл. Выявлено, что менструальный цикл у женщин с ПМСО и с ПММО был достоверно короче, чем у здоровых женщин (р = 0,000 001 и 0,00 002 соответственно). Таким образом, у женщин с ПМЗН с поражением яичников овуляция происходила достоверно чаще, чем у здоровых женщин. Согласно современным представлениям РЯ развивается из клеток, происходящих из других органов: маточных труб, желудочно-кишеч-

Том 13 / Vol. 13

опухоли женской репродуктивной системы

tumors of female reproductive system Оригинал ъные статьи

ного тракта, шейки матки. Овуляция и овуляторный выброс хемокинов способствуют миграции внеяич-никовых клеток и их адгезии на поверхности яичника [16].

Критерием нахождения женщины в менопаузе являлось отсутствие менструаций на протяжении более 1 года. По возрасту менопаузы сравнивались только женщины, у которых менопауза наступила естественным образом. Женщины, перенесшие экстирпацию матки, удаление яичников, не включались в сравнение. В группах здоровых женщин, женщин с ПМСО и женщин с ПММО было 108, 21 и 29 пациенток, удовлетворяющих критериям анализа, соответственно. Хотя средний возраст менопаузы во всех группах соответствовал норме (45—55 лет), у женщин с ПМСО выявлена достоверно более поздняя менопауза, чем у здоровых женщин (р = 0,003) и женщин с ПММО (р = 0,008). Также у женщин с ПМСО фертильный период был более продолжительным, чем у здоровых женщин (р = 0,006) и женщин с ПММО (р = 0,007). Полученные данные согласуются с общепризнанным фактом, что длительный репродуктивный период является ключевым фактором риска развития ЗН яичников.

По длительности нахождения в менопаузе исследуемые группы пациенток не различались.

Различий между группами по числу беременностей и родов также не выявлено. Все медицинские аборты, произведенные обследованными женщинами, были хирургическими. Обнаружено, что женщины с ПМСО (р = 0,042) и ПММО (р = 0,0006) имели больше абортов по сравнению с группой контроля. Возможно, грубое нарушение гормонального фона, происходящее при аборте, равно как и механическая травма, приводящая к хроническому воспалению в эндометрии, являются факторами риска развития ПМЗН с поражением яичников.

Не отмечено различия между группами по доле » женщин, находящихся в менопаузе (критерий устой™ чив). Не отмечено различий между группами и по до— ле женщин, имевших эрозию шейки матки, хроничес-° кий аднексит, миому тела матки в анамнезе. 99 Показано, что группы не различались между со-

= бой по доле женщин с предожирением, однако доля и женщин с ожирением в группе ПМСО была значимо больше, чем в других группах. Преобладание женщин с ожирением в группе ПМСО демонстрирует, и что данный фактор риска мог быть единым для обо™ их типов опухолей. Кроме избыточной массы тела е метаболический синдром также характеризуется на-4 рушением толерантности к глюкозе, дислипидемией

а

ж и артериальной гипертензией, поэтому у пациенток » выявлялись сахарный диабет II типа и заболевания сердечно-сосудистой системы. Различий между ис-I- следуемыми группами по частоте встречаемости са-

харного диабета II типа не выявлено. Согласно данным ФГБНУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины» СО РАМН, распространенность сахарного диабета II типа среди женщин этой возрастной группы составляет 11,1 % [17]. Для исследуемой выборки (п = 233) среднее значение и доверительный интервал (%) составили 8,2 (4,6—11,7), следовательно, частота встречаемости сахарного диабета II типа в исследуемых группах не отличается от популяционной. Из заболеваний сердечно-сосудистой системы в анализируемой выборке пациенток встречались гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, атеросклероти-ческий и диффузный кардиосклероз. Различий между группами по частоте встречаемости заболеваний сердечно-сосудистой системы не отмечено.

Отягощенный ЗН семейный анамнез является бесспорным фактором риска для развития многих опухолей [7, 18]. Показано, что отягощенный семейный анамнез значимо повышает риск развития как ПМСО, так и ПММО с поражением яичников.

Существует обратная связь между степенью повседневной физической активности и риском развития РЯ [18, 19]. Женщины с ПМЗН (как ПМСО, так и ПММО) чаще занимались умственным трудом по сравнению со здоровыми женщинами. Согласно полученным данным, умственная деятельность и связанная с ней гиподинамия являются факторами риска развития ПМЗН с поражением яичников.

При поступлении в стационар пациенки предъявляли жалобы, характерные для РЯ. Боли внизу живота отмечали 35,4 и 27,8 %, кровянистые выделения из половых путей — 42,3 и 18,9 %, бели — 9,4 и 10,1 % пациенток с ПМСО и ПММО соответственно. Описанные жалобы не могут являться критерием различия между группами, так как в группе с ПМСО РЯ в 74,2 % случаев сочетался с РТМ, для которого характерны те же симптомы.

В группе пациенток с ПМСО ЗН яичников сочеталось с РТМ в 74,2 % случаев, с РМЖ - в 6,5 %, с саркомой матки — в 6,5 %, с колоректальным раком (КРР) — в 6,5 %, с раком почки — в 3,2 %, с раком желудка — в 3,2 % случаев. В группе женщин с ПММО ЗН яичников сочеталось с РМЖ в 50 % случаев, с РШМ — в 9,5 %, с раком щитовидной железы — в 2,4 %, с раком желудка — в 4,8 %, с КРР — в 26,2 %, с РТМ — в 7,2 % случаев (рис. 1).

В группе пациенток с ПМСО выявлены следующие гистологические варианты опухолей яичников (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения 2013 г. [20]): серозная карцинома низкой степени злокачественности (СК НСЗ) — 22,6 % случаев, серозная карцинома высокой степени злокачественности (СК ВСЗ) — 74,2 %, светлоклеточ-ная карцинома — 3,2 % случаев. В группе с ПММО

4 ' 2 0 17

опухоли женской репродуктивном системы

РТМ /ис РМЖ/ с РП/ с СМ / JS РЖ / зс КРР / CRC

и рмж / bc

9 ршм / сс в рщж / TC ■ рж / gc я крр / crc

а ртм / ис

Рис. 1. Частота различных локализаций сопутствующего злокачественного новообразования: а — в группе пациенток с первично-множественными синхронными опухолями; б — в группе пациенток с первично-множественными метахронными опухолями. РТМ—рак тела матки, РМЖ— рак молочной железы, РП — рак почки, СМ — саркома матки, РЖ — рак желудка, КРР — колоректальный рак, РШМ — рак шейки матки, РЩЖ — рак щитовидной железы

Fig. 1. Frequency of various concomitant malignant tumors: a — in patients with synchronous multiple primary tumors; b — in patients with metachronous multiple primary tumors. UC — uterine cancer, BC — breast cancer, RC — renal cancer, US — uterine sarcoma, GC — gastric cancer, CRC — colorectal cancer, CC — cervical cancer, TC — thyroid cancer

а б

ск нсз/LGSC ск всз/HGSC СКК/ССС

скнсз/ ¡sc ск всз/HGSC MK//WC

Рис. 2. Частота встречаемости различных гистологических типов опухоли яичников: а — в группе пациенток с первично-множественными синхронными опухолями; б — в группе пациенток с первично-множественными метахронными опухолями. СК НСЗ — серозная карцинома низкой степени злокачественности, СК ВСЗ — серозная карцинома высокой степени злокачественности, СКК — светлоклеточная карцинома, МК — муцинозная карцинома

Fig. 2. Frequency of different histological types of ovarian cancer: a — in patients with synchronous multiple primary tumors; b — in patients with metachronous multiple primary tumors. LGSC — low-grade serous carcinoma, HGSC — high-grade serous carcinoma, CCC — clear cell carcinoma, MC — mucinous carcinoma

СК НСЗ наблюдается в 11,9 % случаев, СК ВСЗ — в 85,7 %, муцинозная карцинома — в 2,4 % случаев (рис. 2).

Выводы

Таким образом, женщины с ПМЗН с поражением яичников (ПМСО и ПММО) достоверно чаще занимаются умственным трудом, имеют отягощенный семейный анамнез, более короткий менструальный цикл и большее число хирургических абортов, чем женщи-

ны без поражения яичников. Женщины с ПМСО достоверно чаще страдают ожирением, имеют более продолжительное менструальное кровотечение, более позднюю менопаузу и более длительный фертильный период, чем женщины с ПММО и женщины без ЗН яичников.

Сопутствующим ЗН при ПМСО чаще всего является РТМ, при ПММО — РМЖ и КРР. Среди гистологических типов ЗН яичников при ПМЗН преобладает СК ВСЗ.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. Authors declare no conflict of interest.

б

а

Том 13 / Vol. 13

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Шунько Е.Л. Лучевая и химиотерапия как факторы развития первично-множественных злокачественных новообразований. Современные проблемы науки и образования 2011;6:70. [Shunko E.L. Radiotherapy and chemotherapy as risk factors for developing multiple primary malignant tumors. Sovremennye problemy nauki

i obrazovaniya = Modern Problems of Science and Education 2011;6:70. (In Russ.)].

2. Николаева О.Н., Ромашова Л.А., Гав-рилов Ю.В., Суслин В. П. Перспективы развития радиоэкологического картографирования Новосибирска и Новосибирской области. Интерэкспо Гео-Си-бирь 2010;1(2):1-4. [Nikolaeva O.N., Romashova L.A., Gavrilov Yu.V., Suslin V.P. Prospects of radio-ecological mapping

of Novosibirsk city and Novosibirsk region. Interekspo Geo-Sibir' 2010;1(2):1-4. (In Russ.)].

3. Thong M.S., Mols F., Verhoeven R.H. et al. Multiple primary cancer survivors have poorer health status and well-being than single primary cancer survivors: a study from the population-based profiles registry. Psychooncology 2013;22(8):1834-42. DOI: 10.1002/pon.3227.

4. Powell S., Tarchand G., Rector T. et al. Synchronous and metachronous malignancies: analysis of the Minneapolis Veterans Affairs tumor registry. Cancer Causes Control 2013;24(8):1565-73. DOI: 10.1007/s10552-013-0233-x.

5. Максимов С.Я. Первично множественные опухоли органов репродуктивной системы. Практическая онкология 2009;10(2):117-23. [Maksomov S.Ya. Multiple primary tumors of the reproductive system. Prakticheskaya onkologiya = Practical Oncology 2009;10(2):117-23. (In Russ.)].

6. Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований женских поло-

вых органов. Опухоли женской репродуктивной системы 2009;1(2):76—80. [Aksel E.M. Statistics of gynecological malignancies. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy = Tumors of female reproductive system 2009;1(2):76-80. (In Russ.)].

7. La Vecchia C. Ovarian cancer: epidemiology and risk factors. Eur J Cancer Prev 2017;26(1):55-62.

DOI: 10.1097/CEJ.0000000000000217.

8. Webb P.M. Environmental (nongenetic) factors in gynecological cancers: update and future perspectives. Futur Oncol 2015;11(2):295-307. DOI: 10.2217/ fon.14.142.

9. Tkalia I.G., Vorobyova L.I., Svintsitsky V.S. et al. Clinical significance of hormonal receptor status of malignant ovarian tumors. Exp Oncol 2014;36(2):125-33.

PMID: 24980769.

10. Hutton S.M., Webster L.R., Nielsen S. Immunohistochemical expression and prognostic significance of oestrogen receptor alpha, oestrogen receptor beta and progesterone receptor in stage I adult-type granulosa cell tumour

of the ovary. Pathology 2012;44(7):611-6. DOI: 10.1097/PAT.0b013e328359d636.

11. Sallum L.F., Sarian L.O., Lucci De Angelo Andrade L. et al. Survival

of women with ovarian carcinomas and borderline tumors is not affected by estrogen and progesterone receptor status. J Gynecol Oncol 2013;24(2): 167-76. DOI: 10.3802/jgo.2013.24.2.167.

12. Максимов С.Я. Первично множественные опухоли органов репродуктивной системы. Практическая онкология 2009;10(2):117-23. [Maksomov S.Ya. Multiple primary tumors of the reproductive system. Prakticheskaya onkologiya = Practical Oncology 2009;10(2):117-23. (In Russ.)].

13. Ashizawa N., Yahata T., Quan J. et al. Serum leptin-adiponectin ratio and

endometrial cancer risk in postmenopausal female subjects. Gynecol Oncol 2010;119(1):65-9. DOI: 10.1016/j. ygyno.2010.07.007.

14. Миклашевская Н.Н., Соловьева В.С., Година Е.З. Ростовые процессы у детей и подростков. М.: МГУ, 1988. 184 с. [Miklashevskaya N.N., Solovyova V.S., Godina E.Z. Growth processes in children and adolescents. Moscow: Moscow State University, 1988. 184 p. (In Russ.)].

15. Moen M.H., Kahn H., Bjerve K.S., Halvorsen T.B. Menometrorrhagia

in the perimenopause is associated with increased serum estradiol. Maturitas 2004;47(2):151-5. PMID: 14757274.

16. Yang-Hartwich Y., Gurrea-Soteras M., Sumi N. et al. Ovulation and extra-ovarian origin of ovarian cancer. Sci Rep 2014;4:6116. DOI: 10.1038/srep06116.

17. Thong M.S., Mols F., Verhoeven R.H. et al. Multiple primary cancer survivors have poorer health status and well-being than single primary cancer survivors:

a study from the population-based profiles registry. Psychooncology 2013;22(8): 1834-42. DOI: 10.1002/pon.3227.

18. Brunetti D., Tamaro P., Fanin R. et al. Family history of cancer and risk of second malignancies in young cancer patients

in Trieste, Italy. Int J Cancer 2005;115(5):814-21. DOI: 10.1002/ ijc.20932.

19. Lee A.H., Su D., Pasalich M. et al. Habitual physical activity reduces risk of ovarian cancer: a case-control study in Southern China. Prev Med 2013;57: S31-3. DOI: 10.1016/j.ypmed.2012.11.009.

20. Ожиганова И.Н. Морфология рака яичников в классификации ВОЗ 2013 г. Практическая онкология 2014;15(4):143-52. [Ozhiganova I.N. Morphology of ovarian cancer according to the WHO classification, 2013. Prakticheskaya onkologiya = Practical Oncology 2014;15(4):143-52. (In Russ.)].

=E Статья поступила: 23.08.2017. Принята к публикации: 19.09.2017 Article received: 23.08.2017. Accepted for publication: 19.09.2017