CC BY
23
ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ОРАЛЬНОГО МУКОЗИТА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ, СВЯЗАННЫЕ С ОСОБЕННОСТЯМИ ОРГАНИЗМА ПАЦИЕНТОВ И ОСНОВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ
Борис С.П.1, Попруженко Т.В.1, Красько О.В.2 'Белорусский государственный медицинский университет, Минск Объединенный институт проблем информатики НАН Беларуси, Минск
Boris S.P.1, Popruzhenko T.V.', Krasko O.V.2 'Belarusian State Medical University, Minsk 2United Institute of Informatics Problems of the National Academy of Sciences of Belarus, Minsk Risk factors for the development of chemotherapeutic oral mucositis in children and adolescents associated with the peculiarities of the patient and the underlying disease
Резюме. В проспективном исследовании, выполненном с участием 38 детей и подростков на протяжении 114 курсов химиотерапии по поводу острого лимфобластного лейкоза и неходжкинскихлимфом с применением высокодозного метотрексата, установлено, что развитие орального мукозита (ОМ) не зависит от особенностей названных заболеваний и таких факторов пациента, как раса, пол, возраст, группа крови и резус-фактор, наличие химерных онкогенов и уровень тревожности. Низкий индекс массы тела повышает шансы развития ОМ в 2,7 раза.. Развитие ОМ происходит на фоне относительного повышения концентрации креатинина и снижения общего белка в сыворотке крови, разрешение ОМ - на фоне восстановления последнего показателя, что косвенно подтверждает связь патогенеза ОМ с особенностями фармакокинетики метотрексата и его влиянием на обновление эпителия. Ключевые слова: высокодозный метотрексат, химиотерапия, оральный мукозит, дети, подростки.
Современная стоматология. — 2016. — №4. — С. 66-70. Summary. Thirty eight children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia and non-Hodgkin's lymphoma participated in randomized prospective control study. One hundred and fourteen episodes of HD-MTX chemotherapy were assessed. We determined, that the development of oral mucositis did not depend on patient's factors such as race, sex, age, blood group, rhesus factor, presence of chimeric oncogenes and initial level of anxiety. Low body mass index increases chances of oral mucositis development by 2.7 times. Oral mucositis development originates on comparative increasing of creatinine concentration and decreasing of crude protein, oral mucositis finishing -on recovering of crude protein. This fact indirectly verify OM pathogenesis with specific methotrexate pharmacokinetics and it's influence on epithelium renovation. Keywords: high-dose methotrexate, chemotherapy, oral mucositis, children, adolescents.
Sovremennaya stomatologiya. — 2016. — N4. — P. 66-70.
Современная онкогематология достигла огромных успехов в лечении заболеваний: так, показатели пятилетней выживаемости больных лейкозом детей в Беларуси в последние годы выросли до 88,3% [1]. Такие результаты обеспечиваются благодаря внедрению современных методов лечения [2], которые, однако, обусловливают ряд неблагоприятных эффектов; наиболее изнуряющим негативным следствием высокодозной химиотерапии, по мнению пациентов, является оральный мукозит (ОМ), ассоциированный с длительным введением высоких доз цитостатических лекарственных средств [3]. ОМ осложняет 40-100% курсов химиотерапии с применением высокодозного метотрексата (ВД МТХ) [3-7], клиническая картина варьирует от диффузной гиперемии слизистой оболочки полости рта до обширных язв, что сопровождается болью и затрудняет прием пищи и питья; опиоидная аналгезия, полное парентеральное пита-
ние и увеличение сроков госпитализации существенно повышают общую стоимость лечения [8]. В последние годы значительно возрос интерес исследователей к ОМ, однако эффективные протоколы менеджмента ОМ все еще не разработаны, что, прежде всего, объясняется недостаточной изученностью механизмов его развития [9]. Потенциальные факторы риска, обусловливающие начало ОМ и характер его течения, разделяют на три группы: характеристики пациента (пол, возраст, раса, группа крови, резус-фактор, индекс массы тела (ИМТ), уровень тревожности, наличие химерных онкогенов, особенности соматического статуса к началу химиотерапии), факторы основного заболевания и факторы, ассоциированные с химиотерапией [9-11]. Оценки значения факторов пациента и в специальной литературе немногочисленны и противоречивы.
Цель исследования - изучить значение факторов пациента и болезни для развития ОМ у детей с онкогематологической
патологией в период химиотерапии с использованием ВД МТХ.
Материалы и методы
В проспективном исследовании, одобренном комитетом по этике Республиканским научно-практическим центром детской онкологии, гематологии и иммунологии, по письменному согласию родителей приняли участие 38 детей и подростков, получавших стационарное лечение по поводу острого лимфобласт-ного лейкоза (31 пациент) и неходжкин-ских лимфом (7 человек). Пациенты получали химиотерапию по протоколам АИ-МВ-2008, ALLREZ BFM 2002, В^М 2010, NHLBFM 95, предусматривающим четыре блока с пролонгированным введением высоких доз метотрексата (2000 и 5000 мг/кг массы тела за 24 часа, 1000 мг/кг массы тела за 36 часов при лейкозе и 1000, 2000 и 5000 мг/кг массы тела за 24 часа при лимфомах); каждый пациент получал от 1 до 4 введений ВДМТХ (первый блок прошли 38 человек, второй - 34,
третий - 29, четвертый блок - 13 пациентов), объем исследования составил 114 эпизодов с введением ВД МТХ.
Для анализа использовали сведения, полученные при опросе (о расовой принадлежности) и из историй болезни пациентов (паспортные данные, пол, дата рождения); разделение на возрастные подгруппы проводили в соответствии с классификацией И.Н. Усова [19]. Антропометрические измерения выполняли по стандартным методикам [12]. ИМТ рассчитывали, как частное от деления массы тела (кг) на квадрат длины тела (м); оценку физического развития проводили с использованием «Нормативных таблиц оценки физического развития различных возрастных групп населения Беларуси» [13]. Уровень тревожности пациента до начала терапии оценивали при помощи малого теста Люшера [14].
Для оценки роли рисков ОМ, потенциально связанных с некоторыми генетическими мутациями, использовали результаты определения экспрессии химерных онкогенов BCR-ABL, MLLAF4, MLL-AF6, MLL-AF9, MLL-AF10, MLL-ELL, MLL-ENL, E2A-PBX1, TEL-AML1, SIL-TAL в образцах костного мозга методом обратной транскрипции полимеразной цепной реакции [15].
Вероятное значение соматического статуса для развития ОМ анализировали на основании лабораторных данных -стандартных параметров сыворотки крови, характеризующих функции печени и почек (концентрация билирубина, АСТ АЛТ общего белка и креатинина) в трех временных точках: 1) накануне введения ВД МТХ 2) в сроки, соответствующие началу ОМ (на 7-е сутки от введения ВД МТХ); 3) в сроки, соответствующие разрешению ОМ (на 17-е сутки от введения ВД МТХ).
Для регистрации ОМ применяли индекс iWHO (0 - состояние нормальное;
I степень тяжести - болезненность, эритема слизистой оболочки полости рта,
II - изъязвления слизистой оболочки, при которых пациент может принимать твердую пищу; III - изъязвления, при которых пациент может принимать только жидкую пищу; IV - прием пищи через рот невозможен); случаи ОМ, оцененные баллами 1 и 2, регистрировали как легкие, 3 и 4 - тяжелые [16].
Статистический анализ
Наличие или отсутствие ОМ на повторяющихся блоках представлено частотами и процентами.
Анализ повторяющихся событий (ОМ) проводился с помощью обобщенной модели смешанных эффектов с биноминальной зависимой переменной, расчет отношения шансов (ОШ) по результатам анализа выполнялся как экспоненциальное преобразование соответствующих коэффициентов регрессии. Доверительные интервалы (ДИ) для ОШ рассчитывались так же, как экспоненциальное преобразование соответствующих доверительных интервалов коэффициентов модели.
Для оценки средних с учетом повторных измерений и наличия или отсутствия ОМ использовалась оценка методом наименьших квадратов (LS-means) согласно рекомендациям SAS. Сравнение различий в средних количественных показателей (биохимических показателей крови и уровня тревожности) при наличии и отсутствии ОМ проводилась по линейной модели смешанных эффектов. Для биохимических показателей крови у пациентов при отсутствии ОМ на точках наступления и завершения ОМ использовались данные по дням, которые определялись как средние дня наступления и дня завершения ОМ у пациентов с ОМ (на 7-е и 17-е дни от введения МТХ).
Все расчеты проводились в статистическом пакете R, версия 3.1.0, с использованием пакетов lme4 и lmerTest. Критическим уровнем статистической значимости при проверке различий был принят p<0,05.
Результаты
Признаки ОМ (¡WHO=1^4) отмечены у 32 (84%) детей в 72 эпизодах с введением ВД МТХ (63,2 %): в 25 (65,7%) эпизодах первого блока, в 22 (64,7%) -второго, в 18 (62,0%) - третьего и 7 (53,8%) - четвертого блока.
Основное заболевание и ОМ. У пациентов с острым лимфобластным лейкозом при первом введении ВД МТХ ОМ развился в 21 случае из 31, при втором - в 16 из 27, при третьем - в 14 из 23, при четвертом - в 6 из 9 эпизодов. У пациентов, больных неходжкинской лимфомой, при первом введении ВД МТХ ОМ развился в 4 эпизодах с введением ВД МТХ из 7,
при втором - в 6 из 7, при третьем - в 4 из 6, при четвертом - в 1 из 4 эпизодов. Различия в частоте ОМ, связанные с онкогематологической патологией пациентов, не обнаружены: ОШ 95% ДИ 1,1 (0,1; 9,9); р=0,938.
Данные о частоте ОМ у пациентов с различными характеристиками в период проведения эпизодов химиотерапии с ВД МТХ приведены в табл 1.
Раса и ОМ. 57 эпизодов химиотерапии с ВД МТХ из 92, проведенных для пациентов, принадлежащих к европеоидной расе, осложнились ОМ; у лиц монголоидной расы осложнились ОМ 15 из 20 эпизодов химиотерапии; статистически значимых различий в частоте ОМ у больных в связи с их расовой принадлежностью не выявлено.
Пол и ОМ. Пациенты женского пола имели ОМ в 26 эпизодах химиотерапии из 45, пациенты мужского пола - в 46 из 68 эпизодов лечения с ВД МТХ; различия в частоте ОМ в эпизодах химиотерапии в связи с полом не достигают статистической значимости.
Возраст и ОМ. Разделение пациентов на возрастные подгруппы позволило получить следующие сведения: у детей в возрасте от 1 до 2 лет признаки ОМ отмечены при проведении 8 эпизодов химиотерапии с ВД МТХ из 23, в возрасте от 3 до 6 лет - в 31 из 76, в возрасте от 7 до 11 лет - в 10 из 37, в возрасте от 12 до 18 лет - в 22 из 55 эпизодов с ВД МТХ; статистическая обработка данных с учетом количества эпизодов, пройденных пациентами (см. табл. 1), не подтвердила наличие зависимости частоты ОМ от возраста детей и подростков.
Группа крови и ОМ. Как видно из данных табл. 1, для пациентов с первой группой крови осложненными ОМ стали 20 эпизодов химиотерапии с ВД МТХ из 29, со второй группой - 25 из 42, с третьей - 18 из 29, с четвертой группой крови - 9 из 14 эпизодов химиотерапии; без статистически значимых различий в частоте ОМ в связи с группой крови.
Резус-фактор пациентов и ОМ. Пациенты с положительным резус-фактором крови пострадали от ОМ в 65 эпизодах химиотерапии с ВД МТХ из 98, с отрицательным - в 7 из 16. Результаты анализа, приведенные в табл. 1, указывают на
Таблица 1
Частота орального мукозита при различных характеристиках пациентов
Пациенты, прошедшие блоки химиотерапии с ВД МТХ без ОМ/
Характеристика пациентов с ОМ 95% ДИ ОШ
1-й блок (n=38) 2-й блок (n=34) 3-й блок (n=29) 4-й блок (n=13) p
Раса:
европеоиды (п=31) монголоиды (п=7) 11/20 2/5 9/18 3/4 9/14 2/4 6/5 0/2 референтный 1,3 (0,1; 10,2) 0,835
Пол:
женский (п=16) 6/10 5/9 5/5 4/2 референтный
мужской (п=22) 7/15 7/13 6/13 2/5 1,7 (0,3; 8,9) 0,502
Возраст: 1-2 года (п=5) 3-6 лет (п=16) 2/3 4/12 2/2 4/9 2/2 3/8 1/1 3/2 референтный 4,9 (0,3; 81,1) 0,269
7-11 лет (п=7) 4/3 2/5 3/2 1/1 1,1 (0,1; 21,3) 0,941
12-18 лет (п=10) 3/7 4/6 3/6 1/3 2,7 (0,2; 44,4) 0,496
Группа крови:
1-я (п=10) 1/9 2/6 4/3 2/2 референтный
2-я (п=15) 6/9 6/7 3/7 2/2 0,40 (0; 3,6) 0,413
3-я (п=9) 3/6 3/6 3/5 2/1 0,46 (0; 5,1) 0,526
4-я (п=4) 3/1 1/3 1/3 0/2 0,42 (0,02; 8,09) 0,563
Резус-фактор: Rh- (п=6) Rh+ (п=32) 4/2 9/23 3/2 9/20 1/3 10/15 1/0 5/7 референтный 4,4 (0,4; 43,5) 0,210
Онкогены:
выявлены (п=9) 4/5 4/4 1/5 0/1 референтный
не выявлены (п=29) 9/20 8/18 10/13 6/6 0,8 (0,1; 5,8) 0,836
ИМТ:
нормальный+ высокий (п=15+13) 11/17 11/14 10/11 5/3 референтный
низкий(п=10) 2/8 1/8 1/7 1/4 2,7 (1,1; 6,8) 0,037
отсутствие значимых различий между названными подгруппами пациентов.
Химерные онкогены и ОМ. Проведение химиотерапии с ВД МТХ осложнилось ОМ в 15 эпизодах из 24 для пациентов, имеющих онкогены, и в 57 эпизодах из 90 - без онкогенов; соответствующие данные из табл. 1 указывают на отсутствие различий в связи с названным фактором.
ИМТи ОМ. В 42 из 79 эпизодов химиотерапии, проведенных для детей и подростков с нормальным и высоким ИМТ, отмечены изменения в полости рта, характерные для ОМ; для пациентов с низкой массой тела осложненными стали 27 эпизодов из 32; анализ показывает, что низкая масса тела у детей повышает шансы на развитие ОМ (по результатам анализа, приведенным в табл. 1, - в 2,7 раза).
Уровень тревожности перед введением ВД МТХ и ОМ. Показатели уровня тре-
вожности пациентов накануне введения ВД МТХ впоследствии осложненного или неосложненного ОМ оказались следующими: перед первым введением ВД МТХ - 5,56 (4,3-6,8) или 4,35 (2,735,97) балла соответственно (p=0,178); перед вторым - 4,16 (2,83-5,48) или 4,88 (3,3-6,45) балла соответственно (p=0,419); перед третьим - 4,49 (3,13-5,85) или 3,89 (1,97-5,81) балла соответственно (p=0,57); перед четвертым введением ВД МТХ - 2,24 (0,13-4,6) и 3,44 (0,236,65) балла соответственно (p=0,534). Следовательно, уровни тревожности детей и подростков накануне развития ОМ не отличались от таковых у детей, прошедших последующую химиотерапию без ущерба для слизистой оболочки полости рта.
Основные биохимические показатели и ОМ. В табл. 2 приведены некоторые
биохимические показатели крови, забранной у пациентов в период выполнения эпизодов химиотерапии с ВД МТХ, осложненных и неосложненных ОМ.
Заметно, что концентрация билирубина значительно (в 1,5-2 раза) повышалась после введения ВД МТХ к срокам, соответствующим началу ОМ, и возвращалась к исходному уровню в сроки, соответствующие разрешению ОМ, однако названные параметры не различались у пациентов, развивших и не развивших ОМ.
Показатели концентрации аланина-минотрансферазы (АЛТ) и аспартами-нотрансферазы (АСТ) не претерпели существенных изменений ни в связи с химиотерапией, ни в связи с ОМ.
При анализе содержания в сыворотке крови детей и подростков общего белка заметно снижение показателей после введения ВД МТХ; при том что снижение более выражено (и достигает уровня статистической значимости) в блоках, осложненных ОМ, различий между одновременными показателями, полученными в случаях с ОМ и без него, не выявлено.
Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови ко времени, соответствующему началу ОМ, заметное как тенденция в группе показателей, полученных в случаях без ОМ, в случаях с ОМ выражено существеннее; различия при сравнении сопоставимых по времени показателей, полученных в эпизодах с ОМ (более высокие показатели) и без него, уровня значимости не достигают.
Обсуждение
Как подтвердило наше исследование, подавляющее большинство пациентов с онкогематологической патологией страдает от ОМ, сопровождающего большую половину эпизодов химиотерапии с применением ВД МТХ, что требует продолжения изучения природы ОМ, в том числе условий, влияющих на его развитие.
В литературе есть указания на то, что частоту ОМ может предопределять раса (так, пациенты негроидной расы страдают от ОМ реже, чем европеоиды [20]), пол (гендерный риск получил противоречивые оценки [10, 17, 18]), группа крови (так, сообщают, что риск ОМ вдвое выше для пациентов с первой группой крови [20]), однако результаты нашего исследования не дают оснований относить названные
Таблица 2
Некоторые биохимические показатели сыворотки крови пациентов в период проведения эпизодов химиотерапии с ВД МТХ, Ме (95% ДИ)
Показатель До введения ВД МТХ (1) В сроки начала OM (2) В сроки завершения OM (3) Р 1,2 Р 1,3 Р 2,3
Билирубин, мкмоль/л
с ОМ (n=37) 7,7 (4,3; 11,0) 14,3 (10,5; 18,1) 9,2 (5,2; 13,1) 0,002 0,488 0,029
без ОМ (n=35) 10,4 (6,9; 13,8) 16,3 (12,8; 19,8) 10,7 (7,2; 14,3) 0,003 0,846 0,006
Р 0,225 0,415 0,536 - - -
АЛТ ед/л
с ОМ (n=32) 66,2 (41,1; 91,3) 71,4 (41,2; 101,6) 42,9 (14; 71,9) 0,8 0,2 0,2
без ОМ (n=34) 68,6 (43,8; 93,5) 62,8 (37,6; 87,8) 62,4 (36,4; 88,4) 0,7 0,7 1,0
Р 0,9 0,7 0,3 - - -
АСТ ед/л
с ОМ (n=32) 43,3 (25,9; 60,7) 40,7 (21,6; 59,8) 40,2 (21,5; 58,9) 0,8 0,7 1,0
без ОМ (n=26) 55,9 (38,3; 73,4) 49,6 (32,0; 67,2) 44,2 (26,2% 62,3) 0,4 0,1 0,5
Р 0,2 0,4 0,7 - - -
Общий белок, г/л
с ОМ (n=38) 65,1 (62,4; 67,8) 60,1 (57; 63,1) 64,2 (61,1; 67,3) 0,002 0,584 0,023
без ОМ (n=33) 62,2 (59,4; 65,0) 59,9 (57,1; 62,7) 61,1 (58,3; 64,0) 0,135 0,492 0,423
Р 0,095 0,924 0,114 - - -
Креатинин, мкмоль/л
с ОМ (n=38) 37,8 (31,4; 44,2) 45 (38; 52) 41 (33,9; 48,1) 0,02 0,31 0,24
без ОМ (n=33) 37,7 (31,1; 44,4) 39,1 (32,5; 45,7) 34,7 (30,7; 44,1) 0,64 0,91 0,56
Р 0,99 0,12 0,36 - - -
характеристики пациента к предикторам ОМ при химиотерапии с ВД МТХ.
Детекция аномальных генов в настоящее время является обязательным условием для прогнозирования течения гемобластозов [15], что стало причиной включения в наш анализ данных о наличии у пациентов онкогенов BCR-ABL, MLL-AF4, MLL-AF6, MLL-AF9, MLL-AF10, MLL-ELL, MLLENL, E2A-PBX1, TELAML1, SILTAL; анализ не нашел связи названных факторов с развитием ОМ.
Возраст в рамках проблемы ОМ обсуждают как фактор, определяющий скорость обменных и регенеративных процессов [21-23], однако мы не нашли различий в подверженности ОМ между
детьми разных возрастных подгрупп и подростками.
В специальных публикациях сообщают как о том, что повышенный риск ОМ имеют пациенты с избыточной массой тела (в связи с большими абсолютными дозами цитостатических средств и их ретенцией в жировой ткани [11]), так и о том, что от ОМ больше страдают пациенты с относительно низкой массой тела (в связи с дефицитом белков, атрофией ткани, низкими темпами регенерации) и анорексией в детском возрасте [24], и данные нашего исследования поддерживают последнее мнение.
Сообщают, что развитие ОМ может иметь психогенную природу [25], однако
мы не нашли ассоциации между уровнем тревожности пациентов накануне химиотерапии и возникновением у них ОМ.
В научной литературе, посвященной обсуждаемой проблеме, мы не нашли сведений о том, зависит ли резистентность к ОМ от уровня функциональных возможностей печени и почек онкогема-тологических пациентов, сохранившегося ко времени введения агрессивных лекарственных средств. Поскольку МТХ метаболизируется в печени и в основном экскретируется почками, а скорость элиминации МТХ - часто обсуждаемый потенциальный предиктор ОМ [9], мы включили в анализ факторов пациента основные биохимические данные, обычно используемые для характеристики работы гепато-билиарной и выделительной систем. Исходные уровни билирубина, АСТ и АЛТ общего белка и креатинина в сыворотке крови накануне введения ВД МТХ, а также в сроки, ассоциированные с началом и разрешением ОМ, у пациентов с последующим развитием ОМ или без него, статистически не различались, что исключает названные параметры из ряда потенциальных предикторов ОМ. Введение ВД МТХ обусловило снижение концентрации общего белка и повышение концентрации креатинина, при этом в течение эпизодов химиотерапии, осложненных ОМ, эти изменения оказались более значительными, чем в остальных эпизодах, что можно рассматривать как свидетельство в пользу связи между возникновением ОМ и снижением элиминирующей (в том числе метотрексат) функции почек, а также между возникновением ОМ и угнетением (метотрексатом) синтеза белка, хотя выделить абсолютные уровни этих показателей, критических для развития ОМ, результаты нашей работы не позволяют. В контексте обсуждения патогенеза ОМ интерес представляют также полученные в эпизодах с ОМ данные о значительном повышении уровня общего белка в крови детей в период восстановления тканей полости рта, что можно рассматривать как еще одно подтверждение токсической природы ОМ.
Заключение
В рамках проведенного исследования развитие ОМ у детей и подростков, по-
лучающих химиотерапию с ВД МТХ по поводу острого лимфобластного лейкоза или неходжкинских лимфом, не зависело от особенностей этих заболеваний и таких факторов пациента, как раса, пол, группа крови, резус-фактор, наличие химерных онкогенов, возраст, уровень тревожности и основные биохимические параметры крови в канун введения ВД МТХ, что не позволяет отнести названные факторы к предикторам риска ОМ. Существенные отличия в эпизодах химиотерапии с ОМ и без него отмечены по параметрам, косвенно указывающих на связь ОМ с клиренсом метотрексата (в период появления первых признаков ОМ концентрация креатинина в сыворотке крови значительно превышает исходный уровень) и уровнем белкового обмена (низкий ИМТ повышает шансы развития ОМ в 2,7 раза, начало ОМ ассоциируется с относительным сни-
жением концентрации общего белка в сыворотке крови, разрешение ОМ -с восстановлением этого показателя до исходного уровня).
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Петина О.В, Зборовская А.А. // Рос. журнал детской гематологии и онкологии. - 2014. - №2. - С.46-47.
2. Javed F, et al. // Critical Rev Oncology/Hematology. -2012. - Vol.83, N3. - P.303-309.
3. Bellm L.A. et al. // Support Care Cancer. - 2000. -Vol.8, N1. - P.33-39.
4. Figliola S.L. //Oral Dis. - 2008. - Vol.14, N8. -P.761-763.
5. Mathur V.P. et al. // Indian J. Palliat. Care. - 2012. -Vol.18, N12. - P.12-16.
6. Pinto P.L. // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. -2006. - Vol.70, N11. - P.1847-1851.
7. Santos P.S. et al. // Clin. Transplant. - 2011. - Vol.25, N2. - P.325-338.
8. Fadda G, Campus G, Franca P. // BMC Oral Health. - 2006. - Vol.6, N13. - P.325-327.
9. Попруженко Т.В., Углова Т.А., Борис С.П. // Соврем. стоматология. - 2011. - №2. - С.14-20.
10. Sonis ST //Nature Rev. Cancer - 2004. - Vol.4, N4. - P.277-284.
11. Robien K, Schubert M, BruemmerB., et al. // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol.22, N7. - P.1268-1275.
12. Мазурин А.В. Пропедевтика детских болезней /
А.В. Мазурин, И.М. Воронцов. - 2-е изд., расш. и перераб. - СПб., 1999. - 928 с.
13. Тегако Л.И. Нормативные таблицы оценки физического развития различных возрастных групп населения Беларуси / Л.И. Тегако, В.Н. Кряж; под науч. ред. Л.И. Тегако. - Минск, 1998. - 35 с.
14. Пельменев В.К., Горелов А..А, Румба О.Г. // Вестник Балтийского федерального ун-та им. И. Канта. - 2009. - №11. - С.80-87.
15. Van Dongen, J., Macintyre E.A., Gabert J.A., et al. // Leukemia. - 1999. - Vol.13. - P.1901-1928.
16. Worthington H.V., Clarkson J., Bryan G., et al. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2011. - N4: CD000978.
17. Barasch A.. // Oral Oncology. - 2003. - Vol.39, N2. - P.91-100.
18. Vokurka S. et al. // Support Care Cancer. - 2000. -Vol.14, N6. - P.974-976.
19. Усов И.Н. Здоровый ребенок: Справ. педиатра. - 2-е изд., перераб. и доп. - Минск, 1994. - 446 с.
20. Otmani N. et al. // Stomatol. - 2008. - Vol.57, N3. - P.505-509.
21. Gupta, A.A., Anderson J.R., Pappo A.S., et al. // Cancer. - 2012. - Vol.118, N4. - P.1130-1137.
22. CollinsM, Wilhelm M, Conyers R., et al. // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol.31. - P.2303-2312.
23. Attaf S, Enders F, Lyden E, et al. // J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 2014. - Vol.36, N8. - P.599-604.
24. Cheng K. et al. // Oral Oncol. - 2008. - Vol.44, N2. - P.1019-1025.
25. Cheng K. et al. // Oral Oncol. - 2011. - Vol.47, N3. - P.153-162.
Поступила 20.09.2016
- Это полезно знать
НАНОЧАСТИЦЫ ИСПЫТЫВАЮТ ДЛЯ БОРЬБЫ С КАРИЕСОМ
Ученые создали наночастицы со сложной структурой, содержащие антибактериальный препарат фарнезол. Новая технология позволяет прицельно доставлять лекарство в зоны собой уязвимости зубной эмали. Даниэль Бенуа (Danielle Benoit) из Университета Рочестера (Нью-Йорк), один из главных авторов исследования, считает, что наночастицы можно будет добавить в жидкость для полоскания рта, зубную пасту и зубные гели.
Как считают эксперты, этот метод может быть полезен и против образования биопленок на ортопедических имплантах и катетерах.
Существующие антибактериальные препараты не работают в полную силу, поскольку смываются слюной. Новые наночастицы не просто садятся на поверхность зуба и убивают бактерии: они прикрепляются к зубной эмали и выпускают фарнезол именно в тех зонах, где это необходимо.
Было проведено несколько тестов: со стрептококками на лабораторной установке, имитирующей зубную эмаль, и в тестах на животных. Наночастицы показали свою эффективность в обоих опытах по сравнению с простой обработкой фарнезолом.
В качестве потенциальных подводных камней обсуждаются воздействие на полезные бактерии всей ротовой полости и влияние проглоченных наночастиц на ЖКТ.
Источник: Medportal.ru
ВОЗБУДИТЕЛИ ПАРОДОНТИТА PORPHYROMONAS GINGIVALIS ТАКЖЕ ВЫЗЫВАЮТ РАЗВИТИЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА СОСУДОВ
Согласно последнему исследованию патогенной бактерии Porphyromonas gingivalis удается избегать атак иммунной системы и вызывать хронические заболевания в ротовой полости и других частях организма, в частности индуцировать развитие атеросклероза сосудов.
Исследование было проведено группой ученых из Медицинской школы университета Бостона, в сотрудничестве с Ричардом Дарво из Школы стоматологии университета Вашингтона. В результате было установлено, что «патогенная бактерия P. gingivalis способна изменять структуру липида А, что позволяет ей избежать иммунной атаки и вызывать хроническое инфицирование организма, что ведет к системным воспалительным заболеваниям. В результате воздействия P. gingivalis на рецептор TLR4, повышается выживаемость бактерии в организме, и заболевание быстро распространяется на удаленные от места заражения участки организма через сосудистое русло.
Заболевания полости рта - одна из наиболее популярных и актуальных тематик современных исследований, что связано с их влиянием на здоровье всего организма. Ежедневно публикуются новые данные о связи между хроническими воспалениями десен и диабетом, стрессом, болезнью Альцгеймера, атеросклерозом сосудов и другими заболеваниями. Установлено, что главной причиной кариеса являются патогенные бактерии, однако влияние этих микроорганизмов на другие части организма до конца не изучено. В связи с этим, необходимо проводить больше межотраслевых исследований, устанавливающих взаимосвязь между стоматологическими проблемами и системными заболеваниями организма.
Источник: Stomatologclub.ru
