CC BY
118
оригинальные исследования
33
© М. М. Мартиросян1, Д. А. Ниаури1, Е. В. Степанова1, А. В. Самарина 1,
1 Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями, Санкт-Петербург
2 Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург
факторы риска развития дисплазии и рака шейки матки у вич-инфицированных женщин в санкт-петербурге
УДК: 618.146-007.17-006.6:616.98:578.828И^
■ Обследовано 126 ВИЧ-инфицированных женщин. Оценена цитологическая характеристика экто- и эндоцервикса в зависимости от инфицирования он-когенными типами вируса папилломы человека и другими возбудителями инфекций, передающихся половым путем, курения, возраста начала половой жизни, потребления инъекционных наркотиков, наличия гепатитов В и С, выраженности иммуносупрессии, величины вирусной нагрузки ВИЧ, стадии ВИЧ-инфекции, применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Общая распространенность плоскоклеточных интраэпителиаль-ных поражений и рака шейки матки среди ВИЧ-инфицированных женщин составила 16,7 %. Факторами, при наличии которых была выявлена достоверно большая распространенность дисплазий и рака шейки матки среди ВИЧ-инфицированных женщин, являлись инфицирование онкогенными типами вируса папилломы человека, курение, прогрессирование ВИЧ-инфекции; общая распространенность плоскоклеточных интраэпителиальных поражений и рака шейки матки среди ВИЧ-инфицированных женщин имела прямую зависимость от выраженности иммуносупрессии и была наиболее высокой среди участниц исследования с количеством CD4-лимфоцитов менее 200 кл/мкл. Не было получено достоверных данных о влиянии величины вирусной нагрузки ВИЧ и применения ВААРТ на общую распространенность плоскоклеточных интраэпителиальных поражений и рака шейки матки среди ВИЧ-инфицированных женщин.
■ Ключевые слова: ВИЧ-инфекция; дисплазия шейки матки; рак шейки матки; иммуносупрессия.
Введение
По данным ВОЗ (2008), ежегодно в мире регистрируется более 500 000 новых случаев рака шейки матки (85 % в развивающихся странах); 275 000 женщин умерли от этого заболевания в 2008 г. (88 % в развивающихся странах). В России рак шейки матки занимает 5-е место в структуре заболеваемости женщин злокачественными заболеваниями и 2-е место (после рака тела матки) в структуре заболеваемости злокачественными опухолями гениталий. Заболеваемость раком шейки матки в России не имеет тенденции к снижению в течение последних нескольких лет и составила в 2008 году 13,3 на 100 000 населения, смертность — 5,9 на 100 000 населения (по данным Международного агенства по исследованию рака) [1, 3, 4,].
Высокая распространенность персистирующей папилло-мавирусной инфекции (ПВИ) среди ВИЧ-инфицированных обуславливает повышение риска рака шейки матки у этой категории женщин. По данным ряда исследований, рак шейки матки выявляется почти в 10 раз чаще среди женщин с ВИЧ-инфекцией, чем в общей популяции [5, 6, 8, 9, 10, 11, 7].
В России с начала эпидемии ВИЧ-инфекции до настоящего времени общее число зарегистрированных ВИЧ-инфицированных лиц непрерывно растет, наблюдается увеличение количества женщин в структуре ВИЧ-инфицированных [2].
Частота выявляемости дисплазий и рака шейки матки, факторы риска этих заболеваний среди ВИЧ-инфицированных женщин в Санкт-Петербурге не оценивались. Отсутствие знаний, необходимых для создания системы эффективной первичной профилактики рака шейки матки и скрининга этой патологии у ВИЧ-инфицированных женщин как группы риска, определяет цель исследования.
Материалы и методы исследования
Исследование было выполнено с 2009 по 2011 гг. в Санкт-Петербургском «Центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями». Проведено обследование 126 ВИЧ-инфицированных женщин. Критерием включения женщин в исследование являлось только наличие у них ВИЧ-инфекции, подтвержденной методом иммунного блоттинга. Возраст, наличие беременности, курение, зависимость от психически активных веществ, наличие сопутствующих заболеваний, применение высокоактивной антиретровирусной терапии либо отсутствие лечения ВИЧ-инфекции не являлись ограничением для включения женщин в исследование.
Морфологические признаки заболеваний шейки матки выявлялись при цитологическом исследовании стандартных препаратов экто- и эндоцервикса. Оценка цитологических результатов проводилась по системе Бетесда пересмотра 2001года. Согласно этой системе неинвазивные плоскоклеточные забо-
левания шейки матки, обозначенные как «плоскоклеточные интраэпителиальные поражения» или SIL (squamous intraepithelial lesions), классифицируются на SIL низкой и высокой степени — LSIL и HSIL. LSIL включают в себя койлоцитоз и CIN I, HSIL — CIN II и CIN III.
Проведено клинико-анамнестическое обследование, тестирование на 12 онкогенных типов вируса папилломы человека (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) методом ПЦР с применением диагностических систем «АмплиСенс® ВПЧ ВКР генотип-FL» производства «ИнтерЛабСервис», тестирование на HSV I и II типов, Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrhoeae методом ПЦР, определение уровня CD4-лимфоцитов методом проточной цитофлюориметрии и вирусной нагрузки (количественная оценка копий РНК ВИЧ в миллилитре крови) методом ПЦР.
Гепатит С диагностировали, выявляя в сыворотке крови антитела к вирусу гепатита С (anti-HCV IgG) методом ИФА, основанием для установления гепатита В являлось обнаружение HBsAg.
Определение стадий ВИЧ-инфекции проводилось с использованием российской клинической классификации заболевания (приказ МЗ СР РФ от 17.03.2006 № 166).
Полученные в процессе исследования данные обрабатывались c использованием программной системы STATISTICA for Windows (версия 8). Критерием статистической достоверности получаемых выводов считали величину Р < 0,05.
Результаты и их обсуждение
Было обследовано 126 ВИЧ-инфицированных женщин.
Возраст участниц исследования составил от 19 до 40 лет, средний возраст 28,3 года (стандартное отклонение — 3,85).
Общая распространенность плоскоклеточных интраэпителиальных поражений и рака шейки матки среди ВИЧ-инфицированных женщин составила 16,7 % (n = 21).
Онкогенные типы вируса папилломы человека (ВПЧ) были выявлены у 100 ВИЧ-инфицированных женщин (79,4 %). 16 и/или 18 типы обнаружены почти в половине всех случаев инфицирования ВПЧ (48 %). Наиболее часто встречались 16, 33, 39, 56 типы (табл. 1).
Все женщины с патологическими результатами цитологического исследования были инфицированы одним или несколькими онкогенными типами ВПЧ. Почти у каждой второй женщины с дисплазией или раком шейки матки выявлялся 16 тип ВПЧ, другими наиболее распространенными типами были 31, 33, 56 (табл. 2).
Таблица 1
Типоспецифическая распространенность онкогенных типов ВПЧ среди ВИЧ-инфицированных женщин в Санкт-Петербурге (п = 126)
Тип ВПЧ Частота встречаемости Число обследуемых (n)
16 26,2 % 33
18 11,9 % 15
31 11,1 % 14
33 18,3 % 23
35 6,3 % 8
39 15,9 % 20
45 11,9 % 15
51 14,3 % 18
52 13,5 % 17
56 16,7 % 21
58 6,3 % 8
59 7,9 % 10
Таблица 2
Типоспецифическая распространенность онкогенных типов ВПЧ среди ВИЧ-инфицированных женщин с дишлазиями и раком шейки матки в Санкт-Петербурге (п = 21)
Тип ВПЧ Частота встречаемости Число обследуемых (n)
16 47,6 % 10
18 9,5 % 2
31 28,6 % 6
33 23,8 % 5
35 0 % 0
39 19,0 % 4
45 14,3 % 3
51 19,0 % 4
52 19,0 % 4
56 38,1 % 8
58 0 % 0
59 0 % 0
Среди 26 женщин, не инфицированных ВПЧ, дисплазии и рак шейки матки обнаружены не были, среди 100 женщин с ПВИ распространенность SIL и рака шейки матки составила 21,0 % (рис. 1). Большая распространенность заболеваний шейки матки среди ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ в сравнении с теми, у кого не было выявлено ПВИ, носит достоверный характер (p < 0,05).
Распространенность курения среди ВИЧ-инфицированных женщин в Санкт-Петербурге составила 62,7 %. Выявлена достоверно более высокая встречаемость дисплазии и рака шейки матки среди курящих женщин (n = 79) в сравнении с не курящими (n = 47) — 22,8 % и 6,4 % соответственно (p < 0,05).
46 женщин (36,5 %) инфицировались ВИЧ, являясь потребителями инъекционных наркотиков во время включения их в исследование или в прошлом с различной длительностью ремиссии, другие 80 (63,5 %) — половым путем. Среди женщин с зави-
ВИЧ + /ВПЧ+ ВИЧ +/ВПЧ -
■ SIL и рак шейки матки □ Цитологическая картин;
Рис. 1. Распространенность SIL и рака шейки матки среди ВИЧ-инфицированных женщин в зависимости от наличия у них ВПЧ
симостью от инъекционных психически активных веществ дисплазия и рак шейки матки выявлены у 11 (23,9 %), тогда как у 80 женщин, инфицированных половым путем, SIL и рак шейки матки выявлены у 10 (12,5 %). Полученные данные, не являясь достоверными, свидетельствуют о тенденции к более высокой распространенности морфологических изменений многослойного плоского эпителия шейки матки среди ВИЧ-инфицированных женщин — потребительниц психически активных веществ в сравнении с теми, кто не имел такой зависимости (p > 0,05, но < 0,1).
Средний возраст начала половой жизни среди участниц исследования составил 16,5 лет. На возраст начала половой жизни младше 18 лет указали три женщины из четырех, среди них патология шейки матки при цитологическом исследовании была выявлена в 21,1 % случаев, что почти в 4 раза чаще, чем среди тех, кто указал на начало половой жизни в 18 лет и старше. Данное наблюдение не является статистически достоверным и носит характер тенденции (p > 0,05, но < 0,1).
Помимо ВПЧ, участницы исследования были обследованы на другие инфекции, передающиеся половым путем (HSV I и II типов, Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrhoeae). Trichomonas vaginalis и Neisseria gonorrhoeae среди обследованных 126 ВИЧ-инфицированных женщин выявлены не были. Суммарная распространенность HSV I и II типов, Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis составила 9,5 % (12 женщин). Среди женщин с указанными инфекциями, передающимися половым путем (ИППП), патологические результаты цитологического исследования эпителия шейки матки отмечены у 3 (25 %), среди женщин без ИППП (n = 114) — у 18 (15,8 %). Полученные результаты позволяют говорить о тенденции более
частого развития SIL и рака шейки матки у женщин, инфицированных не только ВПЧ, но и другими ИППП (р > 0,05, но <0,1).
Каждая вторая женщина (50 %) помимо ВИЧ была инфицирована вирусом гепатита С. HBsAg среди участниц исследования обнаружен не был. Среди женщин с вирусным гепатитом С патология эпителия шейки матки при цитологическом исследовании выявлена у 13 (20,6 %), что выше, чем у женщин, инфицированных только ВИЧ (12,7 %). Однако эта разница не является статистически достоверной (р > 0,1).
Из 126 обследованных женщин у 47 (37,3 %) отмечалось бессимптомное течение ВИЧ-инфекции (3 стадия), у 75 (59,5 %) диагностирована 4А стация ВИЧ-инфекции, у 4 (3,2 %) — 4Б. Прогрессирование ВИЧ-инфекции сопровождалось увеличением выявления патологических изменений многослойного плоского эпителия шейки матки (рис. 2) (p < 0,01).
Была оценена зависимость выявляемости патологической цитологической картины от выраженности иммуносупрессии, в соответствии с которой участницы исследования были разделены на 3 группы: 1 группа — женщины с количеством CD4-лимфоцитов менее 200 кл\мкл, 2 группа — женщины с количеством CD4-лимфоцитов от 200 до 350 кл\мкл, 3 группа — женщины с CD4-лимфоцитами более 350 кл\мкл. Общая распространенность плоскоклеточных интраэпителиальных поражений и рака шейки матки среди ВИЧ-инфицированных женщин имела прямую зависимость от выраженности иммуносупрессии и была наиболее высокой среди участниц исследования с CD4-лимфоцитами менее 200 кл/мкл (рис. 3) (p < 0,01).
Структура патологии шейки матки в группах участниц исследования с различной выраженностью иммуносупрессии была следующей: среди
75,0%
■ 3 стадия ■ 4А стадия ■ 4Б стадия
Рис. 2. Распространенность SIL и рака шейки матки среди женщин с различной стадией ВИЧ-инфекции
И CD4 < 200 кл/мкл
CD4 200-350 кл/мкл
CD4 > 350 кл/мкл
Рис. 3. Распространенность дисплазий и рака шейки матки среди ВИЧ-инфицированных женщин с различной выраженностью иммуносупрессии
30 -|
25 -
20 -
□ VI. < 10000 коп/мл ■ VI. 10 000-100 000 коп/мл ■ VI. > 100 000 коп/мл
Рис. 4. Распространенность дисплазий и рака шейки матки среди ВИЧ-инфицированных женщин в зависимости от величины вирусной нагрузки
женщин с CD4-лимфоцитами менее 200 кл/мкл (п = 11) LSIL выявлены у 1, — у 3, рак шейки матки — у 2, среди женщин с CD4-лимфоцитами от 200 до 350 кл/мкл (п = 45) LSIL выявлены у 2 обследуемых, HSIL — у 3, рак шейки матки — у 2, среди участниц исследования с CD4-лимфоцитами более 350 кл/мкл (п = 70) LSIL диагностированы у 2 женщин, HSIL — у 5, рак шейки матки — у 1. Таким образом, встречаемость HSIL и рака шейки матки, также как и распространенность любых признаков цитологической атипии, увеличивается с выраженностью иммуносупрессии (р < 0,05).
В зависимости от величины вирусной нагрузки было выделено 3 группы участниц исследования: 1 — женщины с величиной вирусной нагрузки более 100 000 копий/мл (п = 11), 2 — с вирусной нагрузкой 10 000 — 100 000 мл (п = 39), 3 — с РНК ВИЧ менее 10 000 копий/мл (п = 76). При оценке распространенности выявленной при цитологическом исследовании патологии экто- и эндоцервикса не получено достоверных данных о корреляции частоты встречаемости последней с величиной вирусной нагрузки ВИЧ (рис. 4) (р > 0,05). Однако следует отметить, что анализ полученных результатов в настоящем исследовании проводился без учета факта применения ВААРТ, длительности лечения ВИЧ-инфекции, включая случаи применения антиретровирусных препаратов продолжительностью менее четырех недель, что сопровождалось снижением вирусной нагрузки при еще сохраняющейся иммуносупрессии.
Получали ВААРТ 34,1 % участниц (п = 43), длительность противовирусной терапии варьировала от трех недель до пяти лет. Не было получено данных о влиянии ВААРТ на общую распространенность плоскоклеточных интраэпителиальных поражений
и рака шейки матки: среди женщин, получающих лечение ВИЧ-инфекции (43 женщины), SIL выявлены в 16,3 % случаев (7 женщин): LSIL у 2, HSIL у 5, среди участниц исследования без ВААРТ (83 женщин) дисплазия и рак шейки матки выявлены в 16,9 % (14 женщин): рак шейки матки у 5, HSIL у 6, LSIL у 3. Однако, оценивая структуру патологии шейки матки, следует отметить, что все случаи рака шейки матки были диагностированы в группе женщин, не получающих лечение ВИЧ-инфекции.
В четырех из пяти случаях вероятного рака шейки матки по результатам цитологического исследования была выполнена биопсия шейки матки и гистологическое исследование полученного материала. У всех четырех женщин, кому была проведена биопсия, рак шейки матки подтвержден при гистологическом исследовании. У одной женщины выявлен Ca in situ, у трех других — инвазивный рак шейки матки. При гистологическом исследовании плоскоклеточная природа рака шейки матки подтверждена во всех четырех случаях.
Лишь каждая десятая женщина с ВИЧ-инфекцией регулярно обследовалась в рамках скрининга рака шейки матки. Среди участниц исследования не было женщин, вакцинированных против ВПЧ.
Выводы
Частота выявления дисплазий и рака шейки матки имеет прямую зависимость от выраженности иммуносупрессии, инфицирования онкогенными типами ВПЧ, прогрессирования ВИЧ-инфекции, распространенности курения. Среди женщин с патологической цитологической картиной наиболее часто встречались 16, 31, 33, 39, 51, 52, 56 типы.
Не получено убедительных данных о влиянии величины вирусной нагрузки ВИЧ, применения высокоактивной антиретровирусной терапии на
частоту выявляемости дисплазий и рака шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин. Однако все 5 случаев рака шейки матки были диагностированы среди женщин, не получающих лечение ВИЧ-инфекции.
ВИЧ-инфицированные женщины, являясь группой риска по развитию ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки, особенно нуждаются в проведении мер по выявлению и устранению корректируемых факторов риска и в проведении адекватного скрининга рака шейки матки.
Литература
1. БохманЯ. В. Лекции по онкогинекологии. — М.: МИА, 2007.
2. Вирус иммунодефицита человека — медицина / Ред. Н. А. Беляков, А. Г. Рахманова. — СПб., 2010. — 752 с.
3. ПрилепскаяВ. Н. Патология шейки матки и генитальные инфекции. — М.: МЕДпресс-информ, 2008. — 384 с.
4. Роговская С. И. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталий: клиника, диагностика, лечение: автореф. дис... д-ра мед. наук. — М., 2003.
5. Этиопатогенетические подходы к диагностике заболеваний шейки матки у иммунокомпрометированных женщин / Свердлова Е. С. [и др.] // Сибирский медицинский журнал. — 2009. — № 7. — С. 87-90.
6. Association between cervical dysplasia and human papillomavirus in HIV seropositive women from Johannesburg South Africa / Firnhaber C. [et. al.] // Cancer Causes Control. — 2010. — Vol. 21, № 3. — P. 433-443.
7. Cancer risk in the Swiss HIV Cohort study: associations with immunodeficiency, smoking, and highly active antiretroviral therapy / Clifford G. M. [et. al.] // J. National Cancer. Inst. — 2005. — Vol. 97, № 6. — P. 425-432.
8. Increased risk of high-grade cervical squamous intraepithelial lesions and invasive cervical cancer among african women with HIV type 1 and 2 infections / Hawes S. E. [et al.] // J. Infectious Diseases. — 2003. — Vol. 188, № 4. — P. 555-563.
9. Prevalence, incidence, and type-specific persistence of human papillomavirus in human immunodeficiency virus (HIV)-posi-
■ Адреса авторов для переписки-
Ниаури Дарико Александровна — доктор медицинских наук, профессор.. Санкт-Петербургский государственный университет. Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7-9. E-mail: d.niauri@mail.ru.
Степанова Елена Владимировна — доктор медицинских наук, профессор. Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями. Санкт-Петербург, набережная Обводного канала, 179 а. E-mail: evs.55@mail.ru.
Самарина Анна Валентиновна — кандидат медицинских наук, Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями. Санкт-Петербург, набережная Обводного канала, 179 а. E-mail: avsamarina@mail.ru.
Мартиросян Маргарита Мехаковна — Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями. Санкт-Петербург, набережная Обводного канала, 179 а. E-mail: Martirosianmm@mail.ru.
tive and HIV-negative Women / Ahdieh L. [et al.] // J. Infectious Diseases. — 2001. — Vol. 184, № 6. — P. 682-690.
10. Risk factors for cervical precancer and cancer in HIV-infected, HPV-positive Rwandan women / Anastos K. [et. al.] // PLoS ONE. — 2010. — Vol. 5, N. — P. e13525.
11. Risk of human papillomavirus-associated cancers among persons with AIDS / Chaturvedi A. K. [et. al.] // J. National Cancer Inst. — 2009. — Vol. 101, № 16. — P. 1120-1130.
Статья представлена Цыпурдеевой А. А., ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН, Санкт-Петербург
RISK FACTORS FOR CERVICAL SQUAMOUS INTRAEPITHELIAL LESIONS AND INVASIVE CERVICAL CANCER AMONG HIV-INFECTED WOMEN IN SAINT-PETERSBURG
Niauri D. A., Stepanova E. V., Samarina A. V, Martirosyan M. M.
■ Summary: The study enrolled 126 HIV-infected women. The relationship between cervical cytologic test results on the presence of oncogenic types of HPV and other sexually transmitted diseases, smoking, age at first sex, injection drug use, presence of viral hepatitis B and C, immune suppression, HIV RNA viral load , stages of HIV-infection and highly active antiretroviral therapy (HAART) use were evaluated. The prevalence of squamous intraepithelial lesions (SILs) and cervical cancer were detected in 16.7 % of HIV-infected women. Risk of incident cervical dysplasia and cervical cancer were increased among HIV-seropositive women with oncogenic human papillomavirus infection, smoking, progression of HIV-infection; the prevalence of SILs and cervical cancer in our cohort of HIV-infected women was significantly associated with immunosuppression and was highest among women with low CD4 cell count (<200 cells/ mm3). HIV RNA viral load and HAART use were not associated with the prevalence of SILs and cervical cancer among HIV-infected women.
■ Key words: HIV-infection; cervical dysplasia; cervical cancer; immunosuppression.
Niauri Dariko Alexandrovna — Professor Saint-Petersburg University, Saint-Petersburg, Russia. Saint-Petersburg, Universitetskaya naberez-hnaya, 7-9. E-mail: d.niauri@mail.ru.
Stepanova Elena Vladimirovna — MD, Professor Center of Infectious Diseases and Prophylaxis, Saint-Petersburg, Russia, Saint-Petersburg, Obvodny kanal, 179 a. E-mail: evs.55@mail.ru.
Samarina Anna Valentinovna — MD Center of Infectious Diseases and Prophylaxis, Saint-Petersburg, Russia. Obvodny kanal, 179 a. E-mail: avsamarina@mail.ru.
Martirosyan Margarita Mekhakovna — Center of Infectious Diseases and Prophylaxis, Saint-Petersburg, Russia, Saint-Petersburg, Obvodny kanal, 179 a. E-mail: Martirosianmm@mail.ru.
