CC BY
128
Пресс-релиз
М.А. Сновская1, О.В. Кожевникова1, А.К. Геворкян1, Р.М. Торшхоева1, Л.С. Намазова-Баранова1, 2
1 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Факторы риска развития атопических болезней и современные методы диагностики
Контактная информация:
Сновская Марина Андреевна, врач-лаборант Отделения инструментальной и лабораторной диагностики КДЦ НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения НЦЗД РАМН
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (495) 967-14-20 Статья поступила: 20.07.2010 г., принята к печати: 14.09.2010 г.
Статья посвящена 29-му Конгрессу Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (ЕАА&-2010), проходившему в июне 2010 г. в Лондоне. Авторами подробно изложены актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения атопических болезней. Приведены результаты исследований и экспериментов. Изложено современное мнение относительно пре- и постнатальных факторов риска развития аллергии. Приводятся последние данные по аллергодиагностике и возможностям микрочипов.
Ключевые слова: аллергология, клиническая иммунология, конгресс, дети.
За последние 15 лет аллергия заняла ведущее место в списке наиболее распространенных заболеваний. Эта тема наиболее актуальна, поскольку затрагивает как взрослых, так и детей, а борьба с атопией тем эффективней, чем раньше начато лечение. Вопросам профилактики, диагностики и лечения атопических болезней, а также молекулярным механизмам патогенеза и иммунной регуляции, аутоиммунным заболеваниям и фундаментальным основам иммунологии был посвящен 29-й Конгресс Европейской Академии аллергологии и клинической иммунологии (ЕААС1-2010), проходивший в июне 2010 г. в Лондоне. В этом мероприятии приняли участие более 8000 участников — как практические врачи, так и научные сотрудники, а молодые ученые представили свои работы в постер-
ной сессии. На многочисленных симпозиумах, круглых столах, открытых дискуссиях обсуждались наиболее актуальные в последние годы проблемы аллергологии и иммунологии.
На открытии конгресса Roger Lauener (Давос, Швейцария) подчеркнул, что наиболее значительный рост заболеваемости аллергией отмечается в детской популяции. Так с 2000 по 2009 г. среди взрослого населения частота атопий возросла почти на 35%, в то же время среди детского населения частота заболеваемости увеличилась более чем на 100%. За этот период в два раза возросла частота атопий, связанных с пренатальными факторами. В 2009 г. проведено курсов аллергенспецифической терапии в 2 раза больше по сравнению с 2005 г. и в 4 раза больше по сравнению
M.A. Snovskaya1, O.V. Kozhevnikova1, A.K. Gevorkyan1, R.M. Torshkhoeva1, L.S. Namazova-Baranova1, 2
1 Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
2 I.M. Sechenov 1st Moscow State Medical University
Risk factors for developing atopic diseases and modern diagnostics methods
The article is devoted to the 29th Congress of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI-2010) held in the June of 2010 in London. The authors cover in great detail the actual issues related to the prevention, diagnostics and treatment of atopic diseases. The article provides results of research and experiments. It outlines the current views on pre- and postnatal risk factors for developing allergies. It also illustrates the latest data on allergy diagnostics and capabilities of microchips.
Key words: allergology, clinical immunology, congress, children.
Пресс-релиз
100
с 2000 г. Получило широкое развитие учение о То11-подобных рецепторах (TLRs) и их роли в развитии аутоиммунных болезней и аллергии.
Большое значение уделялось важности раннего контакта с аллергенами. Так, по данным Schaub и соавт., наблюдавших 84 беременных (материалом исследования являлись клетки пуповинной крови), из которых 60 не занимались сельским хозяйством, а 24 женщины работали на фермах, было выявлено, что контакт беременных с антигенами животных значительно усиливал количество и функцию регуляторных Т лимфоцитов (Treg) у ребенка при рождении. При этом замечено, что риск развития острой респираторной инфекции был максимальным при низком уровне IL 10 и высоком IL 5 при рождении ребенка. В то же время риск развития ОРИ был тем ниже, чем больше был уровень IL 10 и меньше IL 5. Вероятным объяснением роли IL 10, по мнению авторов, является участие цитокина в ингибировании эозинофильного воспаления, индуцированного IL 5.
Однако, в исследовании C. Rodiut с соавт. было показано, что контакт матери с различными животными (домашний скот, собаки, кошки) приводит к изменению экспрессии TLRs на клетках пуповинной крови, что предупреждает развитие атопического дерматита в первые два года жизни ребенка.
В то же время в экспериментах на мышиной модели, выполненных M. Conradet в 2009 г., было показано, что пренатальное воздействие на беременную мышь грамотрицательных бактерий, присутствующих в пыли конюшни или стойла, вызывают локальный воспалительный ответ в легком, системное распространение воспалительного ответа, угнетение экспрессии TLRs на клетках и цитокинового ответа в плаценте, и, вместе с тем, защиту от экспериментально вызванной астмы у плода. Ответ зависит от соотношения TLRs 2/3/4/7/9 на клетках матери. При этом не происходит перенос микробов или их эндотоксинов от матери к плоду. Механизм развития у плода ответа на введение микробной суспензии матери заключается в последовательной активации экспрессии цитокинов материнскими клетками, несущими TLRs, в ответ на их взаимодействие с микробным паттерном. Частично эти лимфокины, а также цитокины, которые синтезируются выходящими из костного мозга моноцитами после их созревания под действием первой интерлейкиновой волны, проходя через плаценту, оказывают тормозящее влияние на экспрессию TLRs на иммунных клетках плаценты и ингибируют выработку ими цитокинов. Схожие результаты представил и H. Renz в своем докладе «Immune responses to food allergens in pre- and post-natal life».
Группой ученых во главе с С. Roduit и S. Scholtens изучалась связь частоты развития астмы у детей, рожденных путем кесарева сечения по сравнению с детьми, рожденными в естественных родах (в исследовании участвовали 2917 детей). Авторами установлено, что кесарево сечение увеличивает риск развития астмы к 8 годам жизни, особенно если один из родителей имеет атопию. Так, в группе детей, у которых один из родителей страдал аллергией, а ребенок родился путем кесарева сечения, частота развития астмы к 8 годам возрастала в 2 раза. Во многих докладах в очередной раз было сказано о крайне негативном влиянии курения беременной и вдыхания табачного дыма (пассивного курения) на частоту
возникновения астмы в дальнейшем у ребенка. Тем не менее, число курящих среди женщин и девушек-подростков неуклонно растет.
В рамках симпозиума по пре- и постнатальным факторам риска развития аллергии вновь была затронута тема продолжительности грудного вскармливания. Nagel с соавт., проведя в 2009 г. наблюдение 54 000 школьников из 20 стран, доказал роль грудного вскармливания в профилактике развития «неатопических хрипов» (nonatopic wheeze), особенно в отстающих странах, однако не обнаружил связи с предупреждением атопии. Другое исследование (Verkasselt и соавт., 2008), напротив, показало развитие толерантности к аллергенам, связанное с питанием ребенка грудным молоком. В своем докладе S. Halken из Дании, ссылаясь на работу C. Agostoni и соавт. (2009), говорила о защитной роли грудного вскармливания в отношении не только инфекций (гастроинтестинальных и респираторных), а также и аллергии. Кроме того, подчеркивалась роль грудного вскармливания в профилактике сахарного диабета 1-го типа, целиакии, воспалительных заболеваний кишечника. Вместе с тем докладчик подчеркнула, что астму и другие атопические болезни необходимо рассматривать как комплексные мультифакториальные заболевания, поэтому грудное вскармливание, взятое как единичный фактор, будет иметь относительно малый эффект на столь широко распространенную патологию, как атопия. В своем докладе H. Renz отметил, что грудное молоко содержит р-лактоглобулин (р-ЛГ), таким образом, оно не обеспечивает отсутствие чужеродных белков. Содержание р-ЛГ может варьировать от 0,9 до 150 нг/мл и в среднем составляет 4 нг/мл. Однако, если сравнивать с коровьим молоком, то по содержанию р-ЛГ 1 мл коровьего молока соответствует 60 литрам грудного молока. Аллергены в молоке человека — это нормальное явление, они более эффективно вызывают толерантность, а дозы, достаточные для сенсибилизации, могут изменяться и зависеть от атопической предрасположенности, воздействия окружающей среды, иммуномодулирующих факторов. H. Renz, наряду со многими другими независимыми докладами на конгрессе, в очередной раз подчеркнул важность грудного вскармливания, отметил, что применение гидролизатов возможно только в случае отсутствия или недостаточности грудного молока у женщины.
S. Halken подчеркнула, что мнение об отсутствии профилактического эффекта грудного вскармливания на развитие аллергических симптомов — ошибочно. Несмотря на противоречивые результаты различных исследований, грудное вскармливание длительностью не менее 4-х месяцев ассоциируется с низкой частотой развития атопического дерматита у детей в возрасте до 3 лет и астмы — до 7 лет, однако нет доказательств связи длительного кормления ребенка грудным молоком с предупреждением развития аллергических болезней в более позднем возрасте. Тем не менее, ВОЗ рекомендует исключительно грудное вскармливание в течение первых 6 месяцев жизни ребенка. По мнению S. Halken, недостаточно доказательств того, что элиминационная диета в период беременности является профилактикой развития аллергии у ребенка в будущем.
В докладе A. von Berg широко освещался вопрос про-тективного действия введения в рацион беременных
женщин витаминов А, D, С, полиненасыщенных жирных кислот, фолиевой кислоты, пре- и пробиотиков в отношении развития атопии. Представленные докладчиком работы имели крайне противоречивые результаты, и, хотя некоторые исследования показали положительный эффект витаминотерапии и употребления полиненасы-щенных жирных кислот, рекомендовать их применение можно только после более подробного изучения данного вопроса и проведения рандомизированных исследований на достаточных выборках.
После рождения ребенка и завершения первого этапа грудного вскармливания наступает время введения прикорма. О питании и проявлениях пищевой аллергии у детей и взрослых прозвучало более 100 докладов, осветивших как вопросы патогонеза и конформаци-онных взаимодействий белков, так и представивших рекомендации по элиминации продуктов в рационе. В докладе R. Launer прозвучало, что многие ученые изменили свою «генеральную линию», свой взгляд на элими-национную диету в раннем детстве. До 2007 г. ученые и врачи-аллергологи защищали необходимость исключения аллергенов для предупреждения и терапии пищевой аллергии. Однако в последнее время их мнение изменилось: не получено доказательств эффективности отсроченного введения в рацион детей первого года жизни определенных продуктов для предотвращения атопии. Докладчик рассказал о работе I. Lopez-Exposito и Y. Song из США (2009), в которой говорится, что употребление матерью в период беременности и лактации арахиса уменьшало риск развития аллергии у ребенка. Однако данное исследование было проведено на мышиной модели, поэтому невозможно экстраполировать полученные результаты для человека.
Большое количество докладов было посвящено аллергодиагностике, оценке эффективности различных тест-систем и возможности прогнозировать дальнейшее течение болезни. Несмотря на всеобщее применение кожных тестов, ряд исследователей акцентировали внимание на ограничениях данного метода, в частности для диагностики аллергии на лекарства (A. Romano). Автор отметил, что вклад кожного тестирования с PPL (пеницилин G) и MDM (minor determinant mixture) в диагностику гиперчувствительности немедленного типа в ответ на пени-циллины, особенно клеточно-опосредованные реакции, очень ограничен.
К диагностике аллергии на лекарства обратились и другие ученые, в частности B. Ben Said, который рассматривал тест активации базофилов (ВАТ) для диагностики IgE-опосредованной аллергии на хинолоны на примере пациентов с анафилаксией. B. Eberlain также использовал методику теста активации базофилов для диагностики аллергии на антибиотики, но более новый ее вариант. Оба автора получили хорошие результаты, высокую чувствительность и специфичность тестов. Причем более эффективно было использование усовершенствованного теста (Flow 2 CAST, CCR3/CD63) вместо прежнего (Flow-CAST, IgE/CD63).
При пищевой аллергии используются серологические методы диагностики. Так, Boyano и соавт. проанализировали корреляцию прогрессирования клинических проявлений аллергии на куриное яйцо у детей в возрасте до 2 лет и уровня специфического IgE к белку куриного яйца. Было показано, что у детей, в анам-
незе которых при положительных результатах кожного тестирования уровни специфического IgE к белку были невысоки, существовала большая вероятность достижения толерантности к данному аллергену. При высоком уровне растворимого IgE (sIgE) достижение толерантности было крайне редким явлением. Vanto с соавт. при исследовании развития у детей аллергии на коровье молоко в течение 4 лет установили, что большинство пациентов, которые в будущем развили толерантность к данному аллергену, имели уровень sIgE < 2,00 кЕ/л, в то время как у детей с сохранившейся аллергией этот показатель превышал 2,00 кЕ/л. Как показал в своем докладе В. Е. Garcia, персистирование пищевой аллергии было связано с повышением чувствительности к определенным пищевым аллергенам. Так, например, повышение чувствительности к казеину преобладает у более старших детей, не преодолевших аллергию к белкам коровьего молока. Поэтому выявление сенсибилизации к этим белкам может объяснить прогрессирование симптомов после устранения вероятного причинного фактора, особенно у пациентов старше 3-х лет.
Дальнейший шаг аллергодиагностики — идентификация антигенных детерминант аллергена, которые распознаются специфическими IgE антителами пациента. Как было сказано B. E. Garcia, линейные эпитопы казеина, овомукоида и белки арахиса Ara h1 и Ara h2 позволяют спрогнозировать, сохранится ли аллергия на молоко, яйцо, арахис, или пациент сможет преодолеть ее в дальнейшем. Повышение чувствительности к специфическим молекулам определенного источника пищи может иметь важное значение для увеличения риска серьезных реакций. Поэтому определение sIgE к этим очищенным аллергенам позволяет выявить степень риска развития аллергических реакций при возможном контакте с этими продуктами. Так, к примеру, чувствительность к липидтранспортным белкам у пациентов с аллергией на розоцветные и хитиназы класса I у пациентов с «латекс-фруктовым» синдромом и 5-м-глиадину у пациентов с аллергией на пшеницу связана с высоким риском крайне тяжелых аллергических реакций. В отличие от этого, чувствительность только к Bet v 1 (аллерген пыльцы березы) или профилину (актин-связывающий белок) не приводит к риску системной реакции. Кроме того, знание IgE реактивности с различными очищенными молекулами аллергенов позволяет прогнозировать наличие или отсутствие риска перекрестной реактивности.
Тема перекрестных реакций также была затронута на конгрессе. Активно изучаемая в настоящее время область фундаментальной аллергологии — перекрестная реактивность и понятие паналлергенов. Паналлергены — это растительные белки, повсеместно распространенные в природе, имеющие общие высококонсервативные последовательности, структуру и функции. Они отвечают за многие IgE-опосредованные перекрестные реакции между различными источниками растительных пыльцевых и пищевых аллергенов. Наиболее важные из паналлергенов — профилины, неспецифические липидтран-спортные пептиды (нЛТП) и семейство Bet v 1 белков. Профилины и нЛТП обнаружены в пыльце деревьев, злаковых и сорных трав, в растительных пищевых продуктах, а также латексе. Как рассказал D. Ebo, профили-
101
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2010/ ТОМ 7/ № 5
Пресс-релиз
102
новая сенситизация является фактором риска развития аллергических реакций на множественные источники как пыльцевых, так и пищевых аллергенов растительного происхождения. Частота профилиновой сенситизации среди людей, имеющих аллергию, варьирует от 5 до 40% в зависимости от страны и региона проживания человека. Например, жители Северной Европы чаще всего реагируют на Bet v 1 белок березы, но только 5-7% имеют сенсибилизацию к березовому профилину. В то же время только 20-30% жителей Центральной Европы имеют положительную реакцию на Вet v 1, и аллергия на березу у них в основном связана с чувствительностью к минорным аллергенам. По сообщению Azero, аллергия на дыню, арбуз, помидоры, банан, ананас и апельсин могут рассматриваться как маркеры профи-линовой гиперчувствительности в средиземноморских странах. В то же время Ole e 2 специфические IgE (антитела на профилиновый белок, содержащийся в оливе) были обнаружены у пациентов, страдающих аллергией на персик, грушу, дыню, киви и орехи. Таким образом, во многих докладах подчеркивается важность тщательного наблюдения за пациентом и необходимость ясной дифференцировки между перекрестной реактивностью и истинной сенсибилизацией.
В понимание проблемы нЛТП большой вклад внесли исследования команды ученых под руководством L. Luengo. В результате этих исследований было показано, что нЛТП являются главными белками, ответственными за перекрестные реакции. Чувствительность к нЛТП наиболее распространена в средиземноморском регионе и, напротив, редко наблюдается в Центральной и Северной Европе, где аллергия к розоцветным и фруктам (которые содержат в себе наибольшее количество нЛТП) много чаще связана с белком Bet v 1. В связи с этим большинство докладчиков, рассказывающих о проблеме перекрестной реактивности, — жители Италии, Испании и других южно-европейских стран. Наибольшее количество докладов посвящалось узкоспецифичным областям, таким как аллергия на персик или арахис. Интересно было отметить, что пациенты, имеющие нЛТП — специфические IgE, часто оказываются толерантны к очищенным от кожуры фруктам и некоторым овощам, таким как морковь, картофель, а также к дыне и бананам, поскольку нЛТП в основном локализованы именно в кожуре. Но помимо фруктов и овощей нЛТП широко представлены в орехах, аллергия на которые часто сопряжена с развитием тяжелой аллергической реакции — анафилаксии. Таким образом, возникает необходимость разрабатывать тест-системы, основанные на молекулярной диагностике. Появляется все больше доказательств, что четко определенные маркерные аллергены, пригодные как рекомбинантные белки, могут использоваться в постановке диагноза. А единичный растительный профилин может использоваться для диагностики пациентов, страдающих множественной пыльцевой или пищевой аллергией, связанной с продуктами растительного происхождения. Сейчас начинают создаваться ДНК-чипы, с помощью которых проводят исследования. Так, в своем докладе по диагностике аллергии V. Cardona ссылается на работу D. E. Ebo по диагностике аллергии на латекс с помощью ДНК-микрочипа (DNA-microarray), позволяющего определить множество паналлергенных белков.
Теме аллергенных чипов и их применению в клинической практике для диагностики аллергий была посвящена дискуссия A. Mari из Италии и T. Werfel из Германии о применимости, специфичности и значимости этого нового метода, а также интерпретации результатов тестирования. Технология микрочипов была совсем недавно введена в клиническую аллергологию. До этого метод применялся преимущественно в ДНК-технологиях. Суть метода состоит в том, что аллергены иммобилизуют в пятне на поверхности микроструктурного чипа диаметром 10-2000 мкм, предпочтительно 50-500 мкм, еще более предпочтительно — 150-250 мкм. Поскольку пятна имеют малый диаметр, можно иммобилизовать большое число аллергенов и различные концентрации специфических аллергенов на разных пятнах микро-структурного чипа, в результате чего обеспечивается один микроструктурный чип, с помощью которого в рамках одной автоматизированной стадии можно идентифицировать большое число аллергенов или определять их концентрации. На следующем этапе чип инкубируется с образцом сыворотки пациента, далее, связавшиеся с чипом иммуноглобулины пациента определяют с помощью по меньшей мере одного меченого антитела на специфический IgE. A. Mari говорил о том, что аллергенные чипы обнаруживают сенситизацию пациента в отсутствии информации о пациенте. В настоящее время в схеме обследования пациента на первом месте стоит анамнез болезни, на основе которого осуществляется поиск наиболее вероятных причинных аллергенов, что подтверждается или опровергается затем в серологических тестах по определению специфических IgE и кожных тестах с аллергенами. В то же время микрочип позволит за один тест провести исследование на 100 и более аллергенов. Например, при атопическом дерматите особенность проблемы заключается в том, что пациент часто имеет множественную сенситизацию и «размытый» анамнез болезни. Взрослые пациенты с тяжелым атопическим дерматитом реагируют с 30-50% всех аллергенов на аллергенном чипе. Исследование, выполненное H. Ott, R. Folster-Holst и соавт. в 2009 г., показало, что данный метод представляет собой перспективный инструмент для диагностики пациентов, страдающих атопией. Однако, как подчеркивает А. Mari, чем больше тестов выполняется, тем труднее становится интерпретировать их результаты. Необходимо создать различные микрочипы в отношении определенных клинических фенотипов пациентов, ведь существует риск, что врач-аллерголог пропустит редкий тип сенсибилизации к тем аллергенам, которые не нанесены на аллергенный чип. И, конечно, необходимы дальнейшие крупномасштабные исследования перед введением метода аллергенных микрочипов в повседневную клиническую практику.
Помимо прикладных методов диагностики, уже внедренных в современную клиническую аллергологию, важное место занимают методы оценки генетической предрасположенности к развитию аллергии и молекулярные механизмы развития болезни. D. Leung в своем докладе привел результаты мета-анализа полиморфизма гена филагрина — важного структурного белка, участвующего в процессах регенерации и старения кожи. Филагриновые мутации являются серьезными и наиболее часто встречающимися факторами риска развития
атопического дерматита (АтД), раннего начала болезни, более тяжелого течения и рецидивирования, высокого уровня системной атопической сенситизации. Мутации филагрина затрагивают некоторые участки его гена, а их частота и распространенность различаются в регионах. Отметим, что данные мутации обусловливают около 45-50% атопических дерматитов. Большинство пациентов, страдающих АтД и имеющих полиморфизм фила-грина, «перерастают» кожное заболевание. Основные дефекты в эпидермисе при АтД обнаружены с помощью геномного анализа (E. Guttman-Yassky). Автором рассмотрена роль Т хелперов (Th) 17 в развитии АтД, обнаружена низкая экспрессия IL 23, которая ассоциирована с возрастанием риска развития АтД. IL 17, выработанный Т клетками, индуцирует НвО2 в первичных кератиноцитах человека, в то же время IL 4 и IL 13 ингибирует этот эффект.
По данным K.E. Nograles, Т клетки, продуцирующие IL 22, отвечают за увеличение уровня этого цитокина при АтД, несмотря на уменьшение IL 17 продуцирующих клеток. Этим же автором было проведено исследование по сравнению микроокружения при псориазе и АтД. Наблюдался значительно повышенный уровень интерферона (IFN) 7 у больных с АтД по сравнению с контрольной группой, однако, несколько ниже, чем при псориазе. Резкое различие между сравниваемыми заболеваниями ученые наблюдали в уровнях IL 13, IL 17, IL 22. При АтД уровень IL 13 превышает нормальные значения в 40 раз. При псориазе его количество не изменено. Напротив, в патогенезе псориаза большое значение имеет высокий уровень IL 17, превышающий нормальные значения в 60 раз, который, в свою очередь, при АтД повышается не более чем в 5 раз. Значительное повышение уровня IL 22 также более характерно для АтД (в 15 раз) по сравнению с псориазом (в 3-4 раза от контрольной группы). Таким образом, автор делает вывод, что ведущую роль в развитии псориаза играет дисбаланс в продукции IL 17 и IFN 7, в то время как при АтД, помимо IFN 7, определенную роль играют IL 13 и IL 22.
В другой, рассмотренной на конгрессе, работе (M. Wittmann), было показано, что IL 27 также весьма значим для людей, страдающих атопией. Исследуемый цитокин экспрессируется у людей с хроническим, но не острым, поражением кожи и стимулирует кера-тиноциты, что ведет к активации сигнальной молекулы STAT1 и запуску дальнейшей реакции. IL 27 действует как первичный сигнал на кератиноциты, вызывая выработку ими хемокинов и экспрессию молекул на поверхности, например, фактора некроза опухоли (TNF) а. Таким образом, IL 27 поддерживает воспаление в коже у пациентов с рецидивирующим атопическим дерматитом. Еще одна важная молекула — IL 32, экспрессирующаяся преимущественно кератиноцитами и модулирующая апоптоз этих клеток при АтД. Изучением ее значения занимаются N. Mayer и M. Zimmermann. Ими показано (2010 г.), что уровень IL 32 в сыворотке крови пациента коррелирует с тяжестью АтД, а экспрессия данного цитокина значительно возрастает под действием IFN 7 (в большей степени), а также TNF а.
На увеличение риска развития АтД оказывает влияние также полиморфизм гена тимического стромального лимфопоэтина, полиморфизм рецептора IL 7, мутации в гене TLRs (например, дисфункция TLR2).
Щовинка
\ »
fempers k Premium t
Premium W Care v
Can
h&J
I
Теперь Ha 20% тоныие!
