CC BY
65https://doi.org/10.17116/terarkh201789641-47 ©Коллектив авторов, 2017
Факторы риска развития анемии на ранних стадиях хронической болезни почек
Ю.С. МИЛОВАНОВ, Л.В. КОЗЛОВСКАЯ, Л.Ю. МИЛОВАНОВА, М.М. МАРКИНА, В.В. КОЗЛОВ, М.В. ТАРАНОВА, В.В. ФОМИН
ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», Москва, Россия Резюме
Цель исследования. Определить ранние маркеры анемии при хронической болезни почек (ХБП) у больных хроническим гломерулонефритом (ХГН) и гломерулонефритом (ГН) при системных заболеваниях.
Материалы и методы. Обследовали 79 больных ХБП — ХГН и ГН при системных заболеваниях (системная красная волчанка — СКВ и гранулематоз Вегенера) на ранних стадиях течения (ХБП I и II стадий) в возрасте от 21 года до 65 лет (45,3±11,1 года) с некоторым преобладанием мужчин. Диагноз ГН устанавливали с помощью прижизненной биопсии почки. Системные заболевания диагностировали по критериям, принятым для каждой нозологической формы. Стадии ХБП определяли по критериям KDIGO (2012), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по CKD EPI (2012). В зависимости от наличия или отсутствия анемии всех больных, вошедших в исследование, распределили на 2 группы: 1-я — 43 (54,4%) больных с анемией, 2-я (контроль) — 36 (45,6%) больных без анемии. Помимо общеклинического обследования больных, принятого в нефрологическом отделении, для решения поставленных задач проводили специальные исследования: определение в сыворотке крови уровня гепсидина, интерферона-Y (ИФН-y), растворимой формы белка Klotho (s-Klotho), а также железа, ферритина и коэффициент насыщения трансферрина (TSAT).
Результаты. Среди 43 больных анемией (уровень гемоглобина 110 (100; 119) г/л по сравнению с аналогичными показателями у 36 больных группы контроля отмечены статистически значимо (р<0,001) более высокие уровни ИФН-Y (11 (10; 14) и 0,2 (0,09; 0,6) нг/мл), гепсидина (26 (25; 27) и 5,1 (3,8; 5,9) нг/мл и С-реактивного белка (1,5 (1,1; 2,1) и 0,3 (0,2; 0,6) мг/дл, а также более низкие уровни белка Klotho (12 (10; 18) пг/мл) и TSAT (18 (14; 19) %). У 43 больных с анемией также выявлена статистически значимо (р<0,01) более низкая СКФ (65 (62; 87) и 80,5 (62; 90) мл/мин) и более высокий уровень систолического артериального давления (145 (125; 160) и 120 (115; 146) мм рт.ст.) по сравнению с аналогичными показателями у 36 больных группы контроля. При этом статистически значимых различий по уровню ферритина в сыворотке крови у больных в сравниваемых группах не отмечено — 123 (110; 150) и 115 (100; 140) мкг/л. Из 43 больных ХБП с анемией частота ее выявления у больных системными заболеваниями в 3,2 раза больше, чем у больных ХГН (41,7% против 12,7%). По данным ROC-анализа, при ХБП I—II стадии у больных ХГН и ГН при системных заболеваниях уровень гепсидина в сыворотке крови 2 25 нг/мл с чувствительностью и специфичностью (соответственно 89,7 и 74%; р<0,001) ассоциировался с развитием анемии. При этом установлено независимое влияние уровня гемоглобина <120 г/л на риск снижения продукции s-Klotho.
Заключение. При ХБП I—II стадии у больных ХГН и ГН при системных заболеваниях повышение в сыворотке крови уровня гепсидина следует рассматривать в качестве предиктора развития анемии хронических заболеваний (АХЗ). При этом уровень гемоглобина <120 г/л ассоциирован со снижением продукции нефропротективного фактора — s-Klotho. Лечение АХЗ при ХБП I—II стадии должно включать внутривенное введение препаратов железа в целях повышения его содержания и доступности для эритропоэза.
Ключевые слова: хроническая болезнь почек, анемия, гепсидин, интерферон-у, растворимая форма белка Клото (s-Klotho).
Risk factors for anemia in the early stages of chronic kidney disease
Yu.S. MILOVANOV, L.V. KOZLOVSKAYA, L.Yu. MILOVANOVA, M.M. MARKINA, V.V. KOZLOV, M.V. TARANOVA, V.V. FOMIN
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
Aim. To identify the early markers of anemia in chronic kidney disease (CKD) in patients with chronic glomerulonephritis (CGN) and glomerulonephritis (GN) in systemic diseases.
Subjects and methods. Seventy-nine patients with some male preponderance who were aged 21 to 65 years (45.3±11.1 years) and had CKD (CGN and GN) in systemic diseases (systemic lupus erythematosus and Wegener's granulomatosis) in the early stages (Stages I-II) of CKD were examined. GN was diagnosed by a lifetime renal biopsy. Systemic diseases were diagnosed according to the criteria for each nosological entity. The stages of CKD were defined according to the 2012 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) criteria; the glomerular filtration rate (GFR) was calculated using the CKD EPI equation (2012). According to the presence or absence of anemia, all the patients included in the study were divided into 2 groups: 1) 43 (54.4%) anemic patients; 2) 36 (45.6%) non-anemic patients (a control group). In addition to general clinical examination adopted for a nephrology department, special studies, such as determination of the serum levels of hepcidin, interferon-Y (IFN-y), soluble Klotho protein (s-Klotho), as well as iron, ferritin, and transferrin saturation (TSAT) ratio, were performed to solve the set tasks. Results. Forty-three anemic patients who had a hemoglobin level of 110 (100; 119) g/l and 36 control patients who had the similar values were noted to have statistically significantly (p<0.001) higher levels of IFN-y (11 (10; 14) and 0.2 (0.09; 0.6) ng/ml), hepcidin (26 (25; 27) and 5.1 (3.8; 5.9) ng/ml) and C-reactive protein (1.5 (1.1; 2.1) and 0.3 (0.2; 0.6) mg/dl), and lower levels of s-Klotho protein (12 (10; 18) pg/ml) and TSAT (18 (14; 19)%. Forty-three patients with anemia were also found to have a statisti-
cally significantly (p<0.01) lower GFR (65 (62; 87) and 80.5 (62; 90) ml/min) and higher systolic blood pressure (145 (125; 160) and 120 (115; 16) mm Hg) as compared with those in 36 control patients. At the same time, the compared groups displayed no statistically significant differences in serum ferritin levels (123 (110; 150) and 115 (100; 140) |Jg/l). Among 43 CKD patients with anemia, its detection rate in the presence of systemic diseases was 3.2 times higher than that in CGN patients (41.7 and 12.7%). ROC analysis revealed that in the CKD patients with CGN and GN, the serum hepcidin level 2 25 ng/ml, with the sensitivity and specificity being of 89.7% and 74%, respectively (p > 0.001), was associated with the development of anemia. Moreover, the hemoglobin level of<120 g/ l was found to have an independent impact on the risk of reducing serum s-Klotho production. Conclusion. In Stage I-II CKD patients with CGN and GN in the presence of systemic diseases, elevated serum hepcidin levels should be regarded as a predictor for anemia of chronic disease (ACD). Herewith, the decrease in hemoglobin levels <120 g/l is associated with the reduced production of the nephroprotective factor s-Klotho. The treatment of ACD for Stages I-II CKD should encompass intravenous administration of iron in order to increase its content and availability for erythropoiesis.
Keywords: chronic kidney disease, anemia, hepcidin, interferon-y, soluble Klotho protein (s-Klotho).
АГ — артериальная гипертония
АД — артериальное давление
АХЗ — анемия хронических заболеваний
ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка
ГН — гломерулонефрит
ДАД — диастолическое АД
ДИ — доверительный интервал
ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка ИФН-у — интерферон-у ЛДГ — лактатдегидрогеназа
ОТС — относительная толщина стенки
РЭС — ретикулоэндотелиальная система
САД — систолическое АД
СКВ — системная красная волчанка
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
ХБП — хроническая болезнь почек
ХГН — хронический гломерулонефрит
МСУ — средний объем эритроцита
8-К1о&о — растворимая форма белка Клото
TSAT — коэффициент насыщения трансферрина
Анемия закономерно осложняет течение хронической болезни почек (ХБП) и обычно наблюдается при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 60 мл/ мин (III—V стадия ХБП). При СКФ ниже 43 мл/мин отмечается линейная зависимость между СКФ и уровнем гемоглобина. Основная причина развития анемии при прогрессировании ХБП — недостаток выработки эндогенного эритропоэтина. Однако в 10—20% случаев анемия развивается на ранних стадиях течения ХБП (I—II стадия) [1—3]. В ряде работ показана связь анемии у больных ХБП с нозологической принадлежностью ХБП, в первую очередь гломерулонефритом (ГН), при системных заболеваниях (системная красная волчанка — СКВ, системные васкулиты). По мнению исследователей, обострение ГН или основного заболевания может приводить к опосредованным цитокинами нарушениям эритропоэза с развитием анемии хронических заболеваний (АХЗ) [3, 4]. Ввиду высокой распространенности ХБП в популяции встает вопрос о выявлении маркеров АХЗ у больных этой категории, вкладе АХЗ в прогрессирование ХБП и развитие ее осложнений.
Распознание АХЗ основывается на анализе особенностей метаболизма железа, свойственных этой форме анемии [5—7]. Нарушения обмена железа связаны главным образом с усиленным поглощением и задержкой железа
Сведения об авторах:
Козловская Лидия Владимировна — д.м.н., проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Милованова Людмила Юрьевна — к.м.н., доцент каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Маркина Марина Михайловна — аспирант каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Козлов Василий Владимирович — к.м.н., доцент каф. общественного здоровья и здравоохранения им. Н.А. Семашко Таранова Марина Владимировна — к.м.н., доцент каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Фомин Виктор Викторович — д.м.н., проф., проректор по лечебной работе
клетками ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) с последующим ограничением поступления железа в костный мозг [6].
Большое значение в контроле за реутилизацией железа при АХЗ в настоящее время придают усилению синтеза печенью белка острой фазы воспаления — гепсидина [8, 9]. Гепсидин — гормоноподобный пептид, состоящий из 25 аминокислотных остатков и синтезируемый исключительно в ткани печени. В 2001 г. опубликованы первые результаты экспериментальных исследований на мышах, показавшие, что синтез гепсидина индуцируется в условиях перегрузки железом [5, 8]. Впоследствии установлено, что гепсидин является отрицательным регулятором абсорбции железа в кишечнике и его мобилизации из депо, оказывая тем самым основной биологический эффект, направленный на снижение железа в циркуляции. Продукция пептида зависит от активности эритропоэза. Активация эритропоэза под воздействием эритропоэтина приводит к снижению синтеза гепсидина, увеличению всасывания железа в кишечнике, высвобождению его из депо и достаточному насыщению эритрона железом [5, 6]. Открытие гепсидина позволило установить связь между иммунными нарушениями метаболизма железа и АХЗ, основной чертой которой является сочетание низкого уровня железа в сыворотке с повышенными запасами его в клетках РЭС [6, 7].
При АХЗ требуется коррекция, особенно у пациентов с наличием дополнительных факторов риска (ишемиче-ская болезнь сердца, заболевания легких, хроническая болезнь почек). Клиницисту необходимо использовать все диагностические возможности ранней диагностики АХЗ, что позволит выбрать обоснованную тактику ее лечения.
Цель исследования: определить ранние маркеры развития анемии при ХБП у больных хроническим гло-
Контактная информация:
Милованов Юрий Сергеевич — д.м.н., проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии; e-mail: [email protected]
мерулонефритом (ХГН) и ГН при системных заболеваниях
Материалы и методы
Обследовали включенных в проспективное когортное исследование 79 больных ХБП (ХГН и ГН) при системных заболеваниях (СКВ, системные васкулиты) на ранних стадиях течения (ХБП I и II стадий). Диагноз ГН устанавливали по клинической картине, у 2/3 больных он подтвержден морфологически с помощью прижизненной биопсии почки. Системные заболевания диагностировали по критериям, принятым для каждой нозологической формы.
У всех больных ХБП 1—11 стадий наблюдалось рецидивирующее течение нефрита, у отдельных больных (10 с СКВ, 9 с гра-нулематозом Вегенера) в анамнезе имелись обострения, клинически протекающие по типу быстропрогрессирующего нефрита, но в период исследования тяжелого обострения заболевания, требующего лечения иммунодепрессантами, не отмечалось.
Критерии включения больных в исследование: отсутствие на момент забора проб крови активности и быстропрогрессирую-щего течение нефрита, тяжелых инфекционных осложнений, признаков аутоиммунного гемолиза — отрицательная проба Кумбса, нормальный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Пациенты имели ограничения по уровню артериального давления — АД (систолическое АД >170 мм рт. ст., диастолическое <90 мм рт.ст).
Помимо общеклинического обследования больных, принятого в нефрологическом отделении, проводили специальные исследования: определение в сыворотке крови уровня гепсидина, интерферона-у (ИФН-у), растворимой формы белка Клото (з-К1о&о), а также железа, ферритина, процента насыщения транс-феррина железом.
Уровни гепсидина, ИФН-у и s-Kiotho определяли с помощью тест-систем для иммуноферментного анализа: у здоровых лиц уровень гепсидина в сыворотке крови составляет 0,06—10 нг/мл, ИФН-у — 0,04—25 нг/мл и s-Kiotho — 0,08—10,0 нг/мл.
В зависимости от наличия или отсутствия анемии всех больных, вошедших в исследование, распределили на 2 группы: 1-я группа — 43 (54,4%) больных с анемией, 2-я (контроль) — 36 (45,6%) больных без анемии.
При сравнении 2 групп больных ХБП (ХГН и ГН при системных заболеваниях) на ранних стадиях течения оценены частота и выраженность анемии в зависимости от величины проте-инурии, степени дисфункции почек, уровня гепсидина и ИФН-у в сыворотке крови, показателей метаболизма железа, s-Kiotho.
Стадии ХБП определяли по критериям KDIGO (2012), при этом СКФ рассчитывали по уравнению CKD EPI.
Для прогнозирования развития АХЗ при ХБП I—II стадии у 79 больных обеих групп составлена логистическая регрессионная модель. В качестве возможных предикторов АХЗ у больных этой категории рассматривали уровни гепсидина, ИФН-у, s-Kiotho, ЛДГ в сыворотке крови, обмена железа (ферритин, коэффициент насыщения трансферрина — TSAT, от англ. — transferrin saturation), С-реактивного белка (СРБ), суточной протеинурии.
Для оценки влияния анемии на показатели центральной гемодинамики и состояние миокарда у всех, включенных в исследование больных, определяли уровни систолического и диасто-лического АД, а также варианты ремоделирования сердца. Гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) диагностировали при индексе массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) >134 г/м2 у мужчин и >110 г/м2у женщин (E. Abergeli, 1995). При относительной толщине стенки (ОТС) левого желудочка >0,45 и увеличенном ИММЛЖ констатировали концентрическую ГЛЖ, при более низкой величине ОТС — эксцентрическую ГЛЖ (K. Wacbei и др., 2000).
Таблица 1. Характеристика обследованных больных ХБП I и II стадии — ХГН и ГН при системных заболеваниях (СКВ, системные васкулиты)
Показатель 1-я группа, n=43 (есть анемия: Hb <120 г/л) 2-я группа (контроль), n=36 (нет анемии: Hb >120 г/л) Р
Анамнестические данные и результаты физического обследования
Возраст, годы 46 (40; 50) 44 (41; 48) 0,840
Мужчины 23 (53,5) 20 (55,5) 0,530
Женщины 20 (46,5) 16 (44,5) 0,640
АГ 43(100) 32 (88,8) 0,430
САД на момент исследования, мм рт.ст. 145 (125; 160) 120 (115; 146,3) 0,012
ДАД на момент исследования, мм рт.ст. 90 (85; 100) 80 (75; 83,4) 0,210
ИММЛЖ г/м2 155 (145; 160) 146 (130; 164,8) 0,248
Лабораторные данные
Гемоглобин, г/л 110 (100; 119) 140 (130; 150) <0,001
СОЭ, мм/ч 20 (10; 30) 10 (2; 20) 0,021
Креатинин, мкмоль/л 90 (70; 109) 80,5 (62; 90) 0,017
СКФ мл/мин (по CKD EPI) 65 (62; 87) 80,5 (62; 90) 0,009
ЛДГ, ед/л 242,5 (200; 262,5) 240 (210; 320) 0,430
Альбумин, г/л 40 (39,2; 44,6) 40 (40; 41,7) 0,861
СРБ, мг/дл 1,5 (1,1; 2,1) 0,3 (0,2; 0,6) <0,001
Гепсидин, нг/мл 26 (25; 27) 5,1 (3,8; 5,9) <0,001
ИФН-у, нг/мл 11 (10; 14) 0,2 (0,09; 0,6) 0,001
s-Klotho, нг/мл 12 (10; 18) 20 (16,2; 29,8) <0,05
Железо, мкмоль/л 11,3 (9; 12) 16 (11; 19) <0,05
Ферритин, мкг/мл 123 (110; 150) 115 (100; 140) 0,134
TSAT, % 17 (14; 19) 23 (22; 25) <0,001
Суточная протеинурия, г 0,95 (0,5; 1,2) 0,17 (0,1; 0,23) <0,001
Примечание. Данные представлены в виде медианы Ме (25-й процентиль; 75-й процентиль) или абсолютного числа больных (%), если не указано другое. САД — систолическое АД; ДАД — диастолическое АД.
Рис. 1. Связь уровня s-Klotho со снижением уровня гемоглобина у 43 больных ХБП I—II стадии с АХЗ
Таблица 2. Характеристика анемии у обследованных пациентов по морфологическому и кинетическому принципу
Показатель 1-я группа, n=43 (Hb <120 г/л) 2-я группа (контроль), n=36 (Hb >120 г/л) p
MCV, фл 85 (80; 100) 87 (82; 95) 0,402
Ретикулоцитарное число -109/л 53 (40; 59) 95 (80; 100) <0,01
Примечание. Здесь и в табл. 5: данные представлены в виде медианы Me (25-й процентиль; 75-й процентиль).
50 40
ц
5
I 30 о" f 20
<Ъ 10
y = 0,1828х R2 = 0 1 + 1,0044 225
»
• -- 1 • •
: < --- • : • •
80 85 90 95 100 105
Гемоглобин, г/л
110
115 120
0
Статистическую обработку данных проводили по программе SPSS 22. Описательная статистика для количественных признаков представлена в виде медиан и квартилей. Для определения статистической значимости различий при межгрупповых сравнениях по количественным признакам использовали непараметрический критерий Манна—Уитни. Для выявления предикторов, связанных с развитием анемии при ХБП на ранних стадиях (ХБП I—II стадии) применяли множественный пошаговый логистический регрессионный анализ. Критический уровень отклонения нулевых статистических гипотез принимали равным 0,05.
Все больные ХБП I—II стадии с артериальной гипертонией (АГ) получали комплексную гипотензивную терапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и/или блокаторы кальциевых каналов, ß-адреноблокаторы), при наличии отеков в сочетании с петлевыми диуретиками (фуросемид, торасемид). Характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Результаты
Среди 79 больных ХБП I—II стадии, вошедших в исследование, анемия выявлена у 43 (54,4%) (см. табл. 1). Частота ее у больных системными заболеваниями (СКФ, системный васкулит) была в 3,2 раза больше, чем у больных ХГН (41,7% против 12,7 %). Гендерных различий по частоте развития анемии в сравниваемых группах больных не выявлено.
У 43 больных ХБП I—II стадии с анемией отмечены статистически значимо (р<0,001) более высокие показатели суточной протеинурии, уровни СРБ, ифн-y, гепсидина и более низкие уровня s-Klotho (р<0,001) по сравнению с аналогичными показателями у 36 больных группы контроля (см. табл. 1).
У больных ХБП с анемией выявлены статистически значимо (р<0,01) более высокий уровень САД и более вы-раженая степень ремоделирования миокарда с формированием ГЛЖ эксцентрического типа и значительно более высокий уровень креатинина в сыворотке крови и низкая СКФ
по сравнению с аналогичными показателями у 36 больных ХБП без анемии (группа контроля) (см. табл. 1).
Анемия у 43 больных ХБП имела характер гипореге-нераторной (ретикулоцитарное число 53 (40; 59)-109/л, индекс продукции ретикулоцитов 1,5 (1,1; 1,9), нормоци-тарной — средний объем эритроцита (MCV) 85 (80; 100) фл (табл. 2) со снижением уровня железа в сыворотке крови и TSAT. При этом статистически значимых различий в уровне ферритина в сыворотке в сравниваемых группах не отмечено, т.е. анемия имела черты АХЗ с относительным дефицитом железа из-за ретенции его в макрофагах под влиянием воспалительных цитокинов (см. табл. 1).
У больных ХБП I—II стадии с АХЗ обнаружена тесная прямая корреляция снижения уровня гемоглобина со снижением продукции s-Klotho (г=0,356; _р<0,01) (рис. 1).
Для прогнозирования развития АХЗ у 79 обследованных больных ХБП на ранних (I и II) стадиях течения нами составлена логистическая регрессионная модель. Ее построение осуществляли методом пошагового включения прогностических факторов с определением минимального набора предикторов оценки коэффициента детерминации R2, показывающего долю влияния всех предикторов модели на дисперсию зависимой переменной. Результаты построения регрессионной модели представлены в табл. 3.
Конкордантность двух анализируемых предикторов составила 92,5% (вклад гепсидина в вероятность развития АХЗ 86,6%, СКФ 5,9%).
Чувствительность и специфичность предикторов также оценена при помощи ROC-анализа (рис. 2). Его результаты, в частности показатель AUC (площадь под кривой), составил 0,995+0,005 (при ДИ 95% от 0,985 до 1,000; ^<0,001), что свидетельствует о независимом влиянии повышения концентрации гепсидина в сыворотке крови >25 пг/мл на риск развития АХЗ у больных ХБП на ранних (I и II) стадиях течения. Чувствительность гепсидина как пре-
Рис. 2. Результаты ROC-анализа в определении повышения концентрации гепсидина в сыворотке крови в качестве раннего предиктора развития АХЗ на I и II стадиях ХБП.
Рис. 3. Результаты ROC-анализа в определении раннего диагностического маркера снижения продукции s-Klotho у больных хроническим ХГН и ГН при системных заболеваниях (СКВ, системные васкулиты) на I и II стадиях ХБП.
Таблица 3. Показатели регрессионной модели определения предикторов АХЗ у больных ХГН и ГН при системных заболеваниях (СКВ, системные васкулиты) на ранних стадиях течения (ХБП I и II стадий)
Предиктор Коэффициент регрессии (b) Стандартная ошибка X2 Р Exp (b) 95% ДИ для Exp (b)
Гепсидин 0,517 0,175 8,687 0,003 1,189 От 1,189 до 2,363
СКФ по CKD EPI -0,090 0,045 4,056 0,004 0,914 От 0,837 до 0,998
Константа -0,061 1,907 0,001 0,074 0,941
Примечание. ДИ — доверительный интервал.
диктора АХЗ составила 97,1%, специфичность — 96,7%. Общий процент корректного прогноза развития АХЗ у этой категории больных составил 96,9.
Наряду с этим мы оценили роль анемии (гемоглобин <120 г/л) в качестве прогностического фактора снижения продукции нефрокардиопротективного белка s-Klotho по данным логистической регрессионной модели (табл. 4).
По результатом ROC-анализа показатель AUC составил 0,733+0,060 (при ДИ 95% от 0,616 до 0,849; р=0,001) (рис. 3). Чувствительность модели с включением уровня гемоглобина <120 г/л в качестве раннего предиктора снижения концентрации в сыворотке крови s-Klotho при ХБП I—II стадии составила 70,3%, специфичность — 61,8%. Общий процент корректных предсказаний развития АХЗ у этой категории больных составил 66,2%.
Среди 43 больных ХБП с АХЗ у 20 с выраженным нарушением обмена железа в целях повышения содержания и доступности его для эритропоэза применяли внутривенное введение железа. Использовали железа [III] гидрок-сид сахарозный комплекс венофер в дозе 100—200 мг/нед. Динамика показателей обмена железа и гемоглобина на фоне восполнения дефицита сывороточного железа и насыщения трансферрина железом представлены в табл. 5.
Тенденция к восстановлению дефицита железа, доступного для эритропоэза (сывороточное железо, Т8АТ) отмечалась уже после 2—3 внутривенных инфузий вено-фера, эффект увеличивался по мере продолжения лечения: через 3—4 нед дробных инфузий железа дефицит его восполнялся полностью. После нормализации уровня сывороточного железа и насыщения железом трансферрина у всех 20 больных удалось достичь целевого уровня гемоглобина (>120 г/л). При этом уровень ферритина у больных этой категории сохранялся в пределах нормы на протяжении всего исследования.
Обсуждение
По данным нашего исследования, при ХБП у больных ХГН и ГН при системных заболеваниях (СКВ, гранулема-тоз Вегенера) на ранних стадиях течения (ХБП I и II стадий) у 54,4% диагностирована анемия. При этом среди больных с анемией (основная группа) отмечены статистически значимо (р<0,001) более высокие уровни СРБ, суточной протеинурии, ИФН-7 и гепсидина и более низкие — сывороточного железа, Т8АТ и 8-К1оШо, чем у 36 больных без анемии (контроль). В нашем исследовании стати-
Таблица 4. Показатели регрессионной модели роли анемии в качестве диагностического предиктора снижения концентрации белка s-Klotho в сыворотке крови у больных ХГН и ГН при системных заболеваниях (СКВ, системные ва-скулиты) при ХБП I и II стадий
Предиктор Коэффициент Стандартна " ~ ЕХР(Ь> 95% ДИ для Exp (b)
регрессии (b) ошибка
Анемия (Hb <120
г/л) 0,033 0,024 1,901 0,048 1,034 1,006 1,084
СКФ по CKD EPI 0,022 0,009 5,529 0,019 1,022 1,004 1,041
Константа -2,473 0,865 8,165 0,004 0,084
Таблица 5. Влияние внутривенного введения железа на показатели его обмена и уровень гемоглобина у 43 больных ХГН и ГН при системных заболеваниях (СКВ, системные васкулиты) на I и II стадиях ХБП с АХЗ
Показатель До Через 3—4 нед p
лечения
Гемоглобин, г/л 110 (110; 119) 130 (115; 140) <0,05
Железо, мкмоль/л 11,3 (9; 12) 1б,9 (12; 19) <0,05
Ферритин, мкг/мл 123 (110; 150) 120 (111; 155) 0,231
TSAT, % 17 (14; 19) 24 (22; 2б) <0,001
стически значимых различий по уровню сывороточного ферритина в группах сравнения не выявлено, т.е. у больных с анемией отмечался относительный дефицит железа, что позволяет классифицировать анемию у больных основной группы как АХЗ. При этом из 43 обследованных нами больных с АХЗ частота ее выявления у больных системными заболеваниями была в 2,3 раза больше, чем у больных ХГН (67,7% против 30,3%). Не корригируемая анемия у больных ХБП, как известно, способствует формированию гиперкинетического типа кровообращения, характеризующегося увеличением венозного возврата к сердцу, сердечного выброса и усилением АГ [6, 10]. В нашем исследовании среди пациентов с АХЗ чаще, чем у больных без анемии, отмечали увеличение САД с тенденцией к формированию ГЛЖ.
По данным составленной нами логистической регрессионной модели прогнозирования риска развития АХЗ при ХБП 1—11 стадии у больных ХГН и ГН при системных заболеваниях (СКВ, гранулематоз Вегенера), вклад гепсидина более 25 нг/мл в сыворотке крови составил 86,6% и только 5,9% для СКФ. Мы полагаем, что повышение концентрации гепсидина в сыворотке крови является более надежным прогностическим фактором развития АХЗ, в том числе среди больных ХБП по сравнению с другими маркерами системного воспаления — ИФН-у, СРБ, протеинурией и СКФ. При этом уровень гемоглобина <120 г/л с 70,3% чувствительностью и 61,8% специфич-
ностью прогнозирует снижение концентрации §-К1оШо в сыворотке крови у больных этой категории.
Полученные нами данные свидетельствуют, что анемия и снижение продукции §-К1оШо развиваются одновременно. Механизмы снижения продукции §-К1оШо на ранних стадиях ХБП изучены недостаточно. Обсуждается роль гипоксии как независимого фактора снижения продукции $-К1оШо при развитии анемии у ХБП [11]. В ранее проведенном нами исследовании показано, что у больных ХБП с анемией, у которых с помощью эпоэтина и железа удалось достичь целевого уровня гемоглобина (115 г/л) и поддерживать его в этом диапазоне, в результате устранения гипоксии жизненно важных органов отмечено усиление продукции §-К1оШо [11, 12]. В снижении экспрессии белка К1оШо в почках наряду с ишемией обсуждается также роль окислительного стресса, внутрипочечного повышения уровня ангиотензина II и воспаления [12, 13]. Показано, что §-К1оШо оказывает плейотропные эффекты, функционируя как гуморальный фактор, защищающий сердечно-сосудистую систему. Полагают, что адекватная экспрессия §-К1оШо обеспечивает протекцию как почек, так и сердечно-сосудистой системы [11].
Заключение
При ХБП 1—11 стадии у больных ХГН и ГН при системных заболеваниях повышение в сыворотке крови уровня гепсидина следует рассматривать в качестве предиктора развития АХЗ. Частота выявления АХЗ у больных системными заболеваниями в 2,3 раза больше, чем у больных ХГН (69,7% против 30,3%). Уровень гемоглобина <120 г/л прогнозирует снижение продукции нефрокарди-опротективного фактора — §-К1оШо. Вопрос о том, является ли связь гепсидина и §-К1оШо патогенетической, нуждается в дополнительных исследованиях.
Лечение АХЗ при ХБП 1—11 стадии должно включать внутривенное введение препаратов железа в целях повышения содержания и доступности его для эритропоэза.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
AMTEPATYPA/REFERENCES
1. Cash JM, Slars DA. The anemia of chronic disease: spectrum of associated diseases in series of unselected hospitalized patients. Am J Med. 1989;87:638. PMID: 2589399
2. Bertero MT, Caligaris-Cappio F. Anemia of chronic disorders in systemic autoimmune disease. Hematologica. 1997;82:375-381. PMID: 9234597
3. Козловская Л.В., Рамеев В.В., Чеботарева Н.В., Милова-нов Ю.С., Саркисова И.А. Анемия хронических заболеваний. Врач. 2006;4:17-20. [Kozlovskaya LV, Rameev BB, Che-botareva NV, Milovanov YuS, Sarkisova IA. Anemia of chronic disease. Doctor. 2006;4:17-20. (In Russ.)]
4. Козловская Л.В., Милованов Ю.С., Милованова С.Ю. Особенности течения и лечения анемии у больных с поражением почек при системных заболеваниях. Клиницист. 2008;2:16-22. [Kozlovska LV, Milovanov YuS, Milovanova SYu. Course and treatment of anemia in patients with kidney lesion in systemic diseases. Clinician. 2008;2:16-22. (In Russ.)]
5. Ganz T, Nemeth E. Hepcidin and disorders of iron metabolism. Annu Rev Med. 2011;62:347-360.
doi: 10.1146/annurev-med-050109-142444
6. Козловская (Лысенко) Л.В., Милованов Ю.С. Анемии. Краткое руководство. Под ред. aкад. РАН НА. Мухина. 2016. 120 с. [Ko-slowskaja (Lysenko) LV, Milovanov YuS. Anemia. Quick Start Guide. Ed. Akad. RAN Muchin NA. 2016. (In Russ.)]
7. Agarwal N, Prchal JT. Anemia of chronic disease (anemia of inflammation). Acta Haematol. 2009;122(2-3):103-108.
doi: 10.1159/000243794. Epub 2009 Nov 10
8. Lasocki S, Longrois D, Montravera P, Beaumont C. Hepcidin and anemia in the critically ill patient: bench to bedside. Anesthe-siol. 2011;114:688-694.
doi:10.1097/ALN.0b013e3182065c57
9. Ganz T, Nemeth E. Iron sequestration and the anemia of inflammation. Semin Hematol. 2009;46:387-393.
doi: 10.10 53/j .seminhematol.2009.0 6.001
10. Murphy ST, Parfrey PS. The impact of anemia correction on cardiovascular disease in end-stage renal disease. Semin Nephrol. 2000;20:350-355. PMID: 10928337
11. Милованов Ю.С., Мухин Н.А., Козловская Л.В., Милованова С.Ю., Маркина М.М. Влияние коррекции анемии на продукцию циркулирующей формы морфогенетического белка a-Klotho у больных с 3Б-4 стадиями хронической болезни почек: новое направление кардионефропротекции. Терапевтический архив. 2016;88(6):21-25. [Milovanov YuS, Mmukhin NA, Kozlovska LV, Milovanova SYu, Markirn MM. Effect correcting anaemia for products circulating forms of the morphoge-netic protein a-Klotho in patients with 3B-4 stages of chronic kidney disease: new direction kardionephroprotection. Ter. Archive. 2016;88(6):21-25. (In Russ.)]
doi: 10. 17116/terarkh201688621-25
12. Yoon HE, Ghee JY, Piao S , Song Ji-H, Han DH, Kim S, Ohashi N, Kobori H, Kuro-o M, Yang CW. Angiotensin II blockage up-regulates the expression of Klotho, the anti-ageing gene, in an experimental model of chronic cyclosporine nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2011;26:800-813. doi:10.1093/ndt/gfq537
13. Sugiura H, Yoshida T, Tsuchiya K, Mitobe M Yoshida S, Shiohira S, Nitta K, Tsuchiya K. Klotho reduces apoptosis in experimental ischaemic acute kidney injury via HSP-70.Klotho reduces apoptosis in experimental ischaemic acute renal failure. Nephrol Dial Transplant. 2010;25(1):60-80.
doi:10.1093/ndt/gfp451
Поступила 14.02.17
