CC BY
77
УДК 616.1
Е. И. Шориков, Д. В. Шорикова
ФАКТОРЫ РИСКА ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА: РЕЗУЛЬТАТЫ ДЛИТЕЛЬНОГО НАБЛЮДЕНИЯ
Аннотация. Актуальность и цели: исследовать вероятность развития острого коронарного синдрома у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа при наличии общепринятых и нетрадиционных факторов риска. Материалы и методы. В ходе пятилетнего проспективного наблюдения 594 пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа Бу-ковинского региона Украины с помощью анализа цензурированных данных с использованием анализа выживаемости по Каплану - Мейеру определяли взаимосвязи между конечными исходами и изучаемыми факторами риска: полом, уровнем физической активности, массой тела, курением, частотой сердечных сокращений, уровнем гемоглобина и фибриногена, наличием депрессии. В качестве достоверных факторов риска отмечены показатели, включенные во Фремингемскую модель, - мужской пол, курение, низкий уровень физической активности, индекс массы тела более 30 кг/м2. Из нетрадиционных факторов риска достоверная зависимость острого коронарного синдрома установлена при депрессии по шкале Гамильтона более 13 баллов, уровне гемоглобина менее 109,7 г/л, содержании фибриногена более 3,0 г/л, частоте сердечных сокращений более 80 уд./мин. Результаты. Полученные результаты свидетельствуют, что наряду с факторами риска, включенными во Фремингемскую модель, в Буковинском регионе Украины развитие острого коронарного синдрома ассоциировано с дополнительными факторами, такими как увеличение частоты сердечных сокращений, повышение содержания фибриногена, уменьшение уровня гемоглобина, наличием сопутствующей депрессии.
Ключевые слова: острый коронарный синдром, артериальная гипертензия, сахарный диабет, Фремингемская модель, нетрадиционные факторы риска.
E. I. Shorikov, D. V. Shorikova
THE RISK FACTORS OF ACUTE CORONARY SYNDROME IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION AND DIABETES MELLITUS OF TYPE 2: THE RESULTS OF LONG-TERM SURVEY
Abstract. Background: to study the probability of the acute coronary syndrome development in patients with arterial hypertension and diabetes mellitus of type 2 influenced by common and unconventional risk factors. Materials and methods. In the course of the prospective 5-year monitoring of 594 patients with arterial hypertension and diabetes mellitus of type 2 from the Bukovinian region (Ukraine) based on the Kaplan-Meyer life analyses of censored data, the correlation between the outcomes (ST and non-ST elevated acute coronary syndrome) and such risk factors as sex, level of physical activity, body mass, smoking, fibrinogen and haemoglobin plasma level, heart rate and depression, was discovered. It was found out that some risk factors included in Framingham model as sex of men, smoking, low level of physical activity, body mass index more than 30 kg/м2 had had the reliable influence
on the acute coronary syndrome. Besides these, a valid relation between end-point and alternative risk factors such as depression more than 13 points on the Hamilton scale, haemoglobin less than 109,7 g/l, fibrinogen more than 3,0 g/l, heart rate more than 80 beats/min was estimated. Results. The results show that in Bukovinian region (Ukraine) the development of acute coronary syndrome in patients with arterial hypertension and diabetes mellitus of type 2 associates both as the result of common risk factors which are included in Framingham model and additional factors as increasing of heart rate, increase of fibrinogen plasma level, diminishing of haemoglobin, the existence of the concomitant depression.
Key words: acute coronary syndrome, artherial hypertension, diabetes mellitus, diabetes mellitus, Framingham model, alternative risk factors.
Введение
Гипертоническая болезнь (ГБ) является одной из важнейших причин развития сердечно-сосудистых катастроф [1]. В масштабных эпидемиологических исследованиях также было показано, что между повышенным содержанием в плазме крови общего холестерина (ОХС), холестерина липопроте-идов низкой плотности (ХС ЛНП) и риском развития атеросклероза существует четкая положительная связь, тогда как с холестерином липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) эта связь носит обратный характер [1, 2]. В список факторов риска включены также другие позиции: концентрация глюкозы плазмы натощак 5,6-6,9 ммоль/л (102-125 мг/дл) и нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ). Сахарный диабет (инсулинозависимый - 1 типа, инсулинонезависимый - 2 типа) повышает риск развития и прогрессирования атеросклероза, причем у женщин в большей степени, чем у мужчин [3, 4]. Связь курения с развитием и прогрессированием атеросклероза хорошо известна [1]. Ожирение часто сочетается с повышением риска развития артериальной гипертензии, гиперлипидемии, сахарного диабета, подагры. У людей, ведущих малоподвижный образ жизни, ишемическая болезнь (ИБС) сердца встречается в 1,5-2,4 раза чаще, чем у физически активных [5]. Экспресс-оценка уровня риска может сопровождаться как с использованием европейской системы стратификации SCORE, так и Фремингемской модели. Однако стедует отметить, что систему стратификации риска SCORE целесообразно использовать как предварительную с последующим уточнением величины риска по методу стратификации, основанному на Фремингемской модели после проведения дополнительного обследования. В последние годы уделяется внимание изучению таких факторов риска развития ишемической болезни сердца и ее осложнений, как психосоциальный стресс, воспаление -С-реактивный белок (СРБ), гипергомоцистеинемия, нарушения системы гемостаза (фибриноген), дисфункция сосудистого эндотелия, повышенная частота сердечных сокращений [6, 7]. Результаты масштабных проспективных исследований свидетельствуют, что, кроме классических факторов риска, существует ряд дополнительных, которые ассоциируют с сердечно-сосудистыми осложнениями. Их относят к нетрадиционным факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний, а их изучение у больных с артериальной гипертензией может способствовать выявлению новых патогенетических факторов сердечно-сосудистых осложнений.
Цель работы - исследовать вероятность острого коронарного синдрома (ОКС) при наличии общепринятых и нетрадиционных факторов риска у
больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа при длительном проспективном наблюдении.
Материалы и методы
В период с 2003 по 2008 г. в исследование было включено 594 пациента с артериальной гипертензий и сахарным диабетом 2 типа. Работа проводилась на базе Областного кардиологического диспансера г. Черновцы (Украина). Критерием включения был компенсированный характер сахарного диабета. Исключались пациенты с сердечной недостаточностью IV функционального класса на момент начала исследования, с наличием опухолевых поражений, заболеваний крови, хронических заболеваний дыхательной и пищеварительной систем в стадии декомпенсации. Объективизация стадии артериальной гипертензии и сахарного диабета проводилась согласно общепринятым рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейской ассоциации по изучению диабета [3, 8]. Из традиционных факторов риска по Фремингем-ской модели проводилась оценка вероятности острого коронарного синдрома в зависимости от индекса массы тела, курения, уровня физической активности, среди мужчин и женщин. Из нетрадиционных факторов риска у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом оценивалась роль депрессии, уровня гемоглобина и фибриногена, а также частоты сердечных сокращений. Острый коронарный синдром (с подъемом и без подъема сегмента ST) являлся причиной госпитализации пациентов и фиксировался в протоколе (основная группа). Больные, у которых не было ОКС за период наблюдения, проходили лечение и диспансеризацию в плановом порядке, что также отмечено в карте длительного наблюдения (группа сравнения).
Для статистического анализа полученных данных использовали программные пакеты Statistica for Windows 8.0 (Stat Soft inc., США) и SPSS 14. Для оценки отдаленных результатов использовались таблицы 2^2 и оценка методом X с поправкой Йейтса. Определялась частота воздействия факторов риска в основной группе и группе сравнения, в итоге рассчитывался показатель риска, который для исследования «случай - контроль» называется отношением шансов (Odds Ratio - OR). Для бинарного независимого признака OR это отношение шансов того, что событие произойдет в одной группе, к шансу того, что оно произойдет в другой группе, также рассчитывался 95 %-й доверительный интервал (Confidence Interval - CI). Отношение шансов считалось значимым, если нижний показатель 95 %-го CI был выше 1,0. Сердечно-сосудистые исходы исследовались с помощью метода анализа цензурированных данных с использованием функции вероятности по Каплану и Мейеру с расчетом логарифмического рангового критерия (log-rank) для оценки достоверности. За уровень достоверности статистических показателей принято p < 0,05 [9].
Результаты исследования
Из общего числа больных мужчин было 363 (61,1 %), женщин - 231 (38,9 %). Возраст больных на момент начала исследования колебался от 38 до 62 лет. Средний возраст - 54,9 ± 6,74 года. Индекс массы тела варьировал от 18,4 до 45,3 кг/м2, в среднем - 30,4 ± 5,56 кг/м2. Наличие ожирения оценивалось по индексу массы тела (ИМТ) Кетле и критериям ВОЗ (1999): норма ИМТ -18,5-24,9 кг/м2, избыточная МТ - 25,0-29,9 кг/м2, ожирение 1-й степени -
30,0-34,9 кг/м2, ожирение 2-й степени - 35,0-39,9 кг/м2, ожирение 3-й степени - 40,0 кг/м2 и более. Признаком абдоминального типа отложения жира была окружность талии у женщин более 80 см, у мужчин - более 94 см (критерии IDF consensus, 2005) [3]. Гипертоническая болезнь II стадии верифицирована у 377 (63,5 %) пациентов, III стадии - у 217 (36,5 %). Сердечная недостаточность II функционального класса диагностирована у 287 (48,3 %) больных, III функционального класса - у 307 (51,7 %) пациентов. На курение указали 322 (54,2 %) пациента.
Вероятность острого коронарного синдрома на фоне артериальной гипертензии и сахарного диабета у мужчин составила 20,0 против 11,0 % у женщин, относительный риск - 1,72 [1,16-2,55], р < 0,05, отношение шансов - 1,90 [1,19-3,0],р < 0,05. Данные представлены в табл. 1.
Таблица 1
Риск острого коронарного синдрома в зависимости от пола, индекса массы тела и курения у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом
AR, % RR [95 % Д1] OR [95 % Д1]
Мужчины 20,0 % 1,72 [1,16-2,55] р < 0,05 1,90 [1,19-3,0] р < 0,05
Женщины 11,0 %
AR, % RR [95 % Д1] OR [95 % Д1]
ИМТ > 30 19,0 % 1,79 [1,07-2,99] р < 0,05 1,98 [1,10-3,55] р < 0,05
ИМТ < 25 11,0 %
AR, % RR [95 % Д1] OR [95 % Д1]
Курящие 21,0 % 1,46 [1,02-2,08] р < 0,05 1,58 [1,03-2,43] р < 0,05
Некурящие 15,0 %
Примечание. p - достоверность разницы показателей.
При ожирении absolute risk составил 19,0 % (ИМТ > 30) против 11,0 % (ИМТ < 25), RR - 1,79 [1,07-2,99], OR - 1,98 [1,10-3,55], р < 0,05. Также из традиционных факторов риска более высокая вероятность острого коронарного синдрома у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом наблюдалась при индексе курильщика более 10 пачек/лет [1]: 21,0 против
15,0 %, RR - 1,46 [1,02-2,08], OR - 1,58 [1,03-2,43],р < 0,05 (см. табл. 1).
Логарифмическая кривая риска острого коронарного синдрома у больных с ожирением и нормальной массой тела представлена на рис. 1.
На низкую физическую активность (менее двух раз в неделю по 30 мин) указало 364 (61,2 %) больных. В научных исследованиях продемонстрированы низкие показатели прогрессирования атеросклероза коронарных артерий на серии коронарных ангиографий у пациентов, которые имели определенный уровень физической активности [10]. В собственном исследовании при низком уровне физической активности и выполнении работы, связанной с эмоциональным напряжением, абсолютный риск острого коронарного син-
дрома составил 21,0 % в сравнении с группой больных, указавших на достаточный уровень физической активности - 14,0 %; относительный риск составил 1,44 [1,0-2,13], отношение шансов - 1,56 [1,0-2,48], р < 0,05 (табл. 2).
CumuIative Proportion Surviving (KapIan-Meier) Complete Censored
---ж
Time
Рис. І. Кривая Каплана - Mейера для оценки вероятности острого коронарного синдрома при ИMT > 30
Tаблица 2
Риск острого коронарного синдрома в зависимости от уровня физической активности, депрессии, гемоглобина, фибриногена и частоты сердечных сокращений у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом
% % R, RR [95 %ДЦ OR [95 %ДЦ
1 2 3 4
Работа, связанная с эмоциональной нагрузкой 2І,0 % І,44 [І,0-2,ІЗ] р < 0,05 І,5б [І,0-2,4В] р < 0,05
Работа, связанная с физической нагрузкой І4,0 %
AR, % RR [95% ДГ] OR [95% ДI]
Уровень депрессии > 13 ЗІ,0% І,бЗ [І,0б-2,52] р < 0,05 І,92 [І,04-З,5З] р < 0,05
Уровень депрессии < 13 І9,0 %
AR, % RR [95% ДI] OR [95% ДI]
Гемоглобин<109,7 24,0 % І,57 [І,ІІ-2,22] р < 0,05 І,75 [І,І5-2,бб] р < 0,05
Окончание табл. 2
1 2 3 4
Гемоглобин > 126,3 15,0 %
AR, % RR [95 % Д1] OR [95 % Д]
Фибриноген > 3,0 г/л 23,0 % 1,50 [1,02-2,19] р < 0,05 1,65 [1,04-2,61] р < 0,05
Фибриноген < 3,0 г/л 15,0 %
AR, % RR [95 % Д1] OR [95 % Д]
ЧСС > 80 22,0 % 1,59 [1,0-2,55] р < 0,05 1,75 [1,0-3,05] р < 0,05
ЧСС < 80 14,0 %
Примечание. p - достоверность разницы показателей.
Данные анализа по методу Каплана - Мейера с использованием log-rank критерия представлены на рис. 2.
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)
Complete Censored
---ж
Time
Рис. 2. Кривая Каплана - Мейера для оценки вероятности острого коронарного синдрома при различном уровне физической активности
Сочетание сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) с тревожнодепрессивными расстройствами является достаточно известным в клинической практике фактом и подтверждено многими популяционными исследованиями. Среди больных с ССЗ доля пациентов, страдающих депрессивными расстройствами, значительно больше, чем при других формах соматической патологии, и существенно превышает распространенность депрессии в общей
популяции [11]. По существующим оценкам, у больных ССЗ распространенность депрессивных состояний составляет от 18 до 60 %. В собственном исследовании больные артериальной гипертензией и сахарным диабетом проходили консультацию медицинского психолога на базе Областного кардиологического диспансера г. Черновцы. Для оценки уровня депрессии использовалась шкала Гамильтона [12]. При этом клинически значимым считался уровень депрессивного расстройства выше 13 баллов. В результате проспективного наблюдения установлен достоверно более высокий риск острых коронарных осложнений при наличии депрессивного расстройства более 13 баллов по шкале Гамильтона: абсолютный риск 31,0 против 19,0 %, относительный риск -1,63 [1,06-2,52], отношение шансов - 1,92 [1,04-3,53], р < 0,05 (см. табл. 2).
По уровню гемоглобина пациенты были разделены на два кластера: в первом уровень гемоглобина составил 109,7 ± 6,7 г/л (315 чел. - 52,9 %), во втором кластере - 126,3 ± 7,1 г/л (280 чел. - 47,1 %, р < 0,05). Абсолютный риск острого коронарного синдрома при более низком уровне гемоглобина составил 24,0 против 15,0 % у больных с нормальным уровнем гемоглобина, относительный риск - 1,57 [1,11-2,22], отношение шансов - 1,75 [1,15-2,66], р < 0,05 (см. табл. 2).
Данные анализа по методу Каплана - Мейера с использованием log-rank критерия и оценкой значимости анемического синдрома представлены на рис. 3.
Cumulative Rroportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored
---Group 1,
Time
Рис. 3. Кривая Каплана - Мейера для оценки вероятности острого коронарного синдрома при нормальном и низком уровне гемоглобина
В качестве пограничного уровня фибриногена было принято значение 3 г/л. У 399 (б7,1 %) пациентов уровень фибриногена составил > 3 г/л, у 19б
(32,9 %) человек < 3 г/л. Вероятность острого коронарного синдрома при уровне фибриногена более 3 г/л составила 23,0 %, при менее 3 г/л - 15,0 %, относительный риск - 1,50 [1,02-2,19], отношение шансов - 1,75 [1,15-2,66], р < 0,05.
Одним из наиболее крупных исследований было Chicago People Gas Company Study, в котором была продемонстрирована связь между величиной ЧСС и смертностью от ишемической болезни сердца, а также сердечнососудистой смертностью [1]. Пороговым ЧСС в нашем исследовании было принято значение 80 уд ./мин. В частности, риск госпитализации в связи с острым коронарным синдромом (absolute risk) больных с ЧСС > 80 составил
22,0 против 14,0 % у пациентов с ЧСС < 80, относительный риск составил
1,59 [1,0-2,55], отношение шансов - 1,75 [1,0-3,05],р < 0,05.
Таким образом, при длительном проспективном наблюдении за пациентами с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа Буковинского региона было установлено, что достоверными факторами риска острого коронарного синдрома являются показатели, включенные во Фремингемскую модель риска, - мужской пол, курение, низкий уровень физической активности, индекс массы тела более 30 кг/м2. Дополнительными факторами сердечно-сосудистого риска у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом Буковинского региона являются уровень депрессии по шкале Гамильтона более 13 баллов, уровень гемоглобина менее 109,7 г/л, содержание фибриногена более 3,0 г/л, а также частота сердечных сокращений более 80 ударов/мин.
Список литературы
1. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary / I. Graham, D. Atar, K. Borch-Johnsen et al. // Eur. Jour. Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2007. - Vol. 14. - P. 1-40.
2. Guidelines for the management of dyslipidaemias: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) / Z. Reiner, A. L. Catapano, G. De Backer et al. // Eur. Heart Jour. - 2011. - Vol. 32. - Р. 1769-1818.
3. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD) / L. Ryde'n, E. Standl, M. Bartnik et al. // European Heart Journal. - 2007. - Vol. 28. - P. 88-136.
4. Sugar-sweetened beverages, obesity, type 2 diabetes mellitus, and cardiovascular disease risk / V. S. Malik, B. M. Popkin, G. A. Bray et al. // Circulation. - 2010. -Vol. 121 (11). - Р. 1356-1364.
5. Population-level changes to promote cardiovascular health / T. Jorgensen, S. Capewell, E. Prescott et al. // European Journal of Preventive Cardiology. - 2012. - DOI: 10.1177/2047487312441726.
6. Психоэмоциональные факторы и эндотелиальная дисфункция как предикторы отдаленных событий у пациентов с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией / Н. Н. Щапова, М. Г. Омельяненко, В. А. Шумакова и др. // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2012. - Т. 17, № 2. - С. 25-29.
7. Провоторов, В. М. Долговременные тренды и предикторы течения и исхода острого коронарного синдрома / В. М. Провоторов, И. И. Шевченко // Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 5 - С. 40-45.
8. Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and
of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia, G. De Backer, A. Dominiczak et al. // European Heart Journal. - 2007. - Vol. 28. - P. 1462-1536.
9. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю Реброва. - М. : Медиа-сфера, 2004. - 312 с.
10. Dose response between physical activity and risk of coronary heart disease: a metaanalysis / J. Sattelmair, J. Pertman, E. L. Ding et al. // Circulation. - 2011. - Vol. 124, № 7. - P. 789-795.
11. Priority actions for the non-communicable disease crisis / R. Beaglehole, R. Bonita, R. Horton et al. // Lancet. - 2011. - Vol. 377. - P. 1438-1447.
12. Яньшин, П. В. Клиническая психодиагностика личности : учебно-метод. пособие / П. В. Яньшин.- СПб. : Речь. - 2007. - 320 с.
References
1. Graham I., Atar D., Borch-Johnsen K. et al. Eur. Jour. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2007, vol. 14, pp. 1-40.
2. Reiner Z., Catapano A. L., Backer G. De et al. Eur. Heart Jour. 2011, vol. 32, pp. 1769-1818.
3. Ryde'n L., Standl E., Bartnik M. et al. European Heart Journal. 2007, vol. 28, pp. 88136.
4. Malik V. S., Popkin B. M., Bray G. A. et al. Circulation. 2010, vol. 121 (11), pp. 13561364.
5. Jorgensen T., Capewell S., Prescott E. et al. European Journal of Preventive Cardiology. 2012, DOI: 10.1177/2047487312441726.
6. Shchapova N. N., Omel'yanenko M. G., Shumakova V. A. et al. Vestnik Ivanovskoy meditsinskoy akademii [Bulletin of Ivanovo medical academy]. 2012, vol. 17, no. 2, pp. 25-29.
7. Provotorov V. M., Shevchenko I. I. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian cardiological journal]. 2012, no. 5, pp. 40-45.
8. Mancia G., G. De Backer, Dominiczak A. et al. European Heart Journal. 2007, vol. 28, pp. 1462-1536.
9. Rebrova O. Yu. Statisticheskiy analiz meditsinskikh dannykh. Primenenie paketa pri-kladnykh programm STATISTICA [Statistical analysis of medical data. Application of STATISTICA program package]. Moscow: Mediasfera, 2004, 312 p.
10. Sattelmair J., Pertman J., Ding E. L. et al. Circulation. 2011, vol. 124 (7), pp. 789-795.
11. Beaglehole R., Bonita R., Horton R. et al. Lancet. 2011, vol. 377, pp. 1438-1447.
12. Yan'shin P. V. Klinicheskaya psikhodiagnostika lichnosti: uchebno-metod. posobie [Clinical psychodiagnostics of personality: educational and methodological handbook]. Saint Petersburg: Rech', 2007, 320 p.
Шориков Евгений Иванович
кандидат медицинских наук, доцент, кафедра внутренней медицины, клинической фармакологии и профессиональных болезней, Буковинский государственный медицинский университет (Украина, г. Черновцы, пл. Театральная, 2)
E-mail: shorikov.evgen@bsmu.edu.ua
Shorikov Evgeniy Ivanovich Candidate of medical sciences, associate professor, sub-department of Inner Medicine, Clinical Pharmacology and Professional Diseases, Bukovinsk State Medical University (2 Theatre place, Chernivtsi, Ukraine)
Шорикова Дина Валентиновна
кандидат медицинских наук, доцент, кафедра внутренней медицины, клинической фармакологии и профессиональных болезней, Буковинский государственный медицинский университет (Украина, г. Черновцы, пл. Театральная, 2)
E-mail: shorikova.dina@bsmu.edu.ua
УДК 616.1 Шориков, Е. И.
Факторы риска острого коронарного синдрома у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа: результаты длительного наблюдения / Е. И. Шориков, Д. В. Шорикова // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2013. -№ 3 (27). - С. 105-114.
Shorikova Dina Valentinovna
Candidate of medical sciences, associate professor, sub-department of Inner Medicine, Clinical Pharmacology and Professional Diseases, Bukovinsk State Medical University (2 Theatre place, Chernivtsi, Ukraine)
