CC BY
57
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Факторы риска онкогенеза щитовидной железы. Вклад генетических мутаций, онкогенов, дисэлементозов и ростовых факторов в формирование фолликулярных новообразований щитовидной железы у лиц с висцеральным ожирением
Квиткова Л.В., Халимова А.С.
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кемеровский государственный медицинский университет», 650056, г. Кемерово, Российская Федерация
Проблема роста доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной железы (ЩЖ) в последние годы встает особенно остро. В структуре всех новообразований эндокринной системы на их долю приходится 90%. Благодаря доступности ультразвукового исследования узловые образования и опухоли ЩЖ диагностируются часто, однако вопрос их первичной профилактики остается открытым. Возможно, это обусловлено недостаточностью сведений о патогенезе онкообразования ЩЖ. В данной обзорной статье представлены сведения о влиянии генетических мутаций, онкогенов, нарушений микроэлементного состава, ожирения, инсулинорезистентности, инсулиноподобного фактора роста 1 и других ростовых факторов на морфологию и функцию ЩЖ, а также на формирование доброкачественных и злокачественных новообразований ЩЖ.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Квиткова Л.В., Халимова А.С. Факторы риска онкогенеза щитовидной железы. Вклад генетических мутаций, онкогенов, дисэлементозов и ростовых факторов в формирование фолликулярных новообразований щитовидной железы у лиц с висцеральным ожирением // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 1. С. 41-51. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-1-41-51 Статья поступила в редакцию 02.02.2021. Принята в печать 19.03.2021.
Ключевые слова:
щитовидная железа, опухоль, онкогенез, микроэлементы, инсулин, ожирение, ростовые факторы
Risk factors for thyroid oncogenesis. Contribution of genetic mutations, oncogenes, diselementosis and growth factors to the formation of follicular neoplasms of the thyroid gland in persons with visceral obesity
Kvitkova L.V., Khalimova AS. Kemerovo State Medical University, 650056, Kemerovo, Russian
Federation
The problem of the growth of benign and malignant tumors of the thyroid gland (TG) in recent years has become especially acute. In the structure of all neoplasms of the endocrine system, they account for 90%. Due to the availability of ultrasound examination, nodular formations and tumors are often diagnosed, however, the question of their primary prevention remains open. Perhaps this is due to the lack information on the pathogenesis of thyroid cancer. This review article provides information on the influence of genetic mutations, oncogenes, disorders of trace element composition, obesity, insulin resistance, IGF-1 and other growth factors on the morphology and function of the TG, as well as on the formation of benign and malignant neoplasms of the thyroid gland.
Keywords:
thyroid gland, tumor, oncogenesis, trace element, insulin, obesity, growth factors
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For citation: Kvitkova L.V., Khalimova A.S. Risk factors for thyroid oncogenesis. Contribution of genetic mutations, oncogenes, diselementosis and growth factors to the formation of follicular neoplasms of the thyroid gland in persons with visceral obesity. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2021; 10 (1): 41-51. DOI: https://doi. org/10.33029/2304-9529-2021-10-1-41-51 (in Russian) Received 02.02.2021. Accepted 19.03.2021.
В последние годы отмечается тенденция к росту распространенности фолликулярных новообразований щитовидной железы (ЩЖ). Так, в структуре доброкачественных узловых новообразований ЩЖ на долю фолликулярной аденомы приходится около 12,7-30% всех случаев, а фолликулярного рака - до 10% всех случаев злокачественных новообразований в областях без йодо-дефицита и до 25-40% в районах с йододефицитом. Более того, рак ЩЖ - самый распространенный злокачественный процесс эндокринной системы - он составляет 90% всех злокачественных новообразований эндокринной системы [1-3]. При проведении дооперационной дифференциальной диагностики различных фолликулярных неоплазий ЩЖ врач сталкивается с трудностью их разграничения, так как отличить доброкачественную фолликулярную аденому от фолликулярного рака ЩЖ можно лишь по наличию капсульной и сосудистой инвазии в последнем случае, а это невозможно выполнить при тонкоигольной аспирационной биопсии узла ЩЖ. Это приводит к высокой частоте оперативных вмешательств с развитием в послеоперационном периоде гипотиреоза. Все вышесказанное свидетельствует об актуальности проблемы и диктует необходимость детального изучения этиологии и патогенеза опухолей ЩЖ.
Считается, что одной из причин увеличения распространенности опухолей ЩЖ является рост промышленного сектора в экономике с неблагоприятным действием производственных канцерогенов. Этим можно объяснить высокую распространенность данной патологии в высокоразвитых странах. Регионы с наиболее высокой заболеваемостью (>10 на 100 тыс. женского населения) - страны Северной Америки (6,3/18,4 случая на 100 тыс. мужского/женского населения), Австралия и Новая Зеландия (5,6/15,3 случая на 100 тыс. мужского/ женского населения), страны Южной Америки (3,7/15,1 случая на 100 тыс. мужского/женского населения), Восточная Азия (5,4/17,8 случая на 100 тыс. мужского/женского населения) (рис. 1) [2]. Влияние физических канцерогенов (ионизирующего, ультрафиолетового, электромагнитного излучения, микроволн, электрополей) и химических канцерогенов (тяжелые металлы,
полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины) связано с активацией свободнорадикального окисления, повреждением мембран клеток, дезорганизацией структуры ДНК, накоплением генных мутаций и запуском онкогенной трансформации клеток ЩЖ с одновременным подавлением противоопухолевого иммунитета путем ингибирования натуральных киллеров, Т-лимфоцитов и Т-зависимого ответа макрофагов [4, 5].
Согласно данным литературы, молекулярные механизмы онкогенеза в ЩЖ в значительной степени связаны с мутациями в генах BRAF, RAS, RET и PAX8/PPARy [3, 6]. Так, в сигнальном пути RAS/RAF/MEK, запускающем онкогенез, участвует цитоплазматическая серин/треонин киназа BRAF. К высокой активности BRAF и, как следствие, к усилению пролифератив-ных процессов в клетках ЩЖ приводит мутация BRAF V600E (рис. 2). Также с вышеупомянутым сигнальным путем связана мутация генов RAS и перестройка гена 8 у-рецептора, активируемого пролифератором пероксисомы (PAX8-PPARy). Гены RAS кодируют множество G-белков, участвующих в передаче сигналов через киназный путь RAF-MEK-MAPK, запускающий онкогенез. Точечные мутации в генах RAS приводят к неконтролируемому росту клеток ЩЖ и встречаются как в фолликулярных аденомах, так и в фолликулярных карциномах ЩЖ, при этом в последнем случае частота встречаемости несколько увеличивается [7]. Ген PAX8-PPARy участвует в дифференци-ровке фолликулярных клеток, а его мутация приводит к потере контроля над ростом клеток ЩЖ. RET является протоонкоге-ном, кодирующим рецептор клеточной мембраны, связанный с активностью тирозинкиназы, запускающей путь RAS/RAF/ MEK. При активации протоонкогена RET запускаются про-лиферативные процессы в ЩЖ. Так, по данным литературы, мутации гена PAX8-PPARy встречаются при фолликулярных аденомах ЩЖ с частотой 4-13%, а при фолликулярных карциномах - с частотой 29-56%, что, вероятно, может послужить предпосылкой для прогрессирования в фолликулярную карциному ЩЖ [3, 6]. Кроме того, имеются данные о высокой экспрессии микро-РНК (miR-192, miR-328 и miR-346), а также о других генных мутациях (p53, c-myc, c-fos) у пациентов с фолликулярной аденомой и фолликулярным раком ЩЖ.
Уровни стандартизованной по возрасту заболеваемости патологиями щитовидной железы в мире
с разбивкой по полу
Северная Америка Австралия и Новая Зеландия Восточная Азия Южная Европа Полинезия Западная Европа Западная Азия Южная Америка Мир
Северная Европа Центральная Америка Центральная и Восточная Европа Юго-Восточная Азия Меланезия Страны Карибского бассейна Северная Африка Восточная Африка Юго-Центральная Азия Южная Африка Центральная Африка Западная Африка Микронезия
30 20 10 0 10 20 30 На 100 тыс. населения
Уровни стандартизованной по возрасту заболеваемости и смертности от патологий щитовидной железы в мире
Заболеваемость
Полинезия Северная Америка Восточная Азия Южная Европа Австралия и Новая Зеландия Южная Америка Западная Европа Западная Азия Меланезия
Центральная и Восточная Европа Центральная Америка Мир
Северная Европа Микронезия Юго-Восточная Азия Страны Карибского бассейна Северная Африка Восточная Африка Южная Африка Юго-Центральная Азия Западная Африка Центральная Африка
20 15 10 5,0 0 5,0 10 На 100 тыс. населения
15
20
Рис. 1. Заболеваемость раком щитовидной железы в мире по возрасту и полу (The Global Cancer Observatory, December 2020)
Сигнальный механизм RAS/RAF в норме1
Факторы роста
RTK
Мутация в гене BRAF Патологическая активация белка BRAF2
Рис. 2. Мутация BRAF V600E и путь RAS-RAF-MEK
Наличие одинаковых генетических мутаций, встречающихся при фолликулярных аденомах и карциномах ЩЖ, позволяет предположить, но однозначно не доказывает возможность перехода аденомы в карциному ЩЖ [7]. Вероятно, тестирование на наличие данного спектра мутаций (BRAF, RAS, RET и PAX8/PPARy) в будущем даст возможность для ранней диагностики рака ЩЖ.
Данные литературы убедительно продемонстрировали четкую связь фолликулярной аденомы и рака ЩЖ с полом и возрастом: распространенность рака среди женщин, в частности трудоспособного возраста (до 55 лет), в 3 раза выше, чем среди мужчин [1, 8, 9]. Наибольшая встречаемость неоплазий ЩЖ среди женщин связана, по-видимому, с ролью эстрогенов. В ряде исследований была оценена и доказана большая частота фолликулярного рака ЩЖ у женщин с ранним менархе, более поздним наступлением менопаузы и более длительным репродуктивным периодом [4, 10, 11].
В частности, вероятными причинами развития фолликулярных неоплазий ЩЖ считаются дефицит йода и обусловленные им гиперпластические процессы в ЩЖ. Так, при уменьшении содержания йода в тироцитах снижается уровень йодированных липидов - йодлактонов, блокирующих продукцию ростовых факторов [эпидермального фактора роста, инсули-ноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), фактора роста фибро-бластов], что приводит к гиперплазии и узлообразованию в ЩЖ [12]. Более того, снижение 6-йодолактона (6IL) инакти-вирует у-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPARy), являющийся ключевым фактором в ингибировании онкогенеза, а снижение его уровня приводит к потере контроля над онкогенезом [13].
По мнению ряда авторов, развитие и прогрессирова-ние доброкачественных и злокачественных опухолей ЩЖ в определенной степени могут быть обусловлены дисбалансом эссенциальных микроэлементов: селен, цинк, медь, железо и др. [14-16]. Так, онкогенез ЩЖ при пониженном уровне селена объясняют уменьшением селеносоединений (глута-тионпероксидазы, тиоредоксинредуктазы, селенопротеинов О и Р), участвующих в антиоксидантной защите клеток, спо-
собных предотвращать окислительный стресс и накопление повреждений ДНК. Кроме того, селен повышает активность онкосупрессивного белка р53, способного ингибировать пролиферацию и стимулировать репарацию ДНК и при необратимых процессах запускать апоптоз поврежденных клеток [17]. Селен непосредственно участвует в противораковом иммунитете, повышая активность натуральных киллеров (МК-клеток) [14]. Риск образования неоплазий ЩЖ при низком уровне цинка объясняют нарушением процессов деления, дифференцировки, апоптоза клеток и функционирования ферментов антиоксидантной защиты - супероксиддисмутазы [15]. Кроме того, недавно было установлено, что ионы цинка входят в состав онкосупрессивного белка р53 в качестве кофактора, необходимого для правильного формирования структуры белка и его эффективного связывания с ДНК. Имеющиеся мутации белка р53 (ш^р53) приводят к потере связи с Zn2+ и инактивируют этот белок с потерей его онкосупрессивной функции, что связано с развитием и прогрессированием онкогенеза в ЩЖ. Было доказано, что добавление цинка положительно влияет на функцию р53 в клетках рака ЩЖ, реактивирует белки ш^р53 и способствует восстановлению контроля над онкогенезом ЩЖ [18]. В литературе описана связь рака ЩЖ у пациентов при одновременно низком уровне как селена, так и цинка [19], а также у пациентов с повышенным поступлением в организм меди. Установлена связь избытка меди с онкогенной мутацией гена BRAF У600Е, которая фосфорилирует и активирует киназы МЕК1 и МЕК2, а они, в свою очередь, активируют киназы ERK1 и ЕКК2 и путь МАРК, способствуя развитию рака ЩЖ [16]. Дополнительным защитным механизмом от повреждения клеток и развития опухолей ЩЖ является наличие меди в составе ферментов антиоксидантной защиты: цитохромоксидазы С, Си^п-супероксиддисмутазы, антиоксидантного белка 1, церу-лоплазмина [20]. Таким образом, при достаточном уровне меди, т.е. при ликвидации как избытка, так и недостатка этого микроэлемента, организм защищен от развития опухолей ЩЖ. Влияние дефицита железа на процессы онкогенеза в ЩЖ связывают с подавлением противоопухолевого иммунитета: снижается активность миелопероксидазы нейтрофилов, МК-клеток,
цитотоксичных Т-лимфоцитов. Кроме того, железо участвует в окислительно-восстановительных реакциях, а дефицит железа может запускать свободнорадикальное повреждение клеточных структур [21].
В последние годы ряд исследователей связывают опухолевую трансформацию ЩЖ с висцеральным ожирением (ВО), инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией и ростовыми факторами (ИФР-1, эндотелиальный фактор роста, эпидер-мальный фактор роста и др.) [22, 23].
Ожирение и онкогенез
Последнее столетие ознаменовалось ростом распространенности ожирения среди населения планеты и ассоциированных с ним заболеваний, в том числе рака эндометрия, пищевода, колоректального рака, рака молочной, предстательной желез, лейкемией, множественной миеломой и опухолями ЩЖ [22, 23]. По оценкам исследователей, число случаев рака, связанного с ожирением, достигает 20% [22, 24]. Более того, частота смерти от рака разной локализации при ожирении достигает у женщин 20%, у мужчин - 14% [22]. При этом отношение окружности талии к окружности бедер рассматривают как показатель не только ВО, но и риска развития онкологии, прогноза рака и его устойчивости к лечению [22, 23].
Молекулярные механизмы, связывающие ожирение с развитием рака, сложны и до сих пор полностью не изучены. Среди причин, способствующих возникновению и прогрессированию опухоли при ожирении, особое место занимает избыточное высококалорийное питание. Установлено, что положительный энергетический баланс способствует пролиферации опухолевых клеток и прогрессированию опухоли вследствие инсулино-резистентности, гиперинсулинемии, повышения уровня ИФР-1 и хронического воспаления, тогда как низкоуглеводная диета сопровождается снижением выброса инсулина и коррелирует со стабильным течением и частичной ремиссией у пациентов с онкологическим заболеванием [22].
Известно, что инсулин в обычных концентрациях обладает анаболическим и антиапоптотическим эффектами и не вызывает мутации клеток. В высоких концентрациях при ВО он может обладать митогенными эффектами. Для развития опухолей очень важна передача сигналов инсулина, в частности передача внеклеточной сигнальной киназы Akt и фосфатидилинозитол-3-киназы, которые активируются при связывании инсулина с его рецептором [22, 23, 25]. Данный сигнальный путь задействован в регуляции пролиферации, роста, дифференцировки, апоптоза клеток, активации ангио-генеза. Активация данного сигнального пути отмечается во многих злокачественных опухолях, а также ассоциирована с агрессивным течением заболевания [26].
Косвенное влияние гиперинсулинемии на онкогенез связано с действием инсулина на циркулирующие эндогенные ростовые факторы. Так, при гиперинсулинемии активируются рецептор гормона роста, сигнальные пути гормона роста и синтез ИФР-1. Доказано, что активность ИФР-1 в значительной мере обусловлена семейством связывающих ИФР-1 белков: белком-7 (IGFBP7) и белком-3 (IGFBP-3). Инсулин, кроме усиления синтеза ИФР-1, также снижает внутрипеченочный синтез данных белков, что приводит к увеличению в плазме уровня
/актив. \ неакт.
ч
Фосфорилирование белков Фосфорилирование внутриядерных цитозоля или мембраны факторов транскрипции
Транскрипция Репликация
/ и
Клеточная К^точшй Дифференцировка пролиферация рост
Антиапоптоз
Рис. 3. Роль инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1
в онкогенном пути путь RAS/RAF/MEK
MAP - зависимый путь реализации эффектов инсулина.
свободного ИФР-1 и проявлению его эффектов: повышению митоза (вследствие активации синтеза ДНК), стимуляции пролиферации и дифференцировки клеток, антиапоптотическому эффекту в фолликулярных клетках ЩЖ, что сопровождается 5-кратным ростом риска возникновения фолликулярной нео-плазии ЩЖ [22, 23, 27].
Кроме того, установлено, что белок ^ВР7, независимо от сигнального пути ИФР-1, может участвовать в процессах роста, дифференцировки, старения клеток. Были представлены данные о влиянии белка ^ВР7 на усиление экспрессии ингибиторов клеточного цикла р21с,р1 и р27к,р1, что приводит к остановке клеточного цикла в фазе С0/С1 и ингибированию пролиферации клеток [9]. Это позволило авторам отнести ^ВР7 к опухолевому супрессору при различных типах рака [9]. Было обнаружено, что синтез данного белка значительно снижен при фолликулярном и анапластическом раке ЩЖ и в меньшей степени при фолликулярной аденоме ЩЖ [9]. Также установлено, что белок ^ВР-3 способствует апоптозу поврежденных клеток и оказывает прямое протективное действие в отношении рака [22].
В пользу роли ИФР-1 в онкогенезе свидетельствует избыточная продукция ИФР-1 и его рецептора в тканях фолликулярной аденомы и рака ЩЖ, а также практически полная защита от рака пациентов с карликовостью Ларона, у которых отмечается очень низкий уровень сывороточного ИФР-1 из-за мутации рецептора гормона роста и нечувствительности к нему [23, 27-29].
Эффекты ИФР-1 реализуются путем активации тирозинки-назы, фосфорилирования остатков тирозина и последующего запуска нескольких сигнальных путей, в частности фосфати-дилинозитол-3-киназы протеинкиназы В, которая стимулирует
рост и выживание клеток, и RAS-Mitogen-активированной про-теинкиназы, играющей ключевую роль в регуляции клеточной пролиферации (рис. 3) [23, 27]. Эти пути также активируются другими рецепторами, включая рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и рецептор фактора роста фибробластов ^П}), играют ключевую роль в пролиферации и опухолевой трансформации клеток [27]. Кроме того, имеются данные литературы о синергизме ИФР-1 с тиреотропным гормоном (ТТГ) в развитии ТТГ-индуцированной пролиферации тире-оцитов. Так, повышенный уровень ТТГ ингибирует секрецию белка 1СРВР-3, что сопровождается высоким уровнем циркулирующего свободного ИФР-1, запуском пролиферативных процессов, образованием узлов в ЩЖ и повышенным риском доброкачественной и злокачественной неоплазии ЩЖ [23, 30].
К настоящему времени накоплены данные о перекрестном реагировании инсулина и ИФР-1, поскольку их рецепторы более чем на 50% гомологичны между собой. Кроме существования специфических рецепторов к инсулину и ИФР-1, имеется третий гибридный рецептор, который может вызывать эффекты как инсулина, так и ИФР-1 и избыточно экспрессируется при фолликулярной аденоме и раке ЩЖ [22, 23].
Получены данные о проангиогенном действии ИФР-1: активирование синтеза фактора-1а, который вместе с сосудистым эндотелиальным фактором роста ^ЕСР) приводит к васкуляризации и метастазированию опухолей [22].
Эндотелиальный фактор роста и опухоли шитовидной железы
Передача сигналов фактора роста эндотелия (VEGF) играет важную роль в ангиогенезе и канцерогенезе ЩЖ.
VEGF является наиболее мощным стимулятором новообразования сосудов, а его повышенная экспрессия связана с плохим прогнозом в отношении опухолей, в том числе при опухолях ЩЖ [31]
При активации рецепторов VEGF запускаются сигнальные пути митоген-активируемой протеинкиназы и фосфатидил-инозитол-3-киназы в эндотелиальных клетках. Результатом активации этих путей являются усиление пролиферации, миграции эндотелиальных клеток и рост сосудов, играющие решающее значение для роста и метастазирования опухолей (рис. 4) [32].
Эпигенная индукция Гипоксия, цитокины, факторы роста, хемокины Генетическая индукция Мутация p53, VHL, гены-супрессоры PTEN, активированные онкогены (ras, src, EGFR, orbB-2/HER2)
л.
VHL - фон Гиппеля-Линдау
PTEN - гомолог фосфатазы и тензина, phosphatase and tensin homologue VEGF - фактор роста эндотелия сосудов (endothelial growth factor = VEGF)
Рис. 4. Роль эндотелиального фактора роста в онкогенезе
В недавнем исследовании по изучению VEGF в патогенезе узлообразования и развития рака ЩЖ показано значительное увеличение как VEGF, так и рецептора VEGF-1 при узловой гиперплазии и раке ЩЖ [31, 33]. В другом исследовании было установлено, что рецепторы как VEGFR-1, так и VEGFR-2 высоко-экспрессировались как при доброкачественных, так и при злокачественных новообразованиях ЩЖ, что указывает на активацию VEGF в автономно функционирующих клетках опухоли ЩЖ [32, 34]. Кроме того, при проведении сравнительного исследования доброкачественных и злокачественных опухолей ЩЖ отмечено, что экспрессия VEGF значительно выше при раке ЩЖ по сравнению с доброкачественной неоплазией ЩЖ [35].
VEGF, вероятно, функционирует как индуцируемый гипоксией ангиогенный фактор, а его избыточная продукция и повышенная васкуляризация наблюдаются при фолликулярных аденомах и злокачественных опухолях (фолликулярный и папиллярный рак) ЩЖ, которым для пролиферации требуется больше кислорода [36].
Вероятно, в опухолях ЩЖ активация синтеза VEGF вызвана стимуляцией ТТГ. Таким образом, ТТГ может способствовать развитию и росту опухолей ЩЖ путем стимуляции секреции VEGF и ангиогенеза [37].
Кроме того, есть данные, связывающие мутацию ВЯЛЕ УбййЕ с более высокой экспрессией VEGF, а более высокий уровень экспрессии VEGF с размером опухоли ЩЖ, ее инвазией и худшим клиническим прогнозом [38, 39]
Фактор роста фибробластов и опухоли щитовидной железы
Факторы роста фибробластов (FGF) представляют собой гепарин-связывающие белки, которые регулируют рост и диф-ференцировку многих клеток, а также влияют на ангиогенез и играют важную роль в росте опухолей [37].
Предположительно, при раке ЩЖ возникает дисрегуляция передачи сигналов FGF и, как следствие, усиление передачи сигналов митоген-активируемой протеинкиназы и фосфати-дилинозитол-3-киназы, эффекты которых приводят к потере контроля над ростом клеток [40].
Существуют данные, указывающие на повышенную секрецию FGF и его рецепторов в опухолях ЩЖ, что доказывает роль FGF в онкогенезе ЩЖ [37]. Установлено, что рецепторы 1-го и 3-го типа FGF высокоэкспрессированы в доброкачественных и злокачественных опухолях ЩЖ, что подтверждает роль данных рецепторов FGF как факторов роста клеток ЩЖ [41].
Кроме того, существует взаимозависимость FGF и VEGF во многих тканях, и, вероятно, FGF может действовать как ангиогенный фактор в ткани ЩЖ, стимулируя рост как эндо-телиальных клеток и сосудов, так и самих фолликулярных клеток ЩЖ [37].
Трансформирующий фактор роста в и опухоли щитовидной железы
Трансформирующий фактор роста в (TGF-p) представляет собой многофункциональный цитокин, который регулирует рост, дифференцировку клеток и апоптоз. Выявлено, что молекула TGF-P играет важную роль, ингибируя пролифера-
цию большинства клеток, действуя как опухолевый супрессор, вызывая остановку роста, старение и апоптоз на ранних стадиях онкогенеза, в частности клеток ЩЖ [42].
Снижение продукции TGF-P и реакции на него могут быть факторами патогенеза узлообразования и онкогенеза ЩЖ [43, 44].
Установлено, что изоформа TGF-P2 играет важную роль в регуляции клеточного цикла и подавлении роста опухоли путем запуска апоптоза. В нормальных клетках TGF-P2 является опухолевым супрессором, действуя через свой сигнальный путь, блокируя клеточный цикл в фазе G1, останавливая пролиферацию и индуцируя апоптоз клеток. Напротив, в клетках опухоли участки TGF-P2 подвергаются мутации, и TGF-P2 больше не контролирует рост клеток [43].
Кроме того, TGF-p играет дополнительную роль в диффе-ренцировке клеток щитовидной железы, в процессе эпители-ально-мезенхимального перехода, метастазирования и более злокачественного течения рака. Установлено, что изоформа TGF-P1 ингибирует рост, миграцию и инвазию клеток рака ЩЖ. При этом метастатические опухоли ЩЖ, вероятно, могут быть менее чувствительными к негативной регуляции TGF-P1 [45]. В недавнем исследовании была показана взаимосвязь инактивации TGF-P1 с мутантным белком-супрессором р53, составляющими, вероятно, единый механизм при развитии и прогрессировании фолликулярной неоплазии ЩЖ. Таким образом, предполагается, что белок р53 опосредует сигнальные пути TGF-P1, необходимые для подавления пролиферации и контроля онкогенеза ЩЖ, а в случае мутации р53 происходит инактивация TGF-p1 и его эффектов [42].
Эпидермальный фактор роста и опухоли щитовидной железы
Эпидермальный фактор роста (EGF) является важным мито-геном, стимулирующим синтез ДНК и пролиферацию клеток ЩЖ и играющим важную роль в регуляции нормального роста клеток ЩЖ [46]. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) представляет собой рецептор трансмембранной тирозинкиназы, который экспрессируется в большом количестве опухолевых тканей. Постоянно активированный EGFR способствует пролиферации клеток и ингибирует апоптоз через сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы (рис. 5) [46].
Установлено, что ткани фолликулярного, папиллярного, анапластического рака ЩЖ высокоэкспрессируют EGFR [47]. Более того, опухоли ЩЖ с худшим прогнозом, вероятно, имеют более высокое связывание с EGFR [46, 47]. Предполагается, что EGFR коррелирует с более поздней стадией рака, метастазами, а также ассоциирован с онкогенными мутациями ВЯЛЕ Ш0Е [46].
Роль других механизмов висцерального ожирения в онкогенезе
Одним из дополнительных механизмов, связывающих ВО и развитие опухолей, является избыточная продукция про-воспалительных молекул: интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли а, лептина, резистина и др., а также низкий уровень адипокинов (адипонектин и висфатин).
Рис. 5. Роль эпидермального фактора роста в онкогенезе
Известно, что высокий уровень лептина может способствовать развитию и прогрессированию рака из-за его митогенного, антиапоптотического, провоспалительного и проангиогенного эффектов, тогда как адипонектин играет защитную роль в онкогенезе. Повышая чувствительность к инсулину, адипонектин блокирует анаболические и митогенные эффекты высоких концентраций инсулина, ингибирует ангиогенез и миграцию клеток, предотвращает взаимодействие различных факторов роста с их рецепторами [22].
Среди факторов онкогенеза при ВО важная роль принадлежит снижению антиоксидантной активности, усилению системного окислительного стресса и повреждению клеток и ДНК [22]. При этом у пациентов с ВО отмечается неполноценность механизмов естественной противоопухолевой резистентности и снижение цитотоксической активности NK-клеток, что повышает риск развития рака [22].
Заключение
Данные литературы свидетельствуют о том, что онко-генез ЩЖ является сложным процессом, обусловленным
совокупным действием многих факторов, приводящих к активации свободнорадикального окисления, повреждению мембран клеток, дезорганизации структуры ДНК и накоплению генных мутаций, прежде всего BRAF, RAS, RET и PAX8/PPARy, и, как следствие, к нарушению диффе-ренцировки фолликулярных клеток, запуску онкогенной трансформации клеток ЩЖ и пролиферативных процессов при сниженном противоопухолевом иммунитете. К факторам онкогенеза ЩЖ причисляют производственные физические и химические канцерогены, дефицит йода, неправильное питание, недостаточную обеспеченность организма микроэлементами, формирование ВО, сопровождающегося повышением концентрации различных ростовых факторов, накоплением провоспалительных молекул ИЛ-6, фактора некроза опухоли а, лептина, резистина, а также снижением адипонектина.
Необходимо продолжать изучение факторов онкогенеза ЩЖ и их воздействия на конкретного человека, а также разработать систему индивидуального прогнозирования риска развития опухолей ЩЖ и дифференцированного подхода к их профилактике.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Квиткова Людмила Владимировна (Ludmila V. Kv*tkova) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры факультетской терапии, профессиональных болезней и эндокринологии ФГБОУ ВО КемГМУ, Кемерово, Российская Федерация Е-таШ kvitkova_Lv@maiL.ru https://orcid.org/0000-0002-0536-2970
Халимова Анжелика Сергеевна (Anzhelika S. Khalimova)* - аспирант кафедры факультетской терапии, профессиональных болезней и эндокринологии ФГБОУ ВО КемГМУ, Кемерово, Российская Федерация Е-таН: anguLi@maiL.ru https://orcid.org/0000-0003-3652-2954
* Автор для корреспонденции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Tirro E., Martorana F., Romano S. et al. Molecular alterations In thyroid cancer: from bench to clinical practice // Genes (Basel). 2019. Vol. 10, N 9. P. 709. DOI: https://doi.org/10.3390/genes10090709.
2. La Vecchia C., Malvezzi M., Bosetti C. et al. Thyroid cancer mortality and incidence: a global overview // Int. J. Cancer. 2015. Vol. 136, N 9. P. 2187-2195. DOI: https://doi.org/10.1002/ijc.29251
3. Norris J.J., Farci F. Follicular Adenoma // StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing, 2020 Jan.
4. Зяблов Е.В., Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю. Рак щитовидной железы: современные концепции этиологии и патогенеза // Научное обозрение. 2016. № 3. С. 37-61.
5. Саранцева К.А., Лактионова Л.В., Реутова Е.В. и др. Иммунология: формирование иммунного ответа как ведущего фактора противоопухолевой защиты // Злокачественные опухоли. 2016. Т. 2, № 5. С. 5-14.
6. Kratky J., Vftkova H., Bartakova J. et al. Thyroid nodules: pathophysiological insight on oncogenesis and novel diagnostic techniques // Physiol. Res. 2014. Vol. 63, suppl. 2. P. 263-275.
7. Сазонов М.Е., Штандель С.А., Караченцев Ю.И. и др. Молеку-лярно-генетические маркеры развития фолликулярного рака щитовидной железы // Проблемы эндокринной патологии. 2018. № 2. С. 25-30.
8. Берштейн Л.М. Рак щитовидной железы: эпидемиология, эндокринология, факторы и механизмы канцерогенеза // Практическая онкология. 2007. Т. 8, № 1. С. 1-8.
9. Zhang L., Lian R., Zhao J., Feng X. et al. IGFBP7 inhibits cell proliferation by suppressing AKT activity and cell cycle progression in thyroid carcinoma // Cell Biosci. 2019. Vol. 9. P. 44. DOI: https://doi.org/10.1186/ s13578-019-0310-2
10. Derwahl M., Nicula D. Estrogen and its role in thyroid cancer // Endocr. Relat. Cancer. 2014. Vol. 21, N 5. P. 273-283. DOI: https://doi.org/10.1530/ERC-14-0053
11. Tafani M., De Santis E., Coppola L. et al. Bridging hypoxia, inflammation and estrogen receptors in thyroid cancer progression // Biomed. Pharmacother. 2014. Vol. 68, N 1. P. 1-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j. biopha.2013.10.013
12. Ванушко В.Э., Фадеев В.В. Узловой зоб (клиническая лекция) // Эндокринная хирургия. 2012. № 4. С. 11-16.
13. Nava-Villalba M., Nunez-Anita R.E., Bontempo A., Aceves C. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma is crucial for antitumoral effects of 6-iodolactone // Mol. Cancer. 2015. Vol. 14. P. 168. DOI: https://doi.org/10.1186/s12943-015-0436-8.
14. Avery J.C., Hoffmann P.R. Selenium, selenoproteins, and immunity // Nutrients. 2018. Vol. 10, N 9. P. 1203. DOI: https://doi. org/10.3390/nu10091203
15. Камилова Н.М., Садыхов Н.М., Алиев Ч.С. Диагностическое и прогностическое значение изучения влияния цинка, меди и селена на состояние здоровья человека // Биомедицина. 2016. № 4. С. 71-77.
16. Brady D.C., Crowe M.S., Turski M.L. et al. Copper is required for oncogenic BRAF signalling and tumorigenesis // Nature. 2014. Vol. 509, N 7501. P. 492-496. DOI: https://doi.org/10.1038/nature13180
17. Свиридова С.П., Кашия Ш.Р., Обухова О.А. и др. Возможности эс-сенциального селена в онкологии // Вестник РОНЦ имени Н.Н. Блохина РАМН. 2012. Т. 23, № 3. С. 6-14.
18. Garufi A., D'Orazi V., Crispini A. et al. Zn(II)-curc targets p53 in thyroid cancer cells // Int. J. Oncol. 2015. Vol. 47, N 4. P. 1241-1248. DOI: https://doi.org/10.3892/ijo.2015.3125
19. Stojsavljevic A., Rovcanin B., Jagodic J. et al. Alteration of trace elements in multinodular goiter, thyroid adenoma, and thyroid cancer // Biol. Trace Elem. Res. 2021 Jan 6. DOI: https://doi.org/10.1007/s12011-020-02542-9
20. Косова Ф., Цетин Б., Акинчи М. Содержание меди в сыворотке крови при доброкачественных и злокачественных заболеваниях щитовидной железы // Братиславский медицинский журнал. 2012. Т. 113, № 12. С. 718-720.
21. Новикова И.А. Железо и иммунный ответ (лекция) // Проблемы здоровья и экологии. 2011. Т. 30, № 4. С. 42-48.
22. Heidarpour M., Rezvanian H., Kachuei A. Acromegaly and papillary thyroid carcinoma: a case series // J. Res. Med. Sci. 2019. Vol. 24. P. 81. DOI: https://doi.org/10.4103/jrms.JRMS_969_18
23. Malaguarnera R., Morcavallo A., Belfiore A. The insulin and IGF-I pathway in endocrine glands carcinogenesis // J. Oncol. 2012. Vol. 2012. Article ID 635614. DOI: https://doi.org/10.1155/2012/635614
24. Sundaram S., Johnson A.R., Makowski L. Obesity, metabolism and the microenvironment: links to cancer // J. Carcinog. 2013. Vol. 12. P. 19. DOI: https://doi.org/10.4103/1477-3163.119606
25. Zhang X., Sheng X., Miao T. et al. Effect of insulin on thyroid cell proliferation, tumor cell migration, and potentially related mechanisms // Endocr. Res. 2019. Vol. 44, N 1-2. P. 55-70. DOI: https://doi.org/10.1080/07435800.2018.1522641
26. Михаленко Е.П., Щаюк А.Н., Кильчевский А.В. Сигнальный пути: механизм регуляции пролиферации и выживаемости опухолевых клеток (обзорная статья) // Молекулярная и прикладная генетика. 2019. № 26. С. 145-157.
27. Osher E., Macaulay V.M. Therapeutic targeting of the IGF axis // Cells. 2019. Vol. 8, N 8. Article ID E 895. DOI: https://doi. org/10.3390/cells8080895
28. Heidarpour M., Rezvanian H., Kachuei A. Acromegaly and papillary thyroid carcinoma: a case series // J. Res. Med. Sci. 2019. Vol. 24. P. 81. DOI: https://doi.org/10.4103/jrms.JRMS_969_18
29. Malaguarnera R., Frasca F., Garozzo A. et al. Insulin receptor isoforms and insulin-like growth factor receptor in human follicular cell precursors from papillary thyroid cancer and normal thyroid // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 3. P. 766-774. DOI: https://doi. org/10.1210/jc.2010-1255
30. Altas A., Kuzu F., Arpaci D. et al. The clinical values of insulin-like growth factor-1 and insulin-like growth factor binding protein-3 levels in blood and thyroid nodules // Int. J. Endocrinol. 2017. Vol. 2017. Article ID 3145234. DOI: https://doi.org/10.1155/2017/3145234
31. Mohamad Pakarul Razy N.H., Wan Abdul Rahman W.F., Win T.T. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in thyroid nodular hyperplasia and papillary thyroid carcinoma: a Tertiary Health Care Centre Based Study // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2019. Vol. 20, N 1. P. 277-282. DOI: https://doi.org/10.31557/APJCP.2019.20.L277
32. Keefe S.M., Cohen M.A., Brose M.S. Targeting vascular endothelial growth factor receptor in thyroid cancer: the intracellular and extracellular implications // Clin. Cancer Res. 2010. Vol. 16, N 3. P. 778-783. DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-2743
33. Haytaoglu G., Kuzu F., Arpaci D. et al. Correlation of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor-1 levels in serum and thyroid nodules with histopathological and radiological variables // J. Lab. Physicians. 2019. Vol. 11, N 1. P. 51-57. DOI: https://doi.org/10.4103/JLP.JLP_41_18
34. Sprindzuk M.V. Angiogenesis in malignant thyroid tumors // World J. Oncol. 2010. Vol. 1, N 6. P. 221-231. DOI: https://doi. org/10.4021/wjon263e
35. Vela-Gaxha Z., Shahini L., Manxhuka-Kerliu S. The prognostic role of vascular endothelial growth factor-a expression in thyroid carcinomas // Folia Med. (Plovdiv). 2019. Vol. 61, N 1. P. 61-68. DOI: https://doi.org/10.2478/folmed-2018-0059
36. Itoh A., Iwase K., Jimbo S. et al. Expression of vascular endothelial growth factor and presence of angiovascular cells in tissues from different thyroid disorders // World J. Surg. 2010. Vol. 34, N 2. P. 242-248. DOI: https://doi.org/10.1007/s00268-009-0344-4
37. Rajabi S., Dehghan M.H., Dastmalchi R. The roles and role-players in thyroid cancer angiogenesis // Endocr. J. 2019. Vol. 66, N 4. P. 277-293. DOI: https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ18-0537
38. Jo Y.S., Li S., Song J.H. et al. Influence of the BRAF V600E mutation on expression of vascular endothelial growth factor in papillary thyroid cancer // Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91, N 9. P. 3667-3670. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2005-2836
39. Husain A., Hu N., Sadow P.M. et al. Expression of angiogenic switch, cachexia and inflammation factors at the crossroad in undifferentiated thyroid carcinoma with BRAF(V600E) // Cancer Lett. 2016. Vol. 380, N 2. P. 577-585. DOI: https://doi.org/10.1016/j.canlet.2015.07.012
40. Kang Y.E., Kim J.T., Lim M.A. et al. Association between circulating fibroblast growth factor 21 and aggressiveness in thyroid cancer // Cancers (Basel). 2019. Vol. 11, N 8. P. 1154. DOI: https://doi.org/10.3390/ cancers11081154
41. Redler A., Di Rocco G., Giannotti D. et al. Fibroblast growth factor receptor-2 expression in thyroid tumor progression: potential diagnostic application // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 8. Article ID e72224. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0072224
42. Kawarada Y., Inoue Y., Kawasaki F. et al. TGF-p induces p53/ Smads complex formation in the PAI-1 promoter to activate transcription // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. Article ID 35483. DOI: https://doi. org/10.1038/srep35483
43. Москалев А.В., Рудой А.С., Апчел А.В. и др. Особенности биологии трансформирующего ростового фактора р и иммунопатология // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2016. Т. 2, № 54. С. 206216.
44. Pisarev M.A., Thomasz L., Juvenal G.J. Role of transforming growth factor beta in the regulation of thyroid function and growth // Thyroid. 2009. Vol. 19, N 8. P. 881-892. DOI: https://doi.org/10.1089/thy.2007.0303
REFERENCES
45. Fuziwara C.S., Saito K.C., Kimura E.T. Interplay of TGFß signaling and microRNA in thyroid cell loss of differentiation and cancer progression // Arch. Endocrinol. Metab. 2019. Vol. 63, N 5. P. 536-544. DOI: https://doi.org/10.20945/2359-3997000000172
46. Kim Y.-S., Kim J.-S., Kim Y.-S. EGFR and HER 2 expression in papillary thyroid carcinoma // J. Endocr. Surg. 2018. Vol. 18, N 4. P. 228-235. DOI. https://doi.org/10.16956/jes.2018.18.4.228
47. Fisher K.E., Jani J.C., Fisher S.B. et al. Epidermal growth factor receptor overexpression is a marker for adverse pathologic features in papillary thyroid carcinoma // J. Surg. Res. 2013. Vol. 185, N 1. P. 217224. DOI: https://doi.org/10.1016/jjss.2013.05.003
1. Tirrö E., Martorana F., Romano S., et al. Molecular alterations in thyroid cancer: from bench to clinical practice. Genes (Basel). 2019; 10 (9): 709. DOI: https://doi.org/10.3390/genes10090709.
2. La Vecchia C., Malvezzi M., Bosetti C., et al. Thyroid cancer mortality and incidence: a global overview. Int J Cancer. 2015; 136 (9): 2187-95. DOI: https://doi.org/10.1002/ijc.29251
3. Norris J.J., Farci F. Follicular Adenoma // StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing, 2020 Jan.
4. Zyablov E.V., Chesnokova N.P., Barsukov V. Yu. Thyroid cancer: modern concepts of etiology and pathogenesis. Nauchnoe obozrenie [Scientific Review]. 2016; (3): 37-61. (in Russian)
5. Sarantseva K.A., Laktionova L.V., Reutova E.V., et al. Immunology: the formation of the immune response as a leading factor of antitumor defense. Zlokachestvennye opukholi [Malignant Tumours]. 2016; 2 (5): 5-14. (in Russian)
6. Kratky J., Vftkovâ H., Bartâkovâ J., et al. Thyroid nodules: pathophysiological insight on oncogenesis and novel diagnostic techniques. Physiol Res. 2014; 63 (suppl 2): 263-75.
7. Sazonov M.E., Shtandel' S.A., Karachentsev Yu.I., et al. Molecular genetic markers of the development of follicular thyroid cancer. Problemy endokrinnoy patologii [Problems of Endocrine Pathology]. 2018; (2): 25-30. (in Russian)
8. Bershteyn L.M. Thyroid cancer: epidemiology, endocrinology, factors and mechanisms of carcinogenesis. Prakticheskaya onkologiya [Practical Oncology]. 2007; 8 (1): 1-8. (in Russian)
9. Zhang L., Lian R., Zhao J., Feng X., et al. IGFBP7 inhibits cell proliferation by suppressing AKT activity and cell cycle progression in thyroid carcinoma. Cell Biosci. 2019; 9: 44. DOI: https://doi.org/10.1186/s13578-019-0310-2
10. Derwahl M., Nicula D. Estrogen and its role in thyroid cancer. Endocr Relat Cancer. 2014; 21 (5): 273-83. DOI: https://doi.org/10.1530/ ERC-14-0053
11. Tafani M., De Santis E., Coppola L., et al. Bridging hypoxia, inflammation and estrogen receptors in thyroid cancer progression. Biomed Pharmacother. 2014; 68 (1): 1-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bi-opha.2013.10.013
12. Vanushko V.E., Fadeev V.V. Nodular goiter (clinical lecture). En-dokrinnaya khirurgiya [Endocrine Surgery]. 2012; (4): 11-6. (in Russian)
13. Nava-Villalba M., Nunez-Anita R.E., Bontempo A., Aceves C. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma is crucial for antitumoral effects of 6-iodolactone. Mol Cancer. 2015; 14: 168. DOI: https://doi.org/10.1186/s12943-015-0436-8.
14. Avery J.C., Hoffmann P.R. Selenium, selenoproteins, and immunity. Nutrients. 2018; 10 (9): 1203. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu10091203
15. Kamilova N.M., Sadykhov N.M., Aliev Ch.S. Diagnostic and prognostic value of studying the effect of zinc, copper and selenium on human health. Biomeditsina [Biomedicine]. 2016; (4): 71-7. (in Russian)
16. Brady D.C., Crowe M.S., Turski M.L., et al. Copper is required for oncogenic BRAF signalling and tumorigenesis. Nature. 2014; 509 (7501): 492-6. DOI: https://doi.org/10.1038/nature13180
17. Sviridova S.P., Kashiya Sh.R., Obukhova O.A., et al. Possibilities of essential selenium in oncology. Vestnik RONTs imeni N.N. Blokhina RAMN [Bulletin of the N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology RAMS]. 2012; 23 (3): 6-14. (in Russian).
18. Garufi A., D'Orazi V., Crispini A., et al. Zn(II)-curc targets p53 in thyroid cancer cells. Int J Oncol. 2015; 47 (4): 1241-8. DOI: https://doi. org/10.3892/ijo.2015.3125
19. Stojsavljevic A., Rovcanin B., Jagodic J., et al. Alteration of trace elements in multinodular goiter, thyroid adenoma, and thyroid cancer. Biol Trace Elem Res. 2021 Jan 6. DOI: https://doi.org/10.1007/s12011-020-02542-9
20. Kosova F., Tsetin B., Akinchi M. Serum copper content in benign and malignant thyroid diseases. Bratislavskiy meditsinskiy zhurnal [Bratislava Medical Journal]. 2012; 113 (12): 718-20. (in Russian)
21. Novikova I.A. Iron and the immune response (lecture). Problemy zdorov'ya i ekologii [Problems of Health and Ecology]. 2011; 30 (4): 42-8. (in Russian)
22. Heidarpour M., Rezvanian H., Kachuei A. Acromegaly and papillary thyroid carcinoma: a case series. J Res Med Sci. 2019; 24: 81. DOI: https://doi.org/10.4103/jrms.JRMS_969_18
23. Malaguarnera R., Morcavallo A., Belfiore A. The insulin and IGF-I pathway in endocrine glands carcinogenesis. J Oncol. 2012; 2012: 635614. DOI: https://doi.org/10.1155/2012/635614
24. Sundaram S., Johnson A.R., Makowski L. Obesity, metabolism and the microenvironment: links to cancer. J Carcinog. 2013; 12: 19. DOI: https://doi.org/10.4103/1477-3163.119606
25. Zhang X., Sheng X., Miao T., et al. Effect of insulin on thyroid cell proliferation, tumor cell migration, and potentially related mechanisms. Endocr Res. 2019; 44 (1-2): 55-70. DOI: https://doi.org/10.1080/074358 00.2018.1522641
26. Mikhalenko E.P., Shchayuk A.N., Kil'chevsky A.V. Signaling pathways: the mechanism of regulation of proliferation and survival of tumor cells (review article). Molekulyarnaya i prikladnaya genetika [Molecular and Applied Genetics]. 2019; (26): 145-57. (in Russian)
27. Osher E., Macaulay V.M. Therapeutic targeting of the IGF axis. Cells. 2019; 8 (8): E 895. DOI: https://doi.org/10.3390/cells8080895
28. Heidarpour M., Rezvanian H., Kachuei A. Acromegaly and papillary thyroid carcinoma: a case series. J Res Med Sci. 2019; 24: 81. DOI: https://doi.org/10.4103/jrms.JRMS_969_18
29. Malaguarnera R., Frasca F., Garozzo A., et al. Insulin receptor iso-forms and insulin-like growth factor receptor in human follicular cell precursors from papillary thyroid cancer and normal thyroid. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (3): 766-74. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2010-1255
30. Altas A., Kuzu F., Arpaci D., et al. The clinical values of insulin-like growth factor-1 and insulin-like growth factor binding protein-3 levels in blood and thyroid nodules. Int J Endocrinol. 2017; 2017: 3145234. DOI: https://doi.org/10.1155/2017/3145234
31. Mohamad Pakarul Razy N.H., Wan Abdul Rahman W.F., Win T.T. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in thyroid nodular hyperplasia and papillary thyroid carcinoma: a Tertiary Health Care Centre Based Study. Asian Pac J Cancer Prev. 2019; 20 (1): 277-82. DOI: https://doi.org/10.31557/APJCP.2019.20.L277
32. Keefe S.M., Cohen M.A., Brose M.S. Targeting vascular endothelial growth factor receptor in thyroid cancer: the intracellular and extracellular implications. Clin Cancer Res. 2010; 16 (3): 778-83. DOI: https://doi. org/10.1158/1078-0432.CCR-08-2743
33. Haytaoglu G., Kuzu F., Arpaci D., et al. Correlation of vascular en-dothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor-1 levels in serum and thyroid nodules with histopathological and radiological variables. J Lab Physicians. 2019; 11 (1): 51-7. DOI: https://doi. org/10.4103/JLP.JLP_41_18
34. Sprindzuk M.V. Angiogenesis in malignant thyroid tumors. World J Oncol. 2010; 1 (6): 221-31. DOI: https://doi.org/10.4021/wjon263e
35. Vela-Gaxha Z., Shahini L., Manxhuka-Kerliu S. The prognostic role of vascular endothelial growth factor-a expression in thyroid carcinomas.
Folia Med (Plovdiv). 2019; 61 (1): 61-8. DOI: https://dol.org/10.2478/ folmed-2018-0059
36. Itoh A., Iwase K., Jimbo S., et al. Expression of vascular endothelial growth factor and presence of angiovascular cells in tissues from different thyroid disorders. World J Surg. 2010; 34 (2): 242-8. DOI: https://doi. org/10.1007/s00268-009-0344-4
37. Rajabi S., Dehghan M.H., Dastmalchi R. The roles and role-players in thyroid cancer angiogenesis. Endocr J. 2019; 66 (4): 277-93. DOI: https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ18-0537
38. Jo Y.S., Li S., Song J.H., et al. Influence of the BRAF V600E mutation on expression of vascular endothelial growth factor in papillary thyroid cancer. Clin Endocrinol Metab. 2006; 91 (9): 3667-70. DOI: https://doi. org/10.1210/jc.2005-2836
39. Husain A., Hu N., Sadow P.M., et al. Expression of angiogenic switch, cachexia and inflammation factors at the crossroad in undifferentiated thyroid carcinoma with BRAF(V600E). Cancer Lett. 2016; 380 (2): 577-85. DOI: https://doi.org/10.1016/j.canlet.2015.07.012
40. Kang Y.E., Kim J.T., Lim M.A., et al. Association between circulating fibroblast growth factor 21 and aggressiveness in thyroid cancer. Cancers (Basel). 2019; 11 (8): 1154. DOI: https://doi.org/10.3390/can-cers11081154
41. Redler A., Di Rocco G., Giannotti D., et al. Fibroblast growth factor receptor-2 expression in thyroid tumor progression: potential diagnostic ap-
plication. PLoS One. 2013; 8 (8): e72224. DOI: https://dol.org/10.1371/ journal.pone.0072224
42. Kawarada Y., Inoue Y., Kawasaki F., et al. TGF-p Induces p53/Smads complex formation In the PAI-1 promoter to activate transcription. Sci Rep. 2016; 6: 35483. DOI: https://doi.org/10.1038/srep35483
43. Moskalev A.V., Rudoi A.S., Apchel A.V., et al. Features of the biology of transforming growth factor p and immunopathology. Vestnik Rossiyskoy voenno-meditsinskoy akademii [Bulletin of the Russian Military Medical Academy]. 2016; 2 (54): 206-16. (in Russian)
44. Pisarev M.A., Thomasz L., Juvenal G.J. Role of transforming growth factor beta in the regulation of thyroid function and growth. Thyroid. 2009; 19 (8): 881-92. DOI: https://doi.org/10.1089/thy.2007.0303
45. Fuziwara C.S., Saito K.C., Kimura E.T. Interplay of TGFp signaling and microRNA in thyroid cell loss of differentiation and cancer progression. Arch Endocrinol Metab. 2019; 63 (5): 536-44. DOI: https://doi. org/10.20945/2359-3997000000172
46. Kim Y.-S., Kim J.-S., Kim Y.-S. EGFR and HER 2 expression in papillary thyroid carcinoma. J Endocr Surg. 2018; 18 (4): 228-35. DOI. https://doi. org/10.16956/jes.2018.18.4.228
47. Fisher K.E., Jani J.C., Fisher S.B., et al. Epidermal growth factor receptor overexpression is a marker for adverse pathologic features in papillary thyroid carcinoma. J Surg Res. 2013; 185 (1): 217-24. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jss.2013.05.003
