CC BY
21
Статья поступила в редакцию 2.08.2020 г.
Данилова Л.Н., Артымук Н.В.
Кемеровский государственный медицинский университет, Кузбасская клиническая больница скорой медицинской помощи им. М.А. Подгорбунского,
г. Кемерово, Россия
ФАКТОРЫ РИСКА ЭНДОМЕТРИОЗ-АССОЦИИРОВАННОГО БЕСПЛОДИЯ И КОМПЬЮТЕРНАЯ ПРОГРАММА ДООПЕРАЦИОННОЙ ДИАГНОСТИКИ ЭНДОМЕТРИОЗА ПРИ ИНФЕРТИЛЬНОСТИ
Цель исследования - оценить факторы риска эндометриоз-ассоциированного бесплодия и разработать компьютерную программу дооперационной диагностики эндометриоза у инфертильных пациенток.
Материалы и методы. Проведено изучение клинико-анамнестических и молекулярно-генетических особенностей 150 пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием и 150 пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием. Всем пациенткам, включенным в исследование, проводилось клиническое и генетическое обследование. С применением бинарной логистической регрессии были отобраны наиболее значимые факторы риска и разработана компьютерная программа.
Результаты исследования. Наиболее значимыми факторами в дооперационной диагностике эндометриоза у инфертильных пациенток является наличие синдрома хронических тазовых болей (х2 = 21,677, р < 0,001), возраст (х2 = 14,172, р < 0,001) и наличие сопутствующих гинекологических заболеваний (х2 = 11,185, р = 0,001), проживание в городе (х2 = 6,788, р = 0,009), наличие диспареурии (х2 = 6,954, р = 0,008), АМК (х2 = 3,848, р = 0,050), возраст полового дебюта (х2 = 4,271, р = 0,039), наличие сальпингэктомии в анамнезе (х2 = 1,126, р = 0,04). На основании полученных данных с применением логистической регрессии разработана компьютерная программа «Дооперационная диагностика эндометриоза у инфертильных пациенток», обладающая чувствительностью - 81,5 %, специфичностью -71,4 %, прогностической вероятностью - 91,2 %.
Заключение. Таким образом, результаты проведенного исследования позволили выявить основные факторы риска эндометриоз-ассоциированного бесплодия и разработать компьютерную программу дооперационной диагностики эндометриоза, обладающую высокой прогностической ценностью.
Ключевые слова: эндометриоз; эндометриоз ассоциированное бесплодие; факторы риска; дооперационная диагностика; компьютерная программа
Danilova L.N., Artymuk N.V.
Kemerovo State Medical University,
Kuzbass Clinical Emergency Hospital named after M.A. Podgorbunsky, Kemerovo, Russia
RISK FACTORS OF ENDOMETRIOSIS - ASSOCIATED INFERTILITY AND A COMPUTER PROGRAM FOR
PREOPERATIVE DIAGNOSIS OF ENDOMETRIOSIS IN INFERTILITY
The aim was to assess risk factors for endometriosis-associated infertility and to create a computer program for preoperative diagnosis of endometriosis in infertile patients.
Materials and methods. Clinical-anamnestic and molecular-genetic characteristics of 150 patients with endometriosis-asso-ciated infertility and 150 patients with tubal-peritoneal infertility were studied. All patients included in the study underwent clinical and genetic examination. The most significant risk factors were selected using binary logistic regression. A computer program was created based on these data.
Results. The most significant factors in the preoperative diagnosis of endometriosis in infertile patients were chronic pelvic pain (x2 = 21.677, p <0.001), age (x2 = 14.172, p <0.001) and concomitant gynecological diseases (x2 = 11.185, p = 0.001) , living in the city (x2 = 6.788, p = 0.009), the presence of dyspareuria (x2 = 6.954, p = 0.008), AUB (x2 = 3.848, p = 0.050), the age of sexual debut (x2 = 4.271, p = 0.039), a history of salpingectomy (x2 = 1.126, p = 0.04). Based on the data obtained with the use of logistic regression and ROC-analysis, a computer program «Preoperative diagnosis of endometriosis in infertile patients» was create, which has a sensitivity of 81.5 %, specificity of 71.4 %, and a predictive probability of 91.2 %. Conclusion. Thus, the results of the study made it possible to identify the main risk factors for endometriosis-associated infertility and to create a computer program for the preoperative diagnosis of endometriosis, which has a high prognostic value. Key words: endometriosis; endometriosis-associated infertility; risk factors; preoperative diagnostics; computer program
Корреспонденцию адресовать:
АРТЫМУК Наталья Владимировна, 650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России. Тел: 8 (3842) 73-48-56 E-mail: artymuk@gmail.com
Информация для цитирования:
Данилова Л.Н., Артымук Н.В. Факторы риска эндометриоз-ассоциированного бесплодия и компьютерная программа дооперационной диагностики эндометриоза при инфертильности //Мать и Дитя в Кузбассе. 2020. №3(82). С. 61-66. DOI: 10.24411/2686-7338 -2020-10037
Эндометриозом стадают 5-10 % женщин репродуктивного возраста и не менее одной трети женщин с бесплодием [1]. По данным литературы, 25-50 % инфертильных женщин страдают эндометриозом, а 30-50 % женщин с эндометриозом имеют бесплодие [2]. При этом, согласно исследованию Yin Mon Khine (2016), частота эндометри-оза увеличилась в настоящее время до 50 % у женщин с бесплодием [3].
В исследовании же A. Pantou (2019) было показано, что эндометриоз выявляется у 58 % женщин, подвергшихся лапароскопии, как конечному этапу обследования по поводу бесплодия [4]. Доля эндометриоз-ассоциированного бесплодия, по-видимому, имеет расовые и географические особенности: так, например, в Корее эндометриозом страдают около 20-30 % женщин с бесплодием [5].
Несмотря на установленную связь эндометриоза с бесплодием, точная причина инфертильности при эндометриозе однозначно не определена. У некоторых женщин с эндометриозом беременность наступает без проблем, однако у других требуется значительно больше времени для зачатия.
Гипотеза о том, что эндометриоз вызывает бесплодие, до конца не доказана. Однако предположительно несколько механизмов могут объяснить взаимосвязь между эндометриозом и бесплодием [3].
В настоящее время генетическая теория остается одной из основных в патогенезе эндометриоза [6]. Особый интерес при эндометриозе представляет изучение полиморфизма генов, участвующих в метаболизме эстрогенов [7-9].
Цель исследования — оценить факторы риска эндометриоз-ассоциированного бесплодия и разработать компьютерную программу дооперационной диагностики эндометриоза у инфертильных пациенток.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведено изучение клинико-анамнестических и молекулярно-генетических особенностей 150 пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием и 150 пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием. Всем пациенткам, включенным в исследование, проводился сбор анамнеза, общеклиническое и специальное гинекологическое исследования.
Для анализа аллельных вариантов генов ферментов, участвующих в метаболизме эстрогенов: CYP1A1, CYP1A2, CYP19 (I фаза) и SULT1A1 (II фаза) произведен забор буккального эпителия у пациенток обеих групп. Геномную ДНК из буккального эпителия выделяли методом высокосолевого осаждения белков. Амплификацию специфических участков исследуемых генов проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в
режиме реального времени (Real-Time PCR) с использованием конкурирующих TaqMan зондов, комплементарных полиморфной последовательности ДНК. Генотипирование проводили методом ПДРФ (полиморфизм длины рестрикционных фраг-ментов)-анализа. Использованы коммерческие тест-системы ООО «СибДНК». Исследовались следующие замены в генах-мишенях: для CYP1A1 нукле-отидная замена Т264С в 3' фланкирующем районе, приводящая к возникновению сайта узнавания эндо-нуклеазой рестрикции Mspl; для CYP1A2 нуклео-тидная замена С^А в 734 положении от старта транскрипции, приводящая к исчезновению сайта узнавания эндонуклеазой рестрикции Ара1; для CYP19 нуклеотидная замена С^Т в нетранслируе-мом районе 10-го экзона; нуклеотидная замена G638A замена в белке Arg 213 на His, приводящая к исчезновению сайта узнавания эндонуклеазой рестрикции HhaI. Выделение РНК выполнялось гуанидин-фенольным методом (hSULT1E1 и hSTS). Основным параметром, который учитывался для каждой реакции, являлось соотношение значений флюоресценции (relative fluorescence unit или RFU). Критерием достоверности генотипирования служила кластеризация генотипов в группы, строившиеся на основе показателей интенсивности флюоресценции (в относительных единицах флюоресценции — RFU).
Для оценки вероятности наступления события в зависимости от сочетания ряда факторов применялся метод бинарной логистической регрессии. Качество созданной модели оценивали при помощи ROC-анализа на основании величины площади под ROC-кривой (AUC, area under curve).
При формировании модели с помощью статистики Вальда осуществлялось ранжирование значимости предикторов. В процессе создания прогностической модели использовалось уравнение регрессии:
y=a+bi*Xi+t>2*X2+- ■ -+bi*Xi , где y — зависимая переменная, принимающая два значения: 0 — нет эндометриоза, 1 — есть эндометриоз; a — константа; Ц — коэффициенты регрессии; Xi — независимые переменные.
Расчёт вероятности диагностики эндометриоза проводился по формуле: 1
(1+е-И)
где Р — прогностическая вероятность, е — экспонента, приближенное значение которой равно 2,72.
Для изучения ценности прогностической модели проводился расчёт следующих операционных характеристик: чувствительности (Sensitivity, Se), специфичности (Specificity, Sp).
На основе полученной информационной базы была разработана компьютерная программа с
Сведения об авторах:
ДАНИЛОВА Лариса Николаевна, зав/ гинекологическим отделением, ГАУЗ ККБСМП, г. Кемерово, Россия. E-mail: lar.danilova@mail.ru АРТЫМУК Наталья Владимировна, доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии им. проф. Г.А. Ушаковой, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, г. Кемерово, Россия. E-mail: artymuk@gmail.com
использованием метода бинарной логистической регрессии для вероятности наличия эндометриоза у инфертильных пациенток. Вероятность наступления события (наличия эндометриоза) позволил прогнозировать метод логистической регрессии в зависимости от значений имеющихся факторов.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В результате анализа 77 клинико-анамнестиче-ских факторов риска с помощью метода бинарной логистической регрессии были определены 9 статистически значимых: возраст, место жительства, наличие болевого синдрома, диспареурии, АМК, возраст коитархе, наличие других гинекологических заболеваний, сальпингэктомия в анамнезе. Результаты бинарной логистической регрессии в рамках дооперационной диагностики эндометриоза представлены в таблице 1.
Наиболее значимыми факторами в дооперацион-ной диагностике эндометриоза у инфертильных пациенток является наличие синдрома хронических
1
Р =
тазовых болей (х2 = 21,677, р < 0,001), возраст (х2 = 14,172, р < 0,001) и наличие сопутствующих гинекологических заболеваний (х2 = 11,185, р = 0,001).
Кроме того, статистически значимыми факторами в дооперационной диагностике эндометриоза были проживание в городе (х2 = 6,788, р = 0,009), наличие диспареурии (х2 = 6,954, р = 0,008), АМК (х2 = 3,848, р = 0,050), а также возраст полового дебюта (х2 = 4,271, р = 0,039), наличие сальпингэк-томии в анамнезе (х2 = 1,126, р = 0,04).
На основании полученных данных с применением логистической регрессии разработана компьютерная программа «Дооперационная диагностика эндометриоза у инфертильных пациенток».
Результаты проведенного исследования показали, что программа «Дооперационная диагностика эндометриоза у инфертильных пациенток», основанная на определении клинико-анамнестических факторов, обладает чувствительностью — 81,5 % и специфичностью — 71,4 % (табл. 2).
На основании рассчитанных коэффициентов регрессии определялась прогностическая вероятность диагностики эндометриоза по уравнению:
+ 100% ,
(1 + 2
Таблица 1
Основные результаты бинарной логистической регрессии, прогнозирующей наличие эндометриоза у
инфертильной пациентки Table 1
Main results of binary logistic regression predicting the presence of endometriosis in an infertile patient
Признаки х B G Вальд ст. св. р Exp (B)
Возраст Х1 -0,129 0,034 14,172 1 < 0,001 0,879
Житель: 0 - город; 1 - село Х2 -1,354 0,520 6,788 1 0,009 3,873
Синдром хронической тазовой боли: 0 - нет; 1 - да Х3 2,899 0,623 21,677 1 < 0,001 0,055
Диспареуния: 0 - нет; 1 - да Х4 1,888 0,716 6,954 1 0,008 0,151
АМК: 0 - нет; 1 - да Х5 -1,260 0,642 3,848 1 0,050 0,284
Половой дебют: (лет) Х6 -0,178 0,086 4,271 1 0,039 0,837
Гинекологические заболевания: 0 - нет; 1 - да Х7 -1,439 0,430 11,185 1 0,001 0,237
Сальпингэктомия: 0 - нет; 1 - да Х8 3,261 1,126 8,390 1 0,004 26,085
Гинекологические операции в анамнезе: 0 - нет; 1 - да Х9 0,925 0,435 4,532 1 0,033 2,523
Константа 7,425 1,992 13,895 1 < 0,001 1677,570
Таблица 2 Таблица классификации Table 2 Classification table
Наблюдаемые Предсказанные
Эндометриоз Без эндометриоза Процент правильных
Группа Эндометриоз 106 44 70,7
Без эндометриоза 24 126 84,0
Общая процентная доля 77,3
Information about authors:
DANILOVA Larisa Nikolaevna, head of the gynecology department, Kuzbass Clinical Emergency Hospital named after M.A. Podgorbunsky, Kemerovo, Russia. E-mail: lar.danilova@mail.ru
ARTYMUK Natalya Vladimirovna, doctor of medical sciences, professor, head of the department of obstetrics and gynecology named after G.A. Ushakova, Kemerovo State Medical University, Kemerovo, Russia. E-mail: artymuk@gmail.com
где р — вероятность диагностики эндометриоза;
е — математическая константа 2,72.
Прогностическая вероятность программы составила 0,912 или 91,2 %.
Пример 1. При обращении пациентки в возрасте 32 лет, жительницы села, у которой в анамнезе боли, диспареурия, нерегулярный цикл, возраст коитархе 16 лет, при наличии других заболеваний, без различных оперативных вмешательств, вероятность развития эндометриоза составила 91,3 %.
Пример 2. При обращении пациентки в возрасте 25 лет, жительницы города, у которой в анамнезе отсутствуют боли, диспареурия, регулярный цикл, возраст коитахе 18 лет, при отсутствии других заболеваний, без различных оперативных вмешательств, вероятность развития эндометриоза составила 46,4 %.
Полученные результаты были подвергнуты ROC-анализу, на основании которого построены ROC-кривые (рис.).
В разработанной прогностической модели площадь под ROC-кривой составила 0,968 ± 0,020 [0,829: 0,906] (табл. 3), что свидетельствует о высокой прогностической способности разработанной модели.
Результаты проведенного анализа 77 клинико-анамнестических и молекулярно-генетических факторов, включая наличие полиморфизмов генов метаболизма эстрогенов: CYP1A1, CYP1A2, CYP19 и SULT1A1, с помощью метода бинарной логистической регрессии исследования показали, что, несмотря на очевидное участие в патогенезе развития эндометриоза этих полиморфизмов, данные нарушения не являются статистически значимыми факторами, позволяющими осуществлять доо-перационную диагностику эндометриоза у пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием.
Ранее в исследовании Bozdag G (2010) была показана взаимосвязь между наличием полиморфизма А2А2 гена CYP17 и развитием эндометриоза. При этом наличие этой мутации не влияло на степень тяжести заболевания.
Li YG [10] показано, что полиморфизмы генов CYP1B1 в кодоне 119 экзона 2 могут быть генетическим фактором риска эндометриоза. Комбинация CYP1B1-GT и CYP1B1-CC может действовать как фактор риска в развитии этого заболевания.
В настоящее время доказана взаимосвязь повышенного риска эндометриоза и гена CYP19A1 у
пациенток с впервые диагностированным, подтвержденным хирургическим путем эндометриозом (n = 256) по сравнению с женщинами контрольной группы (n = 567) [11].
В исследовании AM Barbosa [12] показана взаимосвязь эндометриоза и полиморфизма CYP1A1 (cytochrome P450) MspI.
Известно, что ароматаза (эстроген-синтетаза, CYP 19) катализирует деметилирование углерода 19 андрогенов, продуцируя фенольные 18-углеродные эстрогены. Ароматаза наиболее широко известна своей ролью в репродукции и заболеваниях репродуктивной системы, а также в качестве мишени для ингибиторной терапии при эстрогензависимых заболеваниях, включая рак, эндометриоз и лейомиому [13].
В исследовании Painter JN [14], включавшем 2271 женщину с подтвержденным хирургическим путем эндометриозом и 939 женщин контрольной группы, показано, что функциональные варианты
Рисунок
ROC - кривые разработанной компьютерной программы «Дооперационная диагностика эндометриоза у инфертильных пациенток» Picture
ROC - curves of the developed computer program «Preoperative diagnosis of endometriosis in infertile
patients»
ROC Кривые
0,0 0,2 0,4 0,6 0,6 1.0
1 - Специфичность
Таблица 3
Площадь под ROC - кривой компьютерной программы «Дооперационная диагностика эндометриоза у
инфертильных пациенток» Table 3
The area under the ROC - curve of the computer program «Preoperative diagnosis of endometriosis in infertile patients»
95% доверительный интервал
Область Стандартная ошибка р -
Нижняя граница Верхняя граница
0,868 0,020 0,000 0,829 0,906
гена CYP2C19 могут способствовать восприимчивости к эндометриозу как в семейных, так и в спорадических случаях заболевания.
Результаты Wang HS [15] исследования показывают, что несинонимичные полиморфизмы генов FSHR, HSD17B3 и CYP19 могут модулировать риск эндометриоза у тайваньских китаянок.
Однако мета-анализ, проведенный Yi K [16], включающий 8 исследований случай-контроль (993 случаев эндометриоза и 1956 контрольных случаев), показал отсутствие взаимосвязи полиморфизма CYP19 rs10046 и риска эндометриоза.
В исследовании Artymuk N. и соавт. [8] показано, что пациентки с аденомиозом имеют более высокую частоту встречаемости мутантного аллеля С гена CYP1A1 генотипа Т/С и С/С (8,8 %), мутантного аллеля А гена CYP1A2 генотипов А/А и С/А, мутантного аллеля Т гена CYP19 и генотипов С/T и T/T; более низкую частоту гомозигот T/T гена CYP1A1, генотипов А/А гена CYP1A2 и С/А относительно женщин без пролиферативных заболеваний матки.
В работе Cardoso JV [17] показано, что комбинированный анализ полиморфизмов PGR-CYP17A1-CYP19A1 позволяет предположить влияние этих генов на предрасположенность к эндометриозу.
В настоящем исследовании наиболее значимыми факторами в дооперационной диагностике эндоме-триоза у инфертильных пациенток являются только клинико-анамнестические факторы: наличие синдрома хронических тазовых болей (х2 = 21,677, р < 0,001), возраст (х2 = 14,172, р < 0,001) и наличие сопутствующих гинекологических заболеваний (х2 = 11,185, р = 0,001), проживание в городе
(х2 = 6,788, р = 0,009), наличие диспареурии (х2 = 6,954, р = 0,008), АМК (х2 = 3,848, р = 0,050), возраст полового дебюта (х2 = 4,271, р = 0,039), наличие сальпингэктомии в анамнезе (х2 = 1,126, р = 0,04). Ранее о наибольшей значимости в прогнозировании и диагностике эндометриоза и адено-миоза именно клинических факторов сообщалось и в других публикациях [18, 19]. Полученные результаты не исключают возможность участия полиморфизма генов метаболизма эстрогенов в патогенезе эндометриоз-ассоциированного бесплодия, однако эти полиморфизмы не являются значимыми в доо-перационной диагностике заболевания.
Таким образом, результаты проведенного исследования позволили определить основные факторы, позволяющие прогнозировать наличие эндометриоза у инфертильных пациенток. На основании полученных данных с применением бинарной логистической регрессии разработана компьютерная программа «Дооперационная диагностика эндометриоза у инфертильных пациенток», которая обладает высокой чувствительностью, специфичностью и прогностической способностью в прогнозировании наличия эндометриоза у пациенток с бесплодием, которая может быть полезна в работе врача женской консультации для принятия своевременного решения о проведении лечебно-диагностической лапароскопии.
Информация о финансировании и конфликте интересов
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:
1. Senapati S, Barnhart K. Managing Endometriosis Associated Infertility. Clin Obstet Gynecol. 2011; 54(4): 720-726. doi: 10.1097/GRF.0b013e3182353e06.
2. Endometriosis: A Concise Practical Guide to Current Diagnosis and Treatment Editors: Liselotte Mettler, ibrahim Alkatout, Jörg Keckstein and Ivo Meinhold-Heerlein Publisher: Endo Press GmbH (Edition 1). 2018. Number of pages: 480 ISBN: 978-3-89756-819-8
3. Yin Mon Khine, Fuminori Taniguchi, Tasuku Harada. Clinical management of endometriosis-associated infertility. Reprod Med Biol. 2016; 15: 217-225. doi: 10.1007/s12522-016-0237-9.
4. Pantou A, Simopoulou M, Sfakianoudis K, Giannelou P, Rapani A, Maziotis E et al. The Role of Laparoscopic Investigation in Enabling Natural Conception and Avoiding in vitro Fertilization Overuse for Infertile Patients of Unidentified Aetiology and Recurrent Implantation Failure Following in vitro Fertilization. J Clin Med. 2019; 8(4). pii: E548. doi: 10.3390/ jcm8040548.
5. Hyejin Hwang, Youn-Jee Chung, Sa Ra Lee, Hyun-Tae Park, Jae-Yen Song, Hoon Kim et al. Clinical evaluation and management of endometriosis: guideline for Korean patients from Korean Society of Endometriosis. Obstet Gynecol Sci. 2018; 61(5): 553-564. https://doi.org/10.5468/ogs.2018.6L5.553 pISSN 2287-8572 eISSN 2287-8580.
6. Vargas E, Aghajanova L, Gemzell-Danielsson K, Altmäe S, Esteban FJ. Cross-disorder analysis of endometriosis and its comorbid diseases reveals shared genes and molecular pathways and proposes putative biomarkers of endometriosis. Reprod Biomed Online. 2020; 40(2): 305-318. doi: 10.1016/j.rbmo.2019.11.003.
7. Bozdag G, Alp A, Saribas Z, Tuncer S, Aksu T, Gurgan T. CYP17 and CYP2C19 gene polymorphisms in patients with endometriosis. Reprod Biomed Online. 2010; 20(2): 286-290. doi: 10.1016/j.rbmo.2009.11.007
8. Artymuk N, Zotova O, Gulyaeva L. Adenomyosis: genetics of estrogen metabolism. Horm Mol Biol Clin Investig. 2019; 37(2): /j/hmbci.2019.37.issue-2/hmbci-2018-0069/hmbci-2018-0069.xml. doi: 10.1515/hmbci-2018-0069.
9. Artymuk NV. Endometriosis. Pathogenesis, diagnosis, treatment /NV Artymuk, VF Bezhenar, YuD Gimbut [and others]. M.: GEOTAR, 2020. 352 p. (Артымук Н. В. Эндометриоз. Патогенез, диагностика, лечение / Н.В. Артымук, В.Ф. Беженарь, Ю.Д. Гимбут [и др.]. М.: ГЭОТАР, 2020. 352 с).
10. Li YG, Wang X. Association of the CYP1B1 gene polymorphism with susceptibility to endometriosis. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2009; 26(1): 66-69. doi: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2009.01.015.
11. Trabert B, Schwartz SM, Peters U, et al. Genetic variation in the sex hormone metabolic pathway and endometriosis risk: an evaluation of candidate genes. FertilSteril. 2011; 96(6): 1401-1406.e3. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.09.004.
12. Barbosa AM, de Souza SR, Frare AB, et al. Association of CYP1A1 (cytochrome P450) Mspl polymorphism in women with endometriosis. Genet Mol Res. 2016; 15(3): 10.4238/gmr. 15038389. Published 2016 Aug 26. doi: 10.4238/gmr. 15038389
13. Blakemore J, Naftolin F. Aromatase: Contributions to Physiology and Disease in Women and Men. Physiology (Bethesda). 2016; 31(4): 258-269. doi: 10.1152/physiol.00054.2015.
14. Painter JN, Nyholt DR, Krause L, et al. Common variants in the CYP2C19 gene are associated with susceptibility to endometriosis. Fertil Steril. 2014; 102(2): 496-502.e5. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.04.015.
15. Wang HS, Wu HM, Cheng BH, et al. Functional analyses of endometriosis-related polymorphisms in the estrogen synthesis and metabolism-related genes. PLoS One. 2012; 7(11): e47374. doi:.10.1371/journal.pone.0047374.
16. Yi K, Yang L, Lan Z, Xi M. The association between CYP19 polymorphism and endometriosis risk: a system review and meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016; 199: 42-48. doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.01.010.
17. Cardoso JV, Machado DE, Ferrari R, Silva MCD, Berardo PT, Perini JA. Combined Effect of the PGR +331C>T, CYP17A1-34A>G and CYP19A1 1531G>A Polymorphisms on the Risk of Developing Endometriosis. Efeito combinado dos polimorfismos PGR +331C>T, CYP17A1 -34A>G e CYP19A1 1531G>A no risco de desenvolvimento da endometriose. Rev Bras Ginecol Obstet. 2017; 39(6): 273-281. doi: 10.1055/s-0037-1604097.
18. Zotova OA, Artymuk NV. Adenomyosis: clinical picture, risk factors, problems of diagnosis and treatment. Gynecology. 2013; 15(6): 31-34. (Зотова О.А., Артымук Н.В. Аденомиоз: клиника, факторы риска, проблемы диагностики и лечения //Гинекология. 2013. Т. 15, № 6. С. 31-34.)
19. Endometriosis: A Concise Practical Guide to Current Diagnosis and Treatment Editors: Liselotte Mettler, ibrahim Alkatout, Jörg Keckstein and Ivo Meinhold-Heerlein Publisher: Endo Press GmbH (Edition 1). 2018. Number of pages: 480 ISBN: 978-3-89756-819-8.
* * *
