CC BY
153
УДК 616.36-006.6-036.8(470+571)
Бредер В.В., Виршке Э.Р., Кудашкин Н.Е., Базин И.С., Поддубская Е.В., Медведева Б.М., Романова К.А., Мороз Е.А., Лактионов К.К ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ВЫЖИВАЕМОСТИ БОЛЬНЫХ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНЫМ РАКОМ В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ ПАЦИНТОВ. ОПЫТ РОССИЙСКОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА ИМЕНИ Н.Н. БЛОХИНА
Бредер Валерий Владимирович, к.м.н. ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина», ведущий научный сотрудник отделения клинических биотехнологий (хирургическое отделение № 13 торако-абдоминального отдела) НИИ клинической онкологии
Виршке Эдуард Рейнгольдович, д.м.н. ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина», заведующий лабораторией интервенционной радиологии НИИ клинической и экспериментальной радиологии
Кудашкин Николай Евгеньевич, к.м.н. ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина», научный сотрудник отделения, к.м.н, отделение опухолей печени и поджелудочной железы НИИ клинической онкологии
Базин Игорь Сергеевич, д.м.н. ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина», старший научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии НИИ клинической онкологии
Поддубская Елена Владимировна, к.м.н. ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина», научный сотрудник хирургического отделения №2 НИИ клинической онкологии
Медведева Белла Михайловна, к.м.н. ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н.Блохина", старший научный сотрудник рентгено-диагностического отделения НИИ клинической и экспериментальной радиологии
Романова Ксения Александровна. ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н.Блохина", научный сотрудник. рентгенодиагностиче-ского отделения НИИ клинической и экспериментальной радиологии.
Мороз Екатерина Анатольевна, к.м.н. ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н.Блохина", врач - патологоанатом отделения патологической анатомии опухолей человека НИИ клинической онкологии.
Лактионов Константин Константинович. д.м.н. ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина», заведующий отделением клинических биотехнологий (хирургическое отделение № 13 торако-абдоминального отдела) НИИ клинической онкологии
Контактнаяинформация
Бредер Валерий Владимирович, к.м.н. ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», ведущий научный сотрудник отделения клинических биотехнологий (хирургическое отделение № 13 торако-абдоминального отдела) НИИ клинической онкологии
109451, Москва, Каширское шоссе, д. 24, +79031990755 e-mail: vbreder@vandex.ru,
Статья поступила 20.04.2016, принята к печати 14.06.2016. Абстракт
С целью выявления факторов прогноза общей выживаемости пациентов, наблюдавшихся в РОНЦ с 2006 по 2015 гг., страдавших ГЦР, проведен ретроспективный анализ 380 случаев заболевания.
На основании однофакторного анализа влияния клинико-рентгенологических и лабораторных характеристик опухолевого процесса выделены статистически значимые факторы прогноза ОВ. Многофакторный анализ подтвердил независимую негативную прогностическую значимость употребления алкоголя (р=0,015; ОР 1,606), сахарного диабета (р=0,024; ОР 1,601) и длительности периода уточняющей диагностики (р=0,021; ОР 0,998). Объективное состояние по шкале ECOG
(р=0,005; ОР 1,574), опухолевая инвазия/тромбоз печеночных сосудов (р=0,042; ОР 1,551), уровень АФП (р=0,002; ОР 1,0) - опухоле-ассоциированные факторы, значимо влиявшие на ОВ. Подтверждена прогностическая значимость классификаций ГЦР: TNM/AJCC (р<0,001; ОР 1,495) и BCLC (р=0,038; ОР 0,698). Категория ALBI - новый объективный параметр функциональной состоятельности печени - достоверно влиял на ОВ (<0,001; ОР 2,013).
Ключевые слова: ГЦР, факторы прогноза, категория ALBI.
Breder V.V., Virshke E.R., Kudashkin N.E., Bazin I.S., Poddubskaya E.V.,
Medvedeva B.M., Romanova K.A., Moroz, E.A., Laktionov K.K.
PREDICTORS OF SURVIVAL IN PATIENTS
HEPATOCELLULAR CARCINOMA
THE RUSSIAN POPULATION PATSINTOV.
EXPERIENCE RUSSIAN CANCER
RESEARCH CENTER OF N.N. BLOKHIN
Abstract
In order to identify factors of overall survival prognosis of patients observed in the CRC from 2006 to 2015. Suffering from HCC, a retrospective analysis of 380 cases of the disease, based on-NII univariate analysis of the impact of clinical and radiological and laboratory characteristics of tumor-Vaga process highlighted a statistically significant factors forecast RH. Multivariate analysis confirmed the independent negative prognostic significance of alcohol consumption (p = 0.015; OR 1.606), diabetes mellitus (p = 0.024; OR 1.601) and duration of the qualifying period diagnosis (p = 0.021; OR 0.998). Objective condition on a scale ECOG
(P = 0.005; OR 1.574), tumor invasion / hepatic vascular thrombosis (p = 0.042; OR 1.551), AFP level (p = 0.002; OR 1.0) - tumor-associated factors significantly influenced the OB. Confirmed pro-gnostic significance HCC classifications: TNM / AJCC (p <0.001; OR 1.495) and BCLC (p = 0.038; OR 0.698). Category ALBI - setting a new objective functional viability of the liver - significantly influenced the RH (<0.001; OR 2.013).
Key words: HCC, prognostic factors, class ALBI.
Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР, печеночно-клеточный рак) - самая частая первичная опухолевая патология печени (>85%), агрессивного течения с неблагоприятным прогнозом - 5-летняя выживаемость не превышает 15 % [1]. Среди причин онкологической смертности ГЦР в мире занимает 2 место - около 746 000 больных умерли в 2012 г.[2; 3]. Заболеваемость ГЦР существенно различается по географическому признаку. В областях, эндемичных по вирусному гепатиту B (там, где более чем у 8 % населения выявляется HBsAg), заболеваемость ГЦР превышает 20 случаев на 100 000 населения. ГЦР чаще развивается у мужчин, возможно, объясняется более выраженным канцерогенным эффектом вирусов гепатитов В и С, употреблением алкоголя.
Российскую Федерацию можно отнести к странам со средней заболеваемостью ГЦР - 4-5 на 100 000 населения; это 13 место в структуре онкологической заболеваемости и 11 место среди причин смерти в РФ. Ежегодно в РФ прижизненно регистрируется 6 287 новых случаев печеночно-клеточного рака, чаще всего - уже в распространенной стадии, не подлежащей специальному лечению [4]. При этом удельный вес случаев морфологически подтвержденного рака печени составляет 48,956,4 % [4; 5].
Большинство случаев ГЦР развивается на фоне хронических заболеваний печени различной этиологии. Наблюдения за естественным течением печеночно-клеточного рака свидетельствуют, что главными факторами прогноза выживаемости являются [6-8]:
• статус опухоли (число и размер очагов, инвазия/тромбоз внутрипеченочных крупных сосудов, внепеченочные проявления),
• функция печени (класс Child-Pugh),
• уровень билирубина, альбумина сыворотки, портальная гипертензия, асцит)
• общее состояние здоровья (оценка объективного состояния (ECOG) и наличие опухоле-ассоциированных симптомов).
Широко распространено мнение о значимости корреляции размера опухоли и ОВ, основанное на результатах наблюдений за нелеченными пациентами [6; 7], при ранних ретроспективных анализах больших групп больных ГЦР [8; 9]. Хотя, вероятно важнее не сам размер узла, а распространение опухоли на магистральные внутрипеченочные сосуды [10], что особенно важно
при хирургическом лечении. Инвазия опухоли и тромбоз внутрипеченочных сосудов также являются неблагоприятным фактором прогноза ОВ [8; 9; 11].
Альфа-фетопротеин считается опухолево-специфическим маркером ГЦР, но его уровень может повышаться при гепатитах, других болезнях печени и иных опухолях. В случаях раннего ГЦР уровень АФП повышается лишь у 10-20 % больных [12]. В больших когортных исследованиях случаев нелеченных местно-распространенных опухолей было показано независимое прогностическое значение уровня АФП для ОВ [13]. И, если европейские (EASL-EORTC, 2012) рекомендации [14] не поддерживают рутинного применения теста на АФП, то N^N (версия 2.2015) сохраняют его в списке рутинных тестов первичной диагностики.
Классификация Child—Pugh была разработана и используется для оценки выраженности цирроза печени [15]. В ней учитываются пять клинико-лабораторных параметров, оценивающих функции печени:
• билирубин, альбумин сыворотки,
• протромбиновое время,
• клинически определяемый асцит,
• энцефалопатия.
Но далеко не все случаи ГЦР развиваются на фоне цирроза; и правильно ли оценивать выраженность функциональных нарушений, ассоциированных с хроническими заболеваниями печени различной этиологии и/или степенью повреждения паренхимы опухолевым процессом, этим инструментом клинико-лабораторной оценки цирроза? Кроме того, некоторые переменные, включенные в классификацию Child-Pugh, могут быть взаимосвязаны: например, асцит и уровень сывороточного альбумина. Нет однозначных рекомендаций оценки значимости асцита с учетом доступной и, часто, эффективной терапии диуретиками. Не ясно, как трактовать асцит, ассоциированный с тромбозом воротной вены.
Оценка энцефалопатии предполагает использование соответствующего инструмента, необходимость дифференциального диагноза с иными причинами. К тому же, большинство
больных ГЦР - кандидатов на какой-либо вариант противоопухолевого лечения, по классификации Child— Pugh, формально относятся к классу А, что затрудняет детализацию прогноза при выборе лечения внутри этой функционально неоднородной группы [16].
Международная группа исследователей, используя крупные (n >6 300) базы данных по ГЦР в различных географических регионах и в различных популяциях больных, выявила объективные параметры оценки (дис)функции печени независимо влияющие на выживаемость больных ГЦР (альбумин и билирубин сыворотки), разработала математическую модель, названную «the Albumin-Bilirubin (ALBI) score» [16].
Математически определение класса ALBI выглядит так:
прогностическая группа (ALBI категория;) = (logw билирубин, ммоль/л 0.66) альбумин, г/л 0.085).
Полученное числовое значение попадает в границы числовых значений одной из трех прогностических групп (ALBI, категория А1, А2 или А3):
• <-2,60 (ALBI категория А1),
• -2,60 - -1.39 (ALBI, категория А2),
• >-1.39 (ALBI, категория А3).
Авторы исследования, показав прогностическую значимость категории ALBI для ОВ в различных группах больных и разных для пациентов клинических ситуациях, подтвердили ее равную эффективность в сравнении с классификацией Child-Pugh.
Материалы и методы
В исследование включено данные 380 больных ГЦР, проходивших лечение в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» в 2006-2015 гг. Систематизация и анализ данных выполнялся с использованием специального закрытого электронного регистра, созданного под решение этой задачи.
Функциональное состояние печени оценивалось согласно классификации Child-Pugh и категории ALBI. Объективное состояние пациентов оценивалось согласно принятым критериям ECOG[17]. Диагноз ГЦР устанавливали на основании морфологического подтверждения (цитологическое исследование материала, полученного при тонкоигольной пункции, исследование операционного материала или биоптата опухоли (сог-биопсия). Для случаев опухоли на фоне цирроза печени, осложненного выраженной тромбопе-нией (<60 000/мкл) использовались стандартные рентгенологические критерии (AASLD) диагноза ГЦР. Уточняющая диагностика и оценка распространенности опухолевого процесса в печени оценивалась с использованием контрастного РКТ и/или МРТ. Оценивались количество и размеры опухолевых узлов, объем поражения печени, признаки вовлечения (инвазия/тромбоз) в магистральные сосуды и желчные протоки, регионарная лимфаденопатия. У всех пациентов исследовался уровень АФП в плазме крови. Врачебный осмотр, клинический и биохимический анализы крови, коагулограм-ма, позволяли оценить функциональные возможности печени во всех случаях, определить функциональную состоятельность печени (класс Child-Pugh и категория ALBI).
Статистический анализ
Статистическая обработка данных производилась с использованием пакета программ Statistical Package
for the Social Sciences software program (version 20.0; SPSS Inc.Chicago, IL). Для сравнения качественных признаков использовался тест X2 с поправкой Йетса на непрерывность при таблицах сопряжения 2^2 или точный критерий Фишера при малых выборках. При сравнении количественных признаков с неправильным распределением применялся U-критерий Манна-Уитни. Во всех случаях применялся 95 %-ный ДИ и двусторонний Р. Многофакторный анализ признаков, влияющих на выживаемость, выполнялся в виде пошагового регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Основным критерием оценки являлась общая выживаемость больных, которая рассчитывалась от даты начала терапии до даты последнего наблюдения/смерти. Выбывшие из-под наблюдения пациенты оценивались по дате их последнего визита в клинику. Выживаемость анализировалась в соответствие с методом Каплана-Майер и сравнивалась по лог-ранг тесту.
Результаты
Общая характеристика случаев заболевания, принятых для ретроспективного анализа представлена в табл. 1. В большинстве случаев объективное состояние пациентов было удовлетворительное (ECOG 0-1), ~ 30 % больных не предъявляли каких-либо жалоб, в том числе -ассоциированных с опухолевой патологией.
Верификация опухолевого процесса получена в 87,9 % случаев (n=334), из них на основании цитологического исследования - у 203 пациентов. В табл. 2 приведены результаты однофак-торного анализа характеристик опухолевого процесса, показавших статистически значимое влияние на ОВ:
• вирусный гепатит С (p=0,9), противовирусное лечение в анамнезе (p=0,475),
• количество употреблявшегося алкоголя (p=0,513),
• наличие цирроза (p=0,081),
• индекс массы тела (р=0,446),
• метаболический синдром (р=0,705)
• сахарный диабет (р=0,057)
- значимо не влияли на выживаемость.
Позднее появление жалоб и ухудшение состояния больного - особенность опухолевого поражения печени. При наличии жалоб - симптомов, вызванных непосредственно опухолевым процессом (р=0,037), как и при ухудшении объективного состояния значимо страдала ОВ.
Продолжительность жизни больных, объективное состояние которых расценивалось по шкале ECOG>1 не превышало 6 мес (медиана ОВ 4,1 и 4,23 мес, при ECOG 2 и 3 соответственно. Эти пациенты, как правило, получали уже только симптоматическое лечение. Различие кривых выживаемости всей группы (p<0,001), ECOG 1 (p<0,001) и ECOG 2 (p=0,002) в сравнении с ECOG 3 достоверно.
Таблица 1
Общая характеристика пациентов.___
Параметр Вариант значение
Пол (п/%) Женщины 117/30,8
Мужчины 263/69,2
Возраст (лет) 56,97 (13-86)
Индекс массы тела 25,96
БСОв (п/%) 0 111/29,2
1 240/63,2
2 26/6,8
3 3/0,8
Цирроз (п/%) 203/53,4
Этиологические факторы (п/%)
Вирусные гепатиты 222/58,4
Алкоголь как единственный фактор 33/8,7
регулярное употребление 98/25,8
Без фоновой патологии печени 59/15,5
из них: фиброламеллярный 28/7,4
не выявлено 31/8,1
Только метаболические факторы 66/17,4
Функциональное состояние печени по СЬШ-Р^Ь (п/%) Класс А 340
Класс В 34
Класс С 6
Характеристики опухолевого процесса (п=380)
Стадия таМШСС (2010 год) п/% I 76/ 20,0
II 54 / 14,2
IIIa 106 /27,9
IIIb 6/1,6
IIIc 8/2,1
IVa 29 / 7,6
IVb 101 /26,6
Число опухолевых очагов (п/%) Один 191/50,1
более одного 189/49,9
0 наибольшей опухоли (среднее), мм 85,92
Поражены две доли (п/%) 43/11,3
Объем поражения > 50% паренхимы (п/%) 35/9,21
Распространение опухоли на соседние органы (п/%) 18/4,74
Инвазия в сосуды/тромбоз (п/%) 87/22,9
АФП < 5 МЕ/мл (п/%) 105 (27,6%)
среднее значение, МЕ/мл 11206,10
медиана, МЕ/мл 32,25
Лечение (n/%) Хирургическое 122/32,1
радиочастотная аблация 18/4,74
Трансартериальная химиоэмболизация 129/33,95
Химиотерапия 246/64,73
только симптоматическое 48/12,53
двухкратным ухудшением выживаемости (р< 0,001. ОР 2,071; 1,496 - 2,867; рис. 3).
При дополнительном анализе влияния исходного уровня АФП (АФП, МЕ/мл: квартиль 1 «0 - 4 МЕ/мл», квартиль 2 - «4.1 - 32,25 МЕ/мл», квартиль 3 «32,26 - 616,25 МЕ/мл» и квартиль 4 «> 616,2 МЕ/мл») выявлено достоверное ухудшение выживаемости (р<0,0001, ОР 1,48 95 %-ный ДИ 1,302-1,683) в зависимости от исходного уровня маркера.
Средний размер наибольшего узла в печени составил 85,9 мм.
Уровень АФП был в пределах нормальных значений (<5 МЕ/мл) у 105 (27,6 %) больных. Еще в 80 случаях уровень опухоле-ассциированного маркера находился в пределах 5-25 МЕ/мл - зона погранично повышенных значений. Повышение АФП >400 МЕ/мл - порогового значения маркера, ранее считавшегося опухолеспецифическим и безусловным подтверждением ГЦР, отмечено в 112 случаях. Медиана ОВ для случаев с нормальным уровнем и повышенным (>5 МЕ/мл) АФП была 38.7 и 18.3 мес. соответственно (р<0,001). Повышение уровня АФП выше нормы достоверно коррелировало с
Таблица 2
Однофакторный анализ влияния характеристик пациентов и злокачественного процесса на ОВ больных ГЦР
характеристика Значение p ОР (95 %-ный ДИ)
Пол (женщины мужчины) 0,037 0,733 0,548 - 0,982
Возраст 0,033 1,01 1,001 - 1,019
Вирусный гепатит В 0,041 1,355 1,013 - 1,814
Регулярное употребление алкоголя <0,001 1,748 1,311 - 2,331
Курение 0,009 1,52 1,113 - 2,077
уровень АФП выше 5 МЕ/мл <0,0001 2,071 1,496 - 2,867
наличие опухоле-специфических жалоб <0,0001 2,50 1,695 - 3,677
статус БСОв <0,0001 2,78 2,14 - 3,61
выраженность цирроза (СЫИ-Р^И) <0,0001 1,845 1,364 - 2,645
число опухолевых очагов в печени (1 vs >1) <0,0001 1,72 1,299-2,275
максимальный размер опухоли в печени <0,0001 1,01 1,002-1,009
инвазия/тромбоз магистральных сосудов <0,001 2,167 1,589 - 2,954
Только у 20 % наших больных на этапе установления диагноза опухоль может быть условно расценена как ранняя стадия ГЦР по классификации TNM, тогда как в 31,6 % случаев выявлялся местно-распространенный опухолевый процесс, ограниченный печенью (IIIA-IIIC).
В 34,2 % случаев заболевания выявлялись метастазы в регионарные группы лимфоузлов и/или отдаленные метастазы (стадия IV А/В); хотя отдельного анализа влияния внепеченочных проявлений опухоли на ОВ не проводилось медиана ОВ для N1 составляла 11,57 мес., для M1 -10,4 мес. (соответствующие кривые ОВ практически совпадали) и значимо отличались от таковой для I стадии, но различие со II и III A-C стадиями уже недостоверно.
Количество и размер опухолевых очагов в печени - основа TNM - как отдельные факторы используются и в других системах стадирования печеночно-клеточного рака (CUPI, CLIP и BCLC). Наш анализ также подтверждает прогностическое значение количества опухолевых очагов - «один vs. более одного» (p<0,001; ОР 1,719; 95 %-ный ДИ 1,299-2,275). Максимальный размер опухоли (для наибольшего узла) также значим для прогноза ОВ (p<0,001: ОР 1,006 (95 %-ный ДИ 1,0021,009). Не удалось определить пороговое значение размера опухоли, как потенциального фактора прогноза.
Независимое негативное влияние распространения опухоли на магистральные печеночные сосуды, чаще всего - воротную вену с тромбозом ствола и/или долевых ветвей, отмечено многими
зремя, (месяцы
Рис. 1 . Объективное состояние ECOG и ОВ.
Рис. 2. АФП - нормальный vs повышенный уровень и выживаемость.
исследователями, что послужило причиной включения этого параметра во многие системы (TNM/AJCC, Okuda, CLIP, GRETCH, BCLC, HKLC) стадирования ГЦР. Однофакторный анализ (рис. 3) подтвердил статистическую значимость распространения опухоли и/или опухолевого тромбоза воротной вены и ее ветвей на ОВ (p<0,001; ОР 2,167; 95 %-ный ДИ 1,589-2,954).
Медиана ОВ в случае вовлечения в опухолевый процесс была (11,8 мес; 95 %-ный ДИ 7,2- 16.3 мес.) значимо меньше, чем без инвазии/тромбоза сосудов (25,6 мес.; 95 %-ный ДИ 20,8 30,5).
Рис. 3. Опухолевая инвазия/тромбоз магистральных внутрипеченочных сосудов как фактор прогноза ОВ.
При сравнении ОВ в зависимости от наличия (медиана 20,90 (95 %-ный ДИ:17,55-24,25) мес.) или отсутствия (медиана 24,97 (95 %-ный ДИ: 18,69-31,25) мес.) цирроза статистически значимого различия не получено (p=0,080; ОР 1,27). Ожидаемое различие кривых выживаемости в зависимости от степени выраженности нарушений функции печени соответственно классу цирроза по Child-Pugh (p<0,0001; ОР 1,85: 95 %-ный ДИ: 1,85-2,50) объясняется значимым независимым прогностическим влиянием декомпенсированного (Child-Pugh B/С) нарушения функции печени на ОВ. Медиана ОВ при функциональном состоянии печени, соответствующим циррозу Child-Pugh А (n=340) составила 23,90 мес. Различие ОВ между группами Child-Pugh В (n=34; 9,4 мес.) и Child-Pugh С (n=6; 3,78 мес.) недостоверно (рис. 3). Мы провели исследование прогностической значимости нового инструмента ALBI. На основании данных об уровне альбумина и общего билирубина для всех случаев заболевания, на этапе первичной диагностики, используя визуальный калькулятор, было определена категория ALBI. Чем лучше были сохранены белково-синтетическая (альбумин) и детоксикационная (общий билирубин) функции печени, тем лучше (меньше) была категория ALBI. Категория ALBI А1 отмечена у 203 (53,4 %) больных, ALBI А2 - в 163 (42,9 %) случаях, для 14 (3,7 %) пациентов - ALBI А3. Категория ALBI достоверно влияла на выживаемость: р<0,001, ОР 1,946; 95 %-ный ДИ 1,559-2,429. (рис. 4) Различие ОВ между категориями ALBI А2 и ALBI А3 - недостоверно. Прогностическая значимость категории ALBI сохранялась и в группе (n=203) с циррозом (р=0,034; рис. 4).
ALB1 категория
3
4_
0.0+-1-1-Т-I-1-1-Т-1-!-т-
.00 12,00 2400 36.« 40.00 60.00 72.00 94.00 «.00 106.00 120.00
время, месяф!
Рис. 4.1 Категория ALBI и общая выживаемость больных ГЦР.
Многофакторный анализ
факторов прогноза ОВ при ГЦР
Результаты пошагового многофакторного анализа потенциальных прогностических факторов из однофакторного анализа приведены в табл. 3. Многофакторный анализ подтвердил достоверное негативное влияние на ОВ у больных ГЦР сахарного диабета, употребления алкоголя, инвазии/тромбоза магистральных внутрипеченочных сосудов и воротной вены (р<0,001), уровня АФП, объективного состояния по БСОв. Выраженность цирроза, количество и размер опухолевых очагов не имели самостоятельного прогностического значения. Подтверждено негативное прогностическое значение для ОВ длительности периода диагностики - времени от момента установления предварительного диагноза и до начала противоопухолевого лечения (р=0,021).
Обсуждение
Результаты самого крупного (п=380) отечественного ретроспективного исследования по изучению известных факторов прогноза печеноч-но-клеточного рака в группе больных, наблюдавшихся в РОНЦ, подтверждают результаты международных исследований этой проблемы. Подтверждена значимость ключевых факторов распространенности и активности опухолевого процесса - объективного состояния,опухолевой инвазии/тромбоза магистральных внутрипеченочных сосудов и воротной вены, повышения уровня АФП, являющихся основой стратификации во многих системах стадирования ГЦР. Поскольку в нашей группе больных было очень немного случаев с малыми и солитарными узлами, количество и размер больших (>5 см) опухолевых очагов уже не имели самостоятельного прогно-стическогозначения. ухудшение выживаемости при увеличении продолжительности периода диагностики только подчеркивает губительность затягивания времени до начала лечения.
Таблица 3
Многофакторный регрессионный анализ Кокса: факторы прогноза выживаемости при ГЦР. _
фактор ОР (ДИ 95 %-ный) Значение р
Алкоголь 1,606 (1,095-2,355) 0,015
Сахарный диабет 1,601 (1,065- -2,408) 0,024
Период диагностики 0,998 (0,997-1,0) 0,021
Инвазия/тромбоз сосудов 1,551 (1,016-2,368) 0,042
Уровень АФП 1,000 0,002
Категория ЛЬБ1 2,013 (1,478-2,743) <0,001
Статус БСОв 1,574 (1,145-2,164) 0,005
Стадия ТКМШСС 1,495(1,291-1,732) <0,001
БСЬС стадия 0,698 (0,497-0,981) 0,038
Оценка функциональной состоятельности печени необходима при определении переносимости любого вида планируемого противоопухолевого лечения. Особенно это актуально для ГЦР, где в большинстве случаев есть сопутствующая неопухолевая патология печени различной степени выраженности. Цирроз печени с признаками нарушения белково-синтетической и де-токсикационной функций независимо определяет прогноз жизни пациента, в том числе и за счет ограничения возможности проведения противоопухолевого лечения. Но в нашей группе больных ГЦР цирроз как сопутствующая патология был зарегистрирован в 203 случаях. Значительная часть больных ГЦР формально и не могла иметь специфических признаков цирроза печени, поэтому определение класса цирроза Child-Pugh в таких случаях сводилось к условной категоризации на компенсированное (Child-Pugh А), субкомпенсированное (Child-Pugh В) и некомпенсированное (Child-Pugh С) функциональное состояние печени. Насколько правомочен такой подход при отсутствии цирроза или при опухоль-ассоциированном нарушении, например повышение уровня билирубина при механическом холе-стазе, неясно.
Ожидаемое расхождение кривых выживаемости в зависимости от степени выраженности нарушений функции печени соответственно классу цирроза по Child-Pugh (p<0,0001; ОР 1,85: 95% ДИ:1,85-2,50) объясняется значимым независимым прогностическим влиянием декомпенсированного (Child-Pugh B/С) нарушения функции печени на ОВ. Медиана ОВ при компенсированном функциональном состоянии печени, (Child-PughА, n=340) составила 23,90 месяца. Различие ОВ между группами Child-Pugh В (n=34; 9,4 мес) и Child-Pugh С (n=6; 3,78 мес) недостоверно.
Многофакторный анализ не подтвердил прогностической значимости для ОВ ни цирроза, как сопутствующей патологии, ни классификации Child-Pugh.
Тем более значимо выглядит прогностическая эффективность ALBI - инструмента оценки функции печени использующего только показатели альбумина и
билирубина плазмы. Систематический обзор прогностических факторов при циррозе определил их как наиболее значимые параметры индивидуального прогноза в качественных исследованиях [18].
Получена достоверная корреляция медианы ОВ и категории ЛЬБ1 (р<0,001) для всей нашей группы больных, включенных в анализ. Сохранение достоверных различий в выживаемости для всех трех значений ЛЬБ1 (р<0,001), прогностическая значимость категории ЛЬБ1 для ОВ при циррозе, и подтверждение прогностического значение категории ЛЬБ1 для ОВ больных ГЦР при многофакторном регрессионном анализе Кокса (р<0,018) позволяет рассматривать этот простой инструмент оценки функции печени как удобное и практически полезное дополнение к обязательному обследованию. Выводы последних публикаций по использованию ЛЬБ1 как дополнения к общепринятым системам стадирования ГЦР и в разных клинических ситуациях подтверждают практическую ценность нового инструмента оценки функции печени [19; 20].
Определение уровня АФП - обязательный параметр обследования. Значимая корреляция уровня опухоле-ассоциированного маркера и ОВ, даже с учетом значительной доли (27,6%) случаев с нормальным уровнем АФП, подтверждает его прогностическое значение.
Выбор наилучшего варианта стадирования ГЦР в российской популяции - отдельный вопрос, требующий уточнения. Мы привели результаты многофакторного анализа, подтверждающие достоверность влияния стадии процесса из классификаций ТЫМ/Л.ТСС и БСЬС на общую выживаемость, что подтверждает обоснованность использования этих систем стадирования для весьма разнородной по этиологическим факторам риска российской популяции больных ГЦР вместе с определением уровня АФП и категории ЛЬБ1.
Список литературы
1. Siegel R. и др. Cancer statistics, 2014 // CA. Cancer J. Clin. 2014. Т. 64, № 1. С. 9-29.
2. Ferlay J. и др. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 // Int. J. Cancer. 2015. Т. 136, № 5. С. E359-E386.
3. Bray F. и др. Global estimates of cancer prevalence for 27 sites in the adult population in 2008 // Int. J. Cancer. 2013. Т. 132, № 5. С. 1133-1145.
4. Давыдов М.И., Аксель Е.М.2014 г Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. УДК 616-006.04-036.22(47+57):31"2010"Д13.
5. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В, (ред). «Состояние онкологической помощи населению России в 2014 году» Москва; 2015 г. МНИОИ им. П.А. Герцена: филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» МЗ РФ Российский Центр информационных технологий и эпидемиологических исследований в области онкологии».
6. Cabibbo G. и др. Natural history of untreatable hepatocellular carcinoma: A retrospective cohort study. // World J. Hepatol. 2012. Т. 4, № 9. С. 256-261.
7. Llovet J.M. и др. Natural history of untreated nonsurgical hepatocellular carcinoma: rationale for the design and evaluation of therapeutic trials. // Hepatology. 1999. Т. 29, № 1. С. 62-67.
8. Okuda K. и др. Natural history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to treatment study of 850 patients // Cancer. 1985. Т. 56, № 4. С. 918-928.
9. A new prognostic system for hepatocellular carcinoma: a retrospective study of 435 patients: the Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) investigators. // Hepatology. 1998. Т. 28, № 3. С. 751-755.
10. Pawlik T.M. Critical Appraisal of the Clinical and Pathologic Predictors of Survival After Resection of Large Hepatocellular Carcinoma // Arch. Surg. 2005. Т. 140, № 5. С. 450.
11. Cho C.S. и др. A Novel Prognostic Nomogram Is More Accurate than Conventional Staging Systems for Predicting Survival after Resection of Hepatocellular Carcinoma // J. Am. Coll. Surg. 2008. Т. 206, № 2. С. 281-291.
12. Farinati F. и др. Diagnostic and prognostic role of a-fetoprotein in hepatocellular carcinoma: Both or neither? // Am. J. Gastroenterol. 2006. Т. 101, № 3. С. 524-532.
13. Llovet J.M. и др. Plasma biomarkers as predictors of outcome in patients with advanced hepatocellular carcinoma. // Clin. Cancer Res. 2012. Т. 18, № 8. С. 2290-2300.
14. European Association For The Study Of The Liver, European Organisation For Research And Treatment Of Cancer. EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. // J. Hepatol. European Association for the Study of the Liver, 2012. Т. 56, № 4. С. 908-943.
15. Pugh R.N. и др. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. // Br. J. Surg. 1973. Т. 60, № 8. С. 646-649.
16. Johnson P.J. и др. An assessment of liver function in patients with hepatocellular carcinoma: A new evidence-based approach - The ALBI grade // J. Clin. Oncol. 2015. Т. 33, № 6. С. 550-558.
17. Tormey и др. ECOG performance status // Am. J. Clin. Oncol. 1982. Т. 5. С. 649-655.
18. D'Amico G., Garcia-Tsao G., Pagliaro L. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: A systematic review of 118 studies // J. Hepatol. 2006. Т. 44, № 1. С. 217-231.
19. Chan S.L. и др. 2244 Integration of Albumin-Bilirubin (ALBI) score into current tumour staging system for hepatocellular carcinoma (HCC)// Eur. J. Cancer. 2015. Т. 51. С. S414.
20. Ogasawara S. и др. Liver function assessment according to the Albumin-Bilirubin (ALBI) grade in sorafenib-treated patients with advanced hepatocellular carcinoma // Invest. New Drugs. 2015. Т. 33, № 6. С. 12571262.
ВЕСТНИК
РОНЦ им. H. Н. Блохина
JOURNAL
of N. N. BLOKHIN RUSSIAN CANCER RESEARCH CENTER
Щ H Российский Биотерапевтический Журнал Rossiysky Bioteropevtichisky Zhernol
1 j i.i gm V. i Ш
Ai" Russian of Bioth авпааааЯ JounmT ~ j rapy Шшг. тВ 4/2015
