CC BY
33
факторы прогноза эффективности терапии нейроэндокринных новообразований режимами
на основе аранозы
C.A. Полозкова1, в.А. Горбунова1, в.в. делекторская1, н.Ф. орел1, 2, н.н. козлов1, А.Е. кузьминов1,
A.A. маркович1, А.С. одинцова1, Г.С. емельянова3
1ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115478Москва,
Каширское ш., 23;
2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России;
Россия, 123995 Москва, ул. Баррикадная, 2/1; 3ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава
России; Россия, 127473 Москва, ул. Делегатская, 20, стр. 1
Введение. При изучении химиопрепаратов, применяемых при нейроэндокринных новообразованиях, необходимо найти новые факторы прогноза с целью определить подгруппы больных, которые получат оптимальную пользу от лекарственного лечения. Цель исследования — оптимизация химиотерапии режимами на основе Аранозы больных с нейроэндокринными новообразованиями путем определения группы пациентов с наилучшим эффектом на терапию.
Материалы и методы. Лечение на основе Аранозы проведено 122 пациентам. Были оценены частота объективного эффекта и контроль роста опухоли (объективный эффект + стабилизация длительностью более 6мес) (шкала ВЕС^Т 1.0) при каждом варианте лечения и медианы выживаемости без прогрессирования.
Результаты. Разница в эффективности Аранозы в монорежиме и в комбинациях с другими препаратами не выявлена. Предикторами контроля роста опухоли были локализация метастазов только в печени, менее 3 зон метастазирования, проведение более 6 курсов лечения на основе Аранозы, высокая дифференцировка опухоли, отсутствие редукции дозы Аранозы и химиотерапии темозоломидом в анамнезе (р < 0,05). Выживаемость без прогрессирования была выше у пациентов, у которых присутствовали контроль роста опухоли, отсутствие экспрессии 06-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы в опухолевой ткани, Ю-67 < 20 %, высокая дифференцировка опухоли, проведение более 6 курсов химиотерапии на основе Аранозы, объективный биохимический эффект, менее 3 метастатических зон (р < 0,05).
Заключение. В дальнейшем необходимо продолжить изучение прогностических факторов эффективности алкилирующих препаратов при нейроэндокринных новообразованиях.
Ключевые слова: Араноза, химиотерапия, нейроэндокринные новообразования, прогностические и предиктивные факторы
S.d. Polozkova1, V.^. Gorbunova1, V. V. Delektorskaya1, N.F. Orel1,2, N.N. Kozlov1, A.E. Kuzminov1, A.A. Markovich1, A.S. Odintsova1, G.S. Emelyanova3
1 N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Ministry of Health of Russia; 23 Kashirskoe sh., Moscow, 115478, Russia; 2 Russian Medical Academy of Continuous Education, Ministry of Health of Russia; 2/1 Barrikadnaya St., Moscow, 125993, Russia; 3 A.I. Evdokimov Moscow State Medical and Dental University, Ministry of Health of Russia; 20—1 Delegatskaya St., Moscow, 127473, Russia
Introduction. In patients with neuroendocrine neoplasms it is necessary to search for new prognostic factors to identify a subgroup of patients who will benefit from drug treatment.
Aim. The aim of the study was an optimization of Aranoza-based therapy in patients with neuroendocrine neoplasms by using both morphological and clinical factors as predictors of the treatment efficacy.
Materials and methods. A total of 122 patients were enrolled and assessed for radiological response (RECIST 1.0) and progression-free survival.
Results. Aranoza and its combinations had similar efficacy. The localization of metastases only in the liver, less than 3 metastatic zones, more than 6 courses ofAranoza-bazed chemotherapy, well-differentiated tumors, absence of doses reduction of Aranoza and temozolo-mide in anamnesis were predictors of the disease control rate. Progression-free survival was higher in patients with disease control rate
Контакты: Светлана Александровна Полозкова elevana@list.ru
DOI: 10.17650/1726-9784-2017-16-1-38-46
prognostic factors of the efficacy of aranoza-bazed therapy in neuroendocrine neoplasms
(objective response + stabilization more than 6 months), Ki-67 < 20 %, well-differentiated tumors, more than 6 courses of Arano-za-based chemotherapy, objective biochemical response, less than 3 metastatic zones and absence of O6-alkylguanine-DNA alkyl-transferase expression.
Conclusion. Future analysis of prognostic factors in patients treated with alkylating agents is needed. Key words: Aranoza, chemotherapy, neuroendocrine neoplasms, prognostic and predictive factors
Введение
Нейроэндокринные новообразования (НЭН) — редкие злокачественные опухоли, происходящие из энтерохромаффинных клеток [1]. В зависимости от популяционного исследования заболеваемость НЭН составляет от 1 до 9 случаев на 100 тыс. населения в год [2, 3].
В 2010 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) предложила классификацию НЭН желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы (ПЖ), обозначив всю группу опухолей данного типа термином «нейроэндокринные новообразования». В ней были выделены опухоли низкой (нейроэндо-кринные опухоли, НЭО G1), промежуточной (НЭО G2), высокой (нейроэндокринные карциномы, НЭК G3) степеней злокачественности и смешанные аденоней-роэндокринные карциномы (содержат ненейроэндо-кринный компонент и не менее 30 % нейроэндо-кринных клеток) [4].
В 2004 г. ВОЗ разработала классификацию НЭН органов внутригрудной локализации:
♦ типичный карциноид, характеризующийся низкой степенью злокачественности G1, низким митотическим индексом — менее 2 митозов на 10 репрезентативных полей зрения (РПЗ) и отсутствием некрозов;
♦ атипичный карциноид, характеризующийся промежуточной степенью злокачественности G2, митотическим индексом от 2 до 10 митозов на 10 РПЗ или отдельными участками очагового некроза;
♦ крупноклеточный нейроэндокринный рак, характеризующийся высокой степенью злокачественности G3, большим митотическим индексом (более 10 митозов на 10 РПЗ) и более распространенными некрозами;
♦ мелкоклеточный рак, характеризующийся высокой степенью злокачественности G3, высоким митотическим индексом (более 80 митозов на 10 РПЗ) и обширными зонами некроза.
В 2015 г. данная классификация была пересмотрена, и в нее было включено определение индекса пролиферативной активности Ю-67 (табл. 1) [5].
При первичном обследовании у 50 % больных выявляют местно-распространенные и метастатические НЭН. Арсенал противоопухолевых препаратов, эффективных при высокодифференцированных (ВД) НЭО, невелик и включает в основном алкили-
рующие препараты: стрептозотоцин (СТЗ; в РФ не зарегистрирован), дакарбазин, темозоломид и комплексные соединения платины. За рубежом стандартом лечения ВД НЭО ПЖ является СТЗ в монорежиме и в комбинированных режимах химиотерапии (СТЗ ± доксорубицин / 5-фторурацил (5-ФУ)), эффективность которых в среднем составляет 25 %, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) — 8 мес. При использовании тройных комбинаций со СТЗ объективный эффект (ОЭ) достигает 38—56 %, а медиана ВБП — 18,9 мес. Эффективность режимов на основе темозоломида в среднем равна 40 %, медиана ВБП — 16 мес [6—16]. В большинстве исследований алкилирующих препаратов при ВД непанкреатических НЭО частота ОЭ обычно не превышает 20 %, медиана ВБП в среднем составляет 10 мес [7, 9, 16—18]. С учетом малой чувствительности ВД НЭО к химиотерапии при изучении различных ее режимов проводятся попытки идентифицировать предиктивные и прогностические факторы, способные предсказать ее эффективность, поскольку индивидуальный подход и персонализация терапии позволят существенно повысить ее эффективность. Однако в большинстве случаев данные не достигали статистической значимости из-за малого числа пациентов и их большой гетерогенности.
Таблица 1. Индекс пролиферации Ш-67 при НЭН грудной клетки
Номенклатура Ki-67, %
Типичный карциноид < 5
Атипичный карциноид 5-20
Крупноклеточный нейроэндокринный рак 40-80
Мелкоклеточный рак 50-100
М. КоиуагаЫ и соавт. (2004) ретроспективно проанализировали результаты лечения 84 пациентов с НЭН ПЖ в режиме СТЗ + доксорубицин + 5-ФУ. При этом 79 из 84 пациентов получили данный режим в первой линии. ОЭ (шкала RECIST) зафиксирован у 39 % (33/84), стабилизация заболевания (СЗ) - у 50 % (42/84) пациентов. Медиана ВБП была равна 18 мес. Не выявлено разницы в частоте ОЭ у пациентов с местно-распространенными и метастатическими опухолями, разным объемом поражения
печени (< 75 % против > 75 %), получавших и не получавших лечение в предшествующий период. Однако в группе пациентов с метастазами в печени частота ОЭ была выше, чем в группе с экстрапеченочными отдаленными метастазами с вовлечением печени или без него, — 49 % против 19 % (р = 0,02), у пациентов со снижением уровня хромогранина А (ХГА) на 30 % и более - 50 % против 22 % (р = 0,04). ВБП была более продолжительной у пациентов с опухолями низкой степени злокачественности (р = 0,003), старше 54 лет (р = 0,04), поражением печени менее 75 % (р = 0,01) и у тех, кто получил режим в первой линии лечения (р = 0,05) [10].
N. Turner и соавт. (2010) в исследовании, включавшем пациентов с ВД НЭО и НЭК панкреатической (n = 49) и непанкреатической локализации (n = 18), изучили режим СТЗ + цисплатин + 5-ФУ в первой линии терапии. Можно было провести максимум 6 курсов химиотерапии. Частота ОЭ (шкала RECIST) при НЭН ПЖ составила 38 % (18/47). Выявлено, что на частоту ОЭ не влияли локализация первичной опухоли, индекс пролиферации Ki-67, общее состояние пациента, возраст, уровень ХГА. При этом у пациентов с НЭК частота ОЭ была статистически значимо выше, чем у больных с ВД НЭО, - 56 % против 26 % (р = 0,046), что, вероятно, связано с включением в режим цисплатина. Для всей группы пациентов медиана ВБП была равна 9,1 мес [16].
В исследовании ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (E6282) дакарбазина у 50 пациентов с НЭН ПЖ объективный эффект по шкале ВОЗ отмечен у 34 % (17/50) пациентов, медиана длительности ответа составила 10 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) 4-28 мес). Среди пациентов, ранее получавших химиотерапию, частота ОЭ составила 14 % (3/22), а среди нелеченых пациентов — 50 % (14/28) (р = 0,008) [12].
В работе J. Strosberg и соавт. (2011) показано, что частота ОЭ при использовании режима темозоло-мид + капецитабин была статистически значимо выше при индексе пролиферации Ki-67 > 5 % (n = 28), чем при Ki-67 < 5 % (n = 31), - 64 % против 29 % (р = 0,006) [15].
При изучении режима «темозоломид + беваци-зумаб» при НЭО ПЖ объективный ответ был зарегистрирован в 33 % (5/15) случаев (шкала RECIST), медиана ВБП составила 14,3 мес. Большинство пациентов получали данный режим в первой линии лечения. ВБП не зависела от локализации первичной опухоли и наличия/отсутствия терапии октреотидом во время химиотерапии [19].
В исследовании W. Sun и соавт. (2005) при метастатических ВД непанкреатических НЭО, когда использовался режим СТЗ + 5-ФУ (n = 78), у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, частота ОЭ (шкала
ВОЗ) и медиана ВБП составили 15 % (12/78) и 5,3 мес, а при наличии химиотерапии в анамнезе — 11 % (3/27) и 4,7 мес соответственно. ВБП была лучше при общем состоянии пациента 0—1, чем 2 (р = 0,0013) [18].
В ходе исследования J. Crona и соавт. (2013) 22 пациента с карциноидами бронхов получили темозоломид главным образом в первой линии лечения. Частичный эффект (ЧЭ) был зарегистрирован у 14 % (3/22) пациентов (у всех пациентов диагностирован атипичный карциноид легких), СЗ — у 50 % (11/22) и ПЗ - у 32 % (7/22) пациентов (шкала RECIST). Медиана ВБП составила 5,3 мес. Не выявлено влияния степени злокачественности (Gt против G2), предшествующего хирургического лечения и химиотерапии на ВБП [17].
Таким образом, в ряде работ была показана тенденция к увеличению частоты ОЭ, если опухоль локализована в ПЖ, отсутствует химиотерапевтическое лечение в анамнезе, имеется хорошее общее состояние по шкале ECOG, невысокий уровень ХГА до начала лечения, индекс пролиферации Ki-67 более 5 % и небольшая распространенность опухолевого процесса [20].
Стандартом первой линии лечения НЭК является режим этопозид + цисплатин/карбоплатин, эффективность которого в среднем составляет 36 %, медиана общей выживаемости (ОВ) — 12 мес. В одной из работ было показано, что при индексе пролиферации Ki-67 более 55 % ответ на платиносодержа-щую химиотерапию лучше (42 % против 15 %), а медиана ОВ на 4 мес короче (10 против 14 мес), чем в группе с Ki-67, равным 20—55 % [21]. Поэтому пациенты с НЭК и Ki-67 менее 55 %, вероятно, должны получать в первой линии режимы на основе неплатиновых препаратов, например темозоломида.
Таким образом, разработка новых терапевтических подходов и поиск факторов прогноза их эффективности при НЭН является актуальной задачей.
Материалы и методы
Исследование выполнено на базе отделения химиотерапии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
Целью исследования было улучшение результатов противоопухолевой терапии больных с метастатическими НЭН путем применения режимов химиотерапии на основе Аранозы и определение группы пациентов с наилучшим эффектом на терапию.
Пациенты получали один из следующих режимов химиотерапии в зависимости от предшествующего лечения и сопутствующих заболеваний:
1) Араноза 1000 мг в 1-2-й день и 500—1000 мг в 3-й день (500—690 мг/м2/сут) внутривенно струйно, суммарно не более 3000 мг на один курс химиотерапии, один раз в 3 нед;
2) Араноза 1000 мг (500—666 мг/м2/сут) внутривенно струйно в 1-й и 2-й дни + капецитабин 2000 мг/м2/сут внутрь с разделением суточной дозы на 2 приема с интервалом 12 ч с вечера 1-го дня по утро 15-го дня цикла, 1 раз в 3 нед;
3) Араноза 1000 мг (500—625 мг/м2/сут) внутривенно струйно в 1-й и 2-й дни + доксорубицин 50 мг/м2 внутривенно капельно в течение 20 мин на 3-й день, 1 раз в 3 нед;
4) Араноза 1000 мг в 1-й день и 500—800 мг во 2-й день (450 мг/м2/сут) внутривенно струйно + темозоломид 100 мг/м2/сут внутрь с 3-го по 6-й день на первом цикле и с 3-го по 7-й день при последующих циклах, если нет токсичности III—IV степени после 1-го цикла химиотерапии, 1 раз в 3 нед.
Для оценки эффективности лечения использовались следующие параметры:
♦ частота ОЭ (процент больных с полными и частичными регрессиями от общего числа больных в данной группе) и контроль роста опухоли (КРО), (процент больных с полными, частичными регрессиями и СЗ длительностью более 6 мес от общего числа больных в данной группе по данным двух контрольных обследований), которые оценивались по шкале RECIST, версия 1.0;
♦ объективный биохимический эффект — доля пациентов с исходно повышенным уровнем ХГА, у которых при 2 последующих измерениях и более отмечены нормализация или снижение его уровня на 50 % и более;
♦ симптоматический эффект — доля пациентов с функционально активными опухолями, у которых в процессе лечения отмечалось субъективное исчезновение или уменьшение выраженности симптомов заболевания (частоты приливов, стула, интенсивности болевого синдрома и др.);
♦ ВБП — период времени от начала лечения до первого выявления прогрессирования заболевания или летального исхода по любой причине, или последнего контакта.
Для статистической обработки данных применяли пакет программ Microsoft Office Excel 2007, Statistica 6.0 (StatSoft, Inc., США) и «АСТА» (ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России). Для сравнения несвязанных групп по качественным признакам использовался критерий х2 с поправкой Йетса на непрерывность или двухсторонний точный критерий Фишера в случае малых выборок при таблицах сопряжения 2 х 2 с учетом поправки Бонферрони при множественных сравнениях. Во всех случаях применяли 95 % ДИ и двухсторонний р. На первом этапе проведен одно-факторный анализ для определения влияния факторов на выживаемость. Далее использовался регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса
для выявления признаков, значимо влияющих на выживаемость. Выживаемость анализировалась в соответствии с методом Каплана-Майера и сравнивалась по логарифмическому ранговому тесту. Данные представлены в виде медианы и 95 % ДИ. Многофакторный анализ заключался в построении решающих правил по методу Байеса с применением различных наборов факторов.
Результаты и обсуждение
В исследование было включено 122 больных с метастатическими НЭН. Общая характеристика пациентов представлена в табл. 2.
Исследуемые группы пациентов были однородны по возрасту, полу, статусу ECOG, индексу массы тела, статусу MGMT, локализации первичной опухоли, локализации метастазов, индексу пролиферации Ю-67, степени дифференцировки опухоли, функциональной активности, исходному уровню ХГА и сопутствующей терапии аналогами соматостатина. В группе «Араноза + капецитабин» статистически значимо чаще, чем в группе «Араноза + доксорубицин», лечение проводилось в качестве первой линии (р = 0,003). Эффективность лечения на основе Аранозы представлена в табл. 3.
Таким образом, между группами лечения не было отличий по частоте ОЭ, КРО, симптоматического и биохимического эффектов, медиане ВБП. Достижение симптоматического и биохимического эффектов было возможно у пациентов, не получавших аналоги соматостатина на фоне химиотерапии, а также у тех, кто получал аналоги соматостатина с 1-го курса химиотерапии и имел определенные симптомы заболевания или рост ХГА на фоне их введения до начала химиотерапии.
Анализ прогностических факторов эффективности лечения больных с НЭН проведен с объединением исследуемых 4 групп с учетом сравнимой эффективности всех режимов химиотерапии.
При сравнении группы пациентов с ОЭ с группой без него выявлено, что частота ОЭ была значимо больше:
♦ при панкреатических НЭН: 41,1 % (23/56) против 11,1 % (6/54) при непанкреатических НЭН (р = 0,0008, отношение шансов (ОШ) 5,6; 95 % ДИ 2,0-15,2);
♦ метастазах в печени: 33,3 % (23/69) против 10, 9 % (5/46) при экстрапеченочных метастазах с вовлечением печени или без такового (р = 0,01, ОШ 4,1; 95 % ДИ 1,4-11,8);
♦ наличии менее 3 метастатических зон: 32,9 % (28/85) против 5,4 % (2/37) при 3 и более зонах метастази-рования (р = 0,001, ОШ 8,6; 95 % ДИ 1,9-38,3);
♦ отсутствии экспрессии MGMT: 45,8 % (22/48) против 3,7 % (1/27) при наличии экспрессии MGMT (р = 0,0001, ОШ 22,0; 95 % ДИ 2,8-175,5);
Таблица 2. Общая характеристика пациентов в исследовании (п = 122)
Параметр Общий показатель (п = 122) Араноза (п = 36) Араноза + капецитабин (п = 30) Араноза + темозоломид (п = 25) Араноза + доксорубицин (п = 31)
Медиана возраста (мин.—макс.), лет 55 (19-76) 55 (33-76) 57 (26-71) 56 (19-70) 48 (23-76)
Пол, п (%)
Муж. 45 (36,9) 16 (44,4) 8(26,7) 9 (36) 12 (38,7)
Жен. 77 (63,1) 20 (55,6) 22 (73,3) 16(64) 19 (61,3)
Общее состояние по шкале ECOG, п ( %)
0-1 114 (93,4) 31 (86,1) 27 (90) 25(100) 31 (100)
2 8 (6,6) 5 (13,9) Локализация первичного очага, п ( %) Нейроэндокринные новообразования поджелудочной 56 (459) 16 (444) железы (,) (,) 3 (10) 0 0
13(43,3) 11(44) 16 (51,6)
Непанкреатические нейроэндокринные новообразования 54 (44,3) 16 (44,4) 12(40) 13 (52) 13 (41,9)
Метастазы нейроэндокринных новообразований в печени без выявленного первичного очага 12 (9,8) 4(11,1) 5 (16,7) 1 (4) 2(6,5)
Количество зон метастазир вания, п ( %)
1-2 85 (69,7) 28 (77,8) 22 (73,3) 16 (64) 19 (61,3)
3 и более 37 (39,3) 8(22,2) 8(26,7) 9 (36) 12 (38,7)
Распределение метастазов по зонам метастазиров гния, п (%)
Печень 69 (56,6) 24 (66,7) 17 (56,7) 14 (56) 14 (45,2)
Экстрапеченочные метастазы с вовлечением печени или без него 33(27) 8(22,2) 9 (30) 8 (32) 8(25,8)
Экстрапеченочные метастазы с вовлечением печени 13 (10,7) 3 (8,3) 0 3 (12) 7(22,6)
Метастазы в лимфатических узлах 7 (5,7) 1 (2,8) 4(13,3) 0 2(6,5)
Функциональная активность, п (%)
Функционально активные нейроэндокринные новообразования 39 (34,5) 16 (48,5) 6 (25) 6 (24) 11 (35,5)
Функционально неактивные нейроэндокринные новообразования 74 (65,5) 17 (51,5) 18 (75) 19 (76) 20 (64,5)
Предшествующее лечение, п (%)
Хирургическое лечение 68 (55,7) 18 (50) 15(50) 18 (72) 17(54,8)
Химиотерапия 62 (50,8) 19 (52,8) 9 (30) 12(48) 22 (71)
Иммунотерапия 27 (22,1) 12 (33,3) 7(23,3) 6 (24) 2(6,5)
Химиоэмболизация печеночной артерии 6 (4,9) 3(8,3) 0 1 (4) 2(6,5)
Таргетная терапия 12 (9,9) 2 (5,6) 2 (6,7) 4 (16) 4 (13)
Терапия аналогами соматостатина 55 (45,1) 18 (50) 9 (30) 13 (52) 15 (48,4)
Уровень ХГА на момент начала лечения, п (%)
Повышен 83 (76,1) 28 (80) 18 (78,3) 18 (72) 19(73,1)
Норма 26 (23,9) Терапия пролонгированными аналогами С первого курса лечения 67 (54,9) 7 (20) 5(21,7) пина, п (%) 14 (46,7) 7 (28) 7(26,9)
соматостат 20 (55,6) 12(48) 21 (67,7)
С последующих курсов лечения 10 (8,2) 3 (8,3) 3(10,0) 2 (8) 2(6,5)
Отсутствие терапии 45 (36,9) 13 (36,1) 13 (43,3) 11(44) 8 (25,8)
Индекс проJ иферации Ш-67, п (%)
Менее 3 % 7 (5,7) 3 (8,3) 3 (10) 0 1 (3,2)
3-20 % 87 (71,3) 25 (69,4) 18(60) 20 (80) 24 (77,4)
Более 20 % 19 (15,6) 3 (8,3) 6 (20) 4 (16) 6(19,4)
Индекс пр олиферации Ш-67, %
Медиана 10 7 12 11 15
Степень дифференцировки опухоли, п (%)
Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли 95 (77,9) 29 (80,6) 21(70) 20 (80) 25(80,6)
Нейроэндокринные карциномы 18 (14,8) 2 (5,6) 6 (20) 4 (16) 6(19,4)
Статус 06-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT), п (%)
Отсутствие экспрессии MGMT 48 (64) 12(33,3) 15 (83,3) 10 (52,6) 11 (57,9)
Экспрессия MGMT 27 (36) 7 (19,4) 3(16,7) 9 (47,4) 8 (42,1)
Таблица 3. Эффективность химиотерапии на основе Аранозы
Параметр Режим химиотерапии
Араноза (п = 36) Араноза + капецита-бин (п = 30) Араноза + темозоло-мид (п = 25) Араноза + доксорубицин (п = 31) Р
Объективный эффект 33 %(12/36) 20 % (6/30) 28 %(7/25) 16 %(5/31) 0,365
СЗ сроком более 6 мес 47 %(17/36) 47 %(14/30) 36 %(9/25) 45 %(14/31) 0,333
Объективный эффект + СЗ длительностью 6 мес и более 81 %(29/36) 67 %(20/30) 64 % (16/25) 61 %(19/31) 0,242
Медиана ВБП, мес (ДИ) 15,3 (7,3-33,9) 15,8 (7,2-25,5) 17,9 (3,2-27,1) 17,9 (3,2-27,1) 0,791
Симптоматический эффект (п = 39) 100 %(16/16) 83 % (5/6) 83 % (5/6) 73 % (8/11) 0,957
Биохимический эффект (п = 83) 39 %(11/28) 44 %(8/18) 44 %(8/18) 53 %(10/19) 0,880
♦ достижении объективного биохимического эффекта: 54,1 % (20/37) против 6,1 % (2/33) при достижении биохимической стабилизации или про-грессирования (р = 0,00002; ОШ 18,2; 95 % ДИ 3,8-87,6);
♦ проведении более 6 курсов химиотерапии на основе Аранозы: 43,9 % (25/57) против 7,7 % (5/65) при проведении менее 6 курсов лечения (р = 0,00001, ОШ 9,4; 95 % ДИ 3,3-26,8).
Другие факторы (пол, возраст, статус ECOG, индекс пролиферации Ю-67, степень дифференциров-ки опухоли, функциональная активность опухоли, одновременное использование с химиотерапией аналогов соматостатина, дозовая интенсивность Арано-зы, исходный уровень ХГА в плазме крови, режим лечения и линия терапии) не оказали значимого влияния на частоту ОЭ.
КРО оказался статистически значимо выше:
♦ при метастазах в печени: 78,3 % (54/69) против 56,5 % (26/46) при экстрапеченочных метастазах с вовлечением печени или без такового (р = 0,01, ОШ 2,8; 95 % ДИ 1,2-6,3);
♦ наличии менее 3 метастатических зон: 78,8 % (67/85) против 54,1 % (29/37) при 3 и более зонах метастазирования (р = 0,005, ОШ 3,2; 95 % ДИ 1,4-7,3);
♦ проведении более 6 курсов химиотерапии на основе Аранозы: 93 % (53/57) против 52,3 % (34/65) при проведении менее 6 курсов лечения (р < 0,05, ОШ 12,1; 95 % ДИ 3,9-37,3);
♦ отсутствии редукции дозы Аранозы: 78,8 % (67/85) против 54,1 % (20/37) при наличии редукции дозы (р = 0,005, ОШ 3,2; 95 % ДИ 1,4-7,3);
♦ при ВД НЭО: 73,7 % (70/95) против 44,4 % (8/18) при НЭК (р = 0,03, ОШ 3,5; 95 % ДИ 1,2-9,9);
♦ отсутствии темозоломида в анамнезе (учитывались пациенты из групп Аранозы, Араноза + капецитабин и Араноза + доксорубицин, получившие химиотерапию на основе Аранозы не в первой линии): 72,7 % (32/44) против 25 % (2/8) у пациентов, ранее получавших темозоломид (р = 0,02, ОШ 8,0; 95 % ДИ 1,4-45,2).
Не выявлено влияния таких факторов, как пол, возраст, статус ECOG, индекс пролиферации Ю-67, функциональная активность опухоли, локализация первичной опухоли, одновременное использование аналогов соматостатина и химиотерапии, исходный уровень ХГА в плазме крови, биохимический эффект на лечение, режим лечения и линия терапии на КРО.
Далее было изучено влияние ряда клинико-мор-фологических факторов на ВБП в объединенной группе пациентов. Эффективность химиотерапии за счет увеличения медианы ВБП значимо улучшали:
♦ КРО (20,5 мес против 2,9 мес; р < 0,05, ОР 2,7; 95 % ДИ 1,2-6,4);
♦ индекс пролиферации Ю-67 < 20 % (16,2 мес против 8,1 мес; р = 0,03, ОР 2,1; 95 % ДИ 1,2-3,7);
♦ ВД НЭО (17,3 мес против 3,6 мес; р = 0,01, ОР 2,3; 95 % ДИ 1,3-4,1);
♦ более 6 курсов химиотерапии на основе Аранозы (21,2 мес против 6,9 мес; р = 0,00002, ОР 2,5; 95 % ДИ 1,7-4,2);
♦ объективный биохимический эффект (26,6 мес против 8,9 мес; р = 0,0003, ОР 2,9; 95 % ДИ 1,7-5,2);
♦ менее 3 метастатических зон (18,6 мес против 7,3 мес; р = 0,01; ОР 1,9; 95 % ДИ 1,2-3).
Не выявлено влияния таких факторов, как пол, возраст, статус по шкале ECOG, локализация первичной опухоли, локализация метастазов, функциональная активность опухоли, дозовая интенсивность
44 Оригинальные статьи
Аранозы, использование аналогов соматостатина во время химиотерапии, на ВБП.
На следующем этапе изучения влияния признаков на ВБП проведен многофакторный анализ. В него были включены факторы, показавшие статистически значимое влияние на ВБП во время од-нофакторного анализа. Прогноз течения болезни специалист оценивает до назначения терапии, поэтому в многофакторный анализ были включены следующие признаки: уровень Ю-67, линия лечения, количество зон метастазирования и статус экспрессии MGMT (табл. 4). Независимое прогностическое влияние на ВБП оказали количество зон метастазиро-вания и статус MGMT
В нашем исследовании группа пациентов с НЭК была небольшой (п = 18). У 12 из 18 пациентов индекс пролиферации Ю-67 был менее 55 %, а у 6 — более 55 %. В 1-й подгруппе (Ю-67 = 20-55 %) ОЭ составил 25 % (3/12), КРО (ОЭ + СЗ по шкале REaST) - 83,3 % (10/12), КРО (ОЭ + СЗ длительностью более 6 мес) — 58,3 % (7/12), медиана ВБП — 8,1 мес (95 % ДИ 3,1—18,7). Во 2-й подгруппе (Ю-67 более 55 %) ОЭ зарегистрировано не было, СЗ (по шкале RECIST) составила 33 % (2/6), СЗ длительностью более 6 мес — 0 %, ПЗ — 67 % (4/6), медиана ВБП — 1,9 мес (95 % ДИ 1,4—2,9) (табл. 6).
Таблица 5. Коэффициенты веса для расчета индивидуального прогноза выживаемости без прогрессирования
Таблица 4. Результаты многофакторного анализа признаков, влия- Коэффициент веса
ющих на ВБП у больных с метастатическими НЭН № Фактор Градация
Признак
Отношение рисков
95,0 % ДИ для отношения рисков
Нижняя граница
Верхняя граница
Количество зон метастазирования 0,04 1,6 1,0 2,7
Статус MGMT 0,002 2,6 1,4 4,7
К1-67 (20 %) 0,06 1,8 0,9 3,4
Линия 0,2 1,4 0,9 2,2
Для выявления значимых факторов, влияющих на ВБП больных с НЭН, проведен многофакторный анализ, который состоял в построении 2 решающих правил по данным о 119 больных с учетом 20 факторов. Из анализа были исключены 20 больных из-за отсутствия данных по ряду факторов. За основу мы выбрали однолетнюю ВБП с учетом среднего показателя ВБП. На первом этапе с учетом коэффициентов информативности было отобрано 9 наиболее важных факторов, которые значимо влияли на ВБП. Для каждой градации фактора были рассчитаны коэффициенты веса, позволяющие определить индивидуальный прогноз для больного (табл. 5).
Для определения индивидуального прогноза ВБП больного суммируются коэффициенты веса каждого признака с учетом знака. При отрицательной сумме коэффициентов вероятность благоприятного прогноза (пережить 1 год без прогрессирования заболевания) составляет 88,9 % (95 % ДИ 47,0—99,9), при положительной сумме коэффициентов вероятность неблагоприятного прогноза составляет 64,7 % (95 % ДИ 35,2—87,8).
1 Количество зон метастазирования 1—2 —47
3 и более 125
2 Количество курсов химиотерапии, курс < 6 67
> 6 —60
3 Индекс пролифера-3 ции Кь67, % < 10 —48
> 10 54
4 Биохимический ответ Полный эффект + 74 частичный эффект
Стабилизация заболевания + прогрессиро- 49 вание заболевания
5 Локализация метастазов Печеночные 41 метастазы
Экстрапеченочные метастазы с вовлечением 67 печени или без него
6 Дифференцировка опухоли Высокая —16
Низкая 82
7 Линия лечения Первая —29
Последующие 29
8 Возраст, лет < 55 27
> 56 —30
Локализация 9 первичной опухоли Нейроэндокринные новообразования под- 5 желудочной железы
Непанкреатические нейроэндокринные —5 новообразования
Таким образом, между группами пациентов с индексом пролиферации Ю-67, равным 20—55 %,
Таблица 6. Эффективность лечения пациентов с НЭК в соответствии с индексом Ш-67
Индекс пролиферации Ki-67
Показатель 20 -55 % (n = 12) Более 55 % (n = 6) Р рисков (95 % дИ)
1-я линия Последующие линии 1-я линия Последующие линии
Частичный эффект - 3 - - 0,5 -
Контроль роста опухоли 1 6 - - 0,04 2,2 (1,2-4,2)
Медиана выживаемости без про-грессирования (95 % ДИ), мес 8,1 (3,1-18,7) 1,9 (1,4-2,9) 0,03 4,5 (1,1-17,4)
и с Ю-67, составляющим более 55 %, различия в частоте ОЭ были статистически не значимы (р = 0,5), в то время как КРО (ОЭ + СЗ длительностью более 6 мес) и медиана ВБП были значимо больше в 1-й группе: 58 против 0 % (р = 0,04, ОР 2,2; 95 % ДИ 1,2-4,2) и 8,1 мес против 1,9 мес (р = 0,03, ОР 4,5; 95 % ДИ 1,1-17,4) соответственно. Поэтому режимы на основе Аранозы могут быть рекомендованы пациентам с НЭК с индексом пролиферации Ю-67 от 20 до 55 % в первой и последующих линиях лечения. В группе пациентов с Ю-67 более 55 % режимы с Аранозой были неэффективными. Однако следует учитывать, что в работе группа пациентов с НЭК была небольшой.
Заключение
Таким образом, эффективность комбинаций с Аранозой («Араноза + капецитабин», «Араноза + темо-золомид» и «Араноза + доксорубицин») не отличается от эффективности Аранозы в монорежиме. Результаты нашего исследования по изучению пре-диктивных и прогностических факторов в большей степени согласуются с данными литературы. В дальнейшем необходимо продолжить их изучение на большей выборке пациентов с ограничением критериев включения, с учетом большой гетерогенности группы НЭН, чтобы определить подгруппу больных, которые могут получить максимальную пользу от проводимого лечения.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Falconi M., Bartsch D., Eriksson B. ENETS consensus guidelines
for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms of the digestive system: well-differentiated pancreatic non-functioning tumors. Neuroendocrinology 2012;95:120-34. DOI: 10.1159/000335587.
2. Alsina M., Marcos-Gragera R., Capdevila J. et al. Neuroendocrine tumors: A population-based study of incidence and survival in Girona province 1994-2004. Cancer Epidemiology 2011;35:49-54. DOI: 10.1016/j.canep.2011.05.011. PMID: 21840785.
3. Lawrence B., Gustafsson B., Chan J. et al. The Epidemiology of Gastro-enteropancreatic Neuroendocrine Tumors. Endocrinol Metab
Clin N Am 2011;40:1-18. DOI: 10.1016/j. ecl. 2010.12.005. PMID: 21349409.
4. Kloppel G., Perren A., Heitz P. et al. The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors:
the WHO classification. Ann NY Acad Sci 2004;1014:13-27. PMID: 15153416.
5. Travis W., Brambilla E., Burke A., Marx A. Introduction to The 2015 World Health Organization Classification
of Tumors of the Lung, Pleura, Thymus, and Heart. J Thorac Oncol 2015 Sep; 10(9):1240-2.
DOI: 10.1097/JTO. 0000000000000663. PMID: 26291007.
6. Cheng P., Saltz L. Failure to confirm major objective antitumor activity for streptozocin and doxorubicin
in the treatment of patients with advanced islet cell carcinoma. Cancer 1999;86:944-8. PMID 10491519.
7. Ekeblad S., Sundin A., Janson E. et al. Temozolomide as monotherapy
is effective in treatment of advanced malignant neuroendocrine tumors. Clin Cancer Res 2007;13:2986-91. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2053. PMID: 17505000.
8. Fjallskog M., Janson E., Falkmer U. et al. Treatment with combined
streptozotocin and liposomal doxorubicin in metastatic endocrine pancreatic tumors. Neuroendocrino-logy 2008;88:53-8. DOI: 10.1159/000117575. 9. Gonzalez M., Biswas S., Clifton L. et al. Treatment of neuroendocrine tumours with infusional 5-fluorouracil, folinic acid and streptozocin. Br J Cancer 2003;89:455-6. DOI: 10.1038/sj.bjc.6601167. PMID: 12888810.
10. Kouvaraki M., Ajani J., Hoff P. et al. Fluorouracil, doxorubicin, and streptozocin in the treatment of patients with locally advanced metastatic pancreatic endocrine carcinomas. J Clin Oncol 2004;22(23):4762-71.
DOI: 10.1200/JC0.2004.04.024. PMID: 15570077.
11. McCollum A., Kulke M., Ryan D. et al. Lack of efficacy of streptozocin and doxorubicin in patients with advanced pancreatic endocrine tumors. Am J Clin Oncol 2004;27(5):485-488. PMID:15596916.
12. Ramanathan R., Cnaan A., Hahn R. et al. Phase II trial of dacarbazine
(DTIC) in advanced pancreatic islet cell carcinoma. Study of the Eastern Cooperative Oncology Group-E6282. Ann Oncol 2001;12:1139-43. PMID: 11583197.
13. Saif M., Kaley K., Brennan M. et al. A retrospective study of capecitabine/ temozolomide (CAPTEM) regimen
in the treatment of metastatic pancreatic neuroendocrine tumors (pNETs) after failing previous therapy. JOP 2013;14 (5):498-501. PMID: 24018594.
14. Sarker D., Williams M., Hochhauser D. et al. 5-Fluorouracil, cisplatin and streptozocin (FCiSt): an effective new regimen for advanced pancreatic neuroendocrine tumours. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. 2004; Abstr. 100.
15. Strosberg J., Fine R., Choi J. et al. First-line chemotherapy with capecitabine and temozolomide
in patients with metastatic pancreatic
endocrine carcinomas. Cancer 2011;117:268-75. DOI: 10.1002/cncr. 25425. PMID: 20824724.
16. Turner N., Strauss S., Sarker D. et al. Chemotherapy with 5-fluorouracil, cisplatin and streptozocin for neuroendocrine tumours. Br J Cancer 2010;102:1106-12.
DOI: 10.1038/sj. bjc. 6605618. PMID: 20234360.
17. Crona J., Fanola I., Lindholm D. et al. Effect of temozolomide in patients with metastatic bronchial carcinoids. Neuroendocrinology 2013;98(2):151-5. DOI: 10.1159/000354760.
PMID: 23969949.
18. Sun W., Lipsitz S., Catalano P. et al. Phase II/III study of doxorubicin with fluorouracil compared with streptozocin with fluorouracil or dacarbazine
in the treatment of advanced carcinoid tumors: Eastern Cooperative Oncology
Group Study E1281. J Clin Oncol 2005;23:4897-904. DOI: 10.1200/jc0.2005.03.616. PMID: 16051944.
19. Chan J., Stuart K., Earle C. et al. Prospective study of bevacizumab plus temozolomide in patients with advanced neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2012;30(24):2963-8.
DOI: 10.1200/JC0.2011.40.3147. PMID: 22778320.
20. Sorbye H., Welin S., Langer S. et al. Predictive and prognostic factors
for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): the NORDIC NEC study. Ann Oncol 2013;24:152-60. DOI: 10.1093/annonc/mds276.
21. Fjallskog M., Granberg D. et al. Treatment with Cisplatin and Etoposide in Patients with Neuroendocrine Tumors. Cancer 2001;92:1101-7. PMID: 11571721.
