CC BY
4
Таблица 1. Клинические и лабораторные параметры больных сахарным диабетом 1 типа с низкими (01) и высокими (04) значениями СУ в ночные часы
Параметр CV<20,2% (Q1) n=100 CV>31,8% (Q4) n=100 p
Возраст, годы 36 (29; 45) 34 (25; 46) 0,44
ИМТ, кг/м2 23,3 (20,6; 26,4) 23,9 (2М; 27,5) 0,28
ОТ, см 79 (71,5; 93) 83 (7!; 94) 0,8
Длительность СД, годы 15 (5,5; 22) !5 00,5; 22) 006
Суточная доза базального инсулина, Ед/кг 0,25 (0,2; 0,35) 0,29 (0,24; 0,4) 0,002
Суточная доза болюсного инсулина, Ед/кг 0,3! (0,23; 0,38) 0,32 (0,25; 0,4! 0,2!
Суточная доза инсулина, Ед/кг 38 (26; 54) 43 (33,3; 6D 0,02
HbA1, % 1c' 7,9 (6,8; 9,4) 8,3 (7,5; 9,5) 0,03
С-пептид натощак, нг/мл 0 (0; 0Л9) 0 (0; 0) 0,003
С-пептид через 2 ч после еды, нг/мл 0 (0; !,!9) 0 (0; 0) 0,03
Общий холестерин, ммоль/л 5,0 (4,3; 6,0) 4,6 (4,0; 5,6) 0,03
Холестерин ЛПНП, ммоль/л 3,! (2,6; 3,8) 2,9 (2,4; 3,6) 002
Холестерин ЛПВП, ммоль/л !,5 0,2; Т7) !,4 0,2; !6) 0,23
Триглицериды, ммоль/л Ю (0,74; !,38) 0,98 (0,75; Т48) 0,88
Мочевая кислота, мкмоль/л 26! (22!; 33D 244 0 97; 283) 0,0!
рСКФ, мл/мин/1,73 м2 86,5 (75,0; 97,0) 94,0 (82,0; Ю9,0) 0,004
TIR в ночные часы, % 88,8 (69,6; 96,3) 67,8 (55,2; 76,3) <0,000!
TAR в ночные часы, % 3,5 (0,0; 22,5) 22,6 03,6; 38,7) <0,000!
TBR в ночные часы, % 0,0 (0,0; 0,6) !,5 (0,0; 5,!) <0,000!
Примечания (здесь и в табл. 2-6): данные представлены как медианы (25; 75 процентили). ИМТ — индекс массы тела; ОТ — окружность талии; СД — сахарный диабет; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности; рСКФ — расчетная скорость клу-бочковой фильтрации CV — коэффициент вариации; Q1 — первый квартиль; Q4 — четвертый квартиль; TAR — время в диапазоне гипергликемии; TBR — время в диапазоне гипогликемии; TIR — время в целевом диапазоне. Достоверность различий оценена по критерию Манна-Уитни.
Таблица 2. Клинические и лабораторные параметры больных сахарным диабетом 1 типа с низкими (01) и высокими (04) значениями СУ в дневные часы
Параметр CV<27,4% (Q1) n=100 CV>34,5% (Q4) n=100 p
Возраст, годы 36 (30; 46) 33 (25; 5!,5) 0,43
ИМТ, кг/м2 23,! (2Т07; 26,75) 23,3 (20,9; 27,5) 0,65
ОТ, см 79,5 (72,0; 9Щ 80,0 (7!,0; 94,0) 0,87
Длительность СД, годы !5 (6; 24,5) !6 (И; 24,5) 007
Суточная доза базального инсулина, Ед/кг 0,24 (008; 0,36) 0,32 (0,24; 0,39) 0,002
Суточная доза болюсного инсулина, Ед/кг 0,29 (0,22; 0,39) 0,32 (0,26; 0,4) 0,02
Суточная доза инсулина, Ед 35,6 (26; 54,D 42,8 (35; 55,6) 0,007
HbA1, % 1c' 7,9 (6,6; 9,33) 8,3 (7,52; 9,4) 0,023
С-пептид натощак, нг/мл 0 (0; 0,22) 0 (0; 0,D 0,003
С-пептид через 2 ч после еды, нг/мл 0 (0; !,!5) 0 (0; 0,D 0,05
Общий холестерин, ммоль/л 5,0 (4,3; 6,2) 5,0 (4,!; 5,9) 0,43
Холестерин ЛПНП, ммоль/л 3,! (2,4; 3,9) 3,0 (2,4; 3,7) 0,6!
Холестерин ЛПВП, ммоль/л !,5 0,3; Т8) !,5 0,3; U) 0,77
Триглицериды, ммоль/л 0,97 (0,65; !,33) 0,98 (0,74; Т49) 0,26
Мочевая кислота, мкмоль/л 26! (2!2; 32D 235 092; 288) 0,02
рСКФ, мл/мин/1,73 м2 84,0 (69,0; 98,0) 90,5 (75,0; Ю0,0) 0,И
TIR в дневные часы, % 82,6 (63,5; 9Т8) 65,6 (55,!; 72,6) <0,000!
TAR в дневные часы, % !6,7 (5,2; 35,5) 29,8 (20,6; 42,7) <0,000!
TBR в дневные часы, % 0,!6 (0,0; !,45) !,!6 (0,!8; 3,4) <0,000!
Пациенты с высокой MAGE в ночные часы были старше, имели большую длительность СД, более низкий уровень С-пептида натощак, более высокие показатели HbA1c, TAR и меньший TIR по сравнению с больными с низкими значениями MAGE (табл. 3). В зависимости от дневной MAGE различия выявлены по этим критериям, а также по уровню мочевой кислоты (табл. 4). Суточные дозы инсулина были значимо выше у больных с высокой MAGE в ночные и дневные часы (табл. 3 и 4).
Пациенты с высокими значениями MAG в ночные часы имели более низкий индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ), уровни холестерина и мочевой кислоты, более высокий уровень HbA1c по сравнению с пациентами с низкими значениями MAG (табл. 5). Суточные дозы базального инсулина были выше у больных с высокой MAG. Пациенты с высокими дневными значениями MAG, в сравнении с пациентами с низкими значениями, получали более высокие суточные дозы болюс-ного и базального инсулина, при этом имели меньший ИМТ, ОТ и концентрацию мочевой кислоты, более высокие значения рСКФ и HbA1c (табл. 6). Особенности TIR и TAR были сходными с теми, что отмечались при анализе других индексов ВГ.
С помощью ROC-анализа установлены «отрезные точки» для ряда клинических и лабораторных параметров, ассоциированных с высокой ВГ (табл. 7, 8). Суточная доза инсулина >0,69 Ед/кг и рСКФ >90,5 мл/минх1,73 м2 были ассоциированы с высокими значениями CV в ночные часы. Дозы базального и болюсного инсулина (>0,292 и >0,325 соответственно) показали связь с ночной MAGE.
ИМТ<23,2 кг/м2, 0Т<80,5 см, суточная доза инсулина >0,69 Ед/кг, HbA1c>8,3%, рСКФ>89,5 мл/ми нх 1,73 м2 повышали вероятность высоких значений MAG ночью. Высокие дневные значения CV были ассоциированы с суточной дозой инсулина >0,675 Ед/кг, суточной дозой базального инсулина >0,286 ЕД/кг. Вероятность высокой MAGE была повышена при HbA1c>8,24% и дозе базального инсулина >0,286 Ед/кг. Факторами риска высокой MAG в дневные часы являлись: ИМТ<23,2 кг/м2, 0Т<80,5 см, суточная доза инсулина >0,69 Ед/кг, суточная доза болюсного инсулина >0,325 ЕД/кг, суточная доза базального инсулина >0,29 Ед/кг, HbA1c>8,33%.
Нежелательные явления
В ходе НМГ зафиксирован 1641 эпизод гипогликемии длительностью 15 мин и более, в том числе 252 эпизода с уровнем глюкозы <3,0 ммоль/л.
ОБСУЖДЕНИЕ
В данном исследовании мы идентифицировали факторы, ассоциированные с высокой ВГ, у больных СД1. Полученные данные позволяют считать, что высокая ВГ при СД1 ассоциирована с отсутствием остаточной функции ß-клеток, резистентности к инсулину, сохранной функцией почек, применением супрафизиологических доз инсулина, повышением времени в диапазонах гипер-и гипогликемии (TAR и TBR) и нецелевыми значениями HbA1c и TIR. Пациенты на ППИИ имеют меньшую ВГ, чем больные на МИИ.
Таблица 3. Клинические и лабораторные параметры больных сахарным диабетом 1 типа с низкими (Q1) и высокими (Q4) значениями MAGE в ночные часы
Параметр MAGE<2,61 ммоль/л (Q1) n=100 MAGE>5,33 ммоль/л (Q4) n=100 p
Возраст, годы 3б (27; 43) 40 (27; S4) 0,04
ИМТ, кг/м2 23,S (21,4; 2б,7) 24,3 (21,1; 27,2) 0,7S
ОТ, см S3,0 (72,0; 93,0) S2,0 (7S,0; 91,0) 0,93
Длительность СД, годы 14 (7; 22) 1б (11; 27) 0,04
Суточная доза базального инсулина, Ед/кг 0,27 (0,1S; 0,3б) 0,31 (0,2S; 0,41) 0,001
Суточная доза болюсного инсулина, Ед/кг 0,31 (0,21; 0,37) 0,34 (0,27; 0,44) 0,0003
Суточная доза инсулина, Ед 37,S (27,S; S4,2) 44,S (3S; б2) 0,00б
HbA1c, % 7,б3 (б,44; S,96) S,S (7,б; 9,S) 0,0001
С-пептид натощак, нг/мл 0 (0; 0,1S) 0 (0; 0) 0,00б
С-пептид через 2 ч после еды, нг/мл 0 (0; 0,S3) 0 (0; 0) 0,13
Общий холестерин, ммоль/л S,0 (4,3; S,S) 4,S (4,0; S,S) 0,2б
Холестерин ЛПНП, ммоль/л 3,1 (2,4; 3,7) 2,S (2,2; 3,7) 0,13
Холестерин ЛПВП, ммоль/л 1,S (1,2; 1,7) 1,3 (1,2; 1,7) 0,17
Триглицериды, ммоль/л 0,94 (0,72; 1,3б) 1,1 (0,77; 1,4S) 0,12
Мочевая кислота, мкмоль/л 2б1 (207; 312) 24S (20S; 294) 0,22
рСКФ, мл/мин/1,73 м2 SS,S (7S; 9S) S9 (7S; 103) 0,S3
TIR в ночные часы, % SS,S (бб,4; 94,3) S7,9 (4S,S; 74) 0,0001
TAR в ночные часы, % S,3 (0,0; 27,9) 34,S (19,б; 4S,7) 0,0001
TBR в ночные часы, % 0 (0; S,1) 0 (0; 2) 0,19
Таблица 4. Клинические и лабораторные параметры больных сахарным диабетом 1 типа с низкими (Q1) и высокими (Q4) значениями MAGE в дневные часы
Параметр MAGE<3,87 ммоль/л (Q1) n=100 MAGE>6,22 ммоль/л (Q4) n=100 p
Возраст, годы 33 (27; 38,5) 36,5 (27,5; 50,5) 0,05
ИМТ, кг/м2 22,9 (21,03; 26,5) 23,5 (20,8; 26,9) 0,68
ОТ, см 80,0 (71,0; 93,0) 80,0 (76,0; 90,0) 0,91
Длительность СД, годы 15 (6; 22) 16 (11; 26,5) 0,05
Суточная доза базального инсулина, Ед/кг 0,24 (0,18; 0,33) 0,3 (0,23; 0,4) 0,0003
Суточная доза болюсного инсулина, Ед/кг 0,26 (0,19; 0,35) 0,33 (0,27; 0,41) 0,0001
Суточная доза инсулина, Ед 32 (25,9; 44,7) 43 (33,9; 55) 0,0002
НЬД1, % 1c' 7,1 (6,3; 8,9) 8,5 (7,6; 9,7) <0,0001
С-пептид натощак, нг/мл 0 (0; 0,18) 0 (0; 0) 0,004
С-пептид через 2 ч после еды, нг/мл 0,3 (0; 1,15) 0 (0; 0) 0,09
Общий холестерин, ммоль/л 5,05 (4,3; 5,9) 5,02 (4,3; 5,7) 0,49
Холестерин ЛПНП, ммоль/л 3,05 (2,6; 3,8) 2,95 (2,52; 3,54) 0,4
Холестерин ЛПВП, ммоль/л 1,48 (1,29; 1,82) 1,45 (1,27; 1,66) 0,37
Триглицериды, ммоль/л 0,94 (0,66; 1,33) 0,95 (0,76; 1,44) 0,18
Мочевая кислота, мкмоль/л 257 (209; 320) 235 (184; 294) 0,01
рСКФ, мл/мин/1,73 м2 91,0 (75,0; 103,0) 86,0 (73,0; 100,0) 0,62
TIR в дневные часы, % 85,6 (79,6; 92,5) 56,6 (48,5; 67,3) <0,0001
TAR в дневные часы, % 9,0 (3,9; 18,5) 40,8 (30,3; 51,3) <0,0001
TBR в дневные часы, % 0,65 (0,0; 2,26) 0,24 (0,0; 1,48) 0,06
Таблица 5. Клинические и лабораторные параметры больных сахарным диабетом 1 типа с низкими (Q1) и высокими (Q4) значениями MAG в ночные часы
Параметр MAG<1,15 ммоль/л/ч (Q1) n=100 MAG>2,08 ммоль/л/ч (Q4) n=100 p
Возраст, годы 36 (29; 46,5) 33 (25; 46) 0,15
ИМТ, кг/м2 23,9 (21,8; 28,1) 23,02 (19,8; 26,7) 0,04
ОТ, см 86,5 (72,0; 98,0) 78,0 (70,0; 89,0) 0,03
Длительность СД, годы 15 (7; 25) 15 (11; 22,5) 0,48
Суточная доза базального инсулина, Ед/кг 0,25 (0,18; 0,34) 0,3 (0,23; 0,4) 0,005
Суточная доза болюсного инсулина, Ед/кг 0,29 (0,21; 0,36) 0,32 (0,25; 0,42 ) 0,06
Суточная доза инсулина, Ед 38 (26; 56,6) 40 (30,8; 52) 0,28
HbA1, % 1c' 7,76 (6,6; 9,2) 8,6 (7,5; 9,9) 0,0003
С-пептид натощак, нг/мл 0 (0; 0,17) 0 (0; 0) 0,24
С-пептид через 2 ч после еды, нг/мл 0 (0; 1,03) 0 (0; 0) 0,17
Общий холестерин, ммоль/л 5,4 (4,4; 6,2) 5,0 (4,3; 5,7) 0,049
Холестерин ЛПНП, ммоль/л 3,3 (2,7; 3,9) 3,1 (2,6; 3,7) 0,12
Холестерин ЛПВП, ммоль/л 1,5 (1,3; 1,8) 1,4 (1,2; 1,7) 0,16
Триглицериды, ммоль/л 0,98 (0,69; 1,51) 1,07 (0,82; 1,47) 0,18
Мочевая кислота, мкмоль/л 260 (218; 320) 236 (198; 302) 0,049
рСКФ, мл/мин/1,73 м2 87 (73; 100) 92 (75; 107) 0,15
TIR в ночные часы, % 86,3 (80,1; 95,8) 60,3 (43,2; 75,8) <0,0001
TAR в ночные часы, % 4,4 (0,0; 15,2) 31,1 (13,6; 51,6) <0,0001
TBR в ночные часы, % 0,0 (0,0; 3,05) 0,69 (0,0; 3,95) 0,21
Таблица 6. Клинические и лабораторные параметры больных сахарным диабетом 1 типа с низкими (Q1) и высокими (Q4) значениями MAG в дневные часы
Параметр MAG <1,99 ммоль/л/ч (Q1) MAG >2,88 ммоль/л/ч (Q4) n=100 n=100 p
Возраст, годы 3б (27,S; 44,S) 33 (2S,S; 44) 0,36
ИМТ, кг/м2 23,3 (21,4; 2S,S) 22,9 (19,8; 2S,9) 0,02
ОТ, см S6,S (71; 9S) 78 (70,S; SS) 0,01
Длительность СД, годы 1S (S,S; 26,S) 14,S (11; 23,S) 0,8
Суточная доза базального инсулина, Ед/кг 0,2S (0,1S; 0,34) 0,32 (0,23; 0,39) 0,003
Суточная доза болюсного инсулина, Ед/кг 0,2S (0,19; 0,3S) 0,34 (0,26; 0,46) 0,0002
Суточная доза инсулина, Ед 34,0 (2б; S0) 41 (32,3; SS) 0,02
HbA1, % 1c' 7,S2 (б,74; S,96) 8,78 (7,S9; 9,97) 0,00004
С-пептид натощак, нг/мл 0 (0; 0,14) 0 (0; 0) 0,S2
С-пептид через 2 ч после еды, нг!мл 0 (0; 0,S7) 0 (0; 0) 0,32
Общий холестерин, ммоль/л S,1 (4,1; б) S (4,4; S,S) 0,82
Холестерин ЛПНП, ммоль/л 3,1 (2,4; 3,9) 3,0 (2,6; 3,6) 0,73
Холестерин ЛПВП, ммоль/л 1,S (1,2; 1,S) 1,S (1,3; 1,7) 0,89
Триглицериды, ммоль/л 0,9S (0,б9; 1,3б) 1,04 (0,8; 1,4) 0,1S
Мочевая кислота, мкмоль/л 26S (223; 34S) 221 (173; 272) <0,0001
рСКФ, мл/мин/1,73 м2 SS (67; 100) 92 (79; 106) 0,03
TIR в дневные часы, % 83,1 (76,8; 90,3) SS,1 (42,1; 68,3) <0,0001
TAR в дневные часы, % 14,S (6,7; 23,1) 39,9 (26,3; S4,S) <0,0001
TBR в дневные часы, % 0,7 (0,0; 1,98) 0,32 (0,0; 2,S7) 0,48
Таблица 7. Факторы, ассоциированные с высокой вариабельностью гликемии в ночные часы у больных сахарным диабетом 1 типа
Фактор Значение Se Sp AUC±SE, значение p ОШ, 95% ДИ, значение p
CV
Суточная доза инсулина >0,б9 Ед!кг 0,S9 0,S3 0,SS9±0,033 (0,S24-0,6S4), p=0,01 1,64 (1,04-2,6), p=0,03
рСКФ >90,S мл!минх1,73 м2 0,62 0,61 0,616±0,033 (0,SS1-0,6S1), p=0,001 1,9S (1,23-3,11), p=0,00S
MAGE
Суточная доза базального инсулина >0,292 Ед!кг 0,SS 0,SS 0,631±0,031 (0,S70-0,693), p=0,0001 1,9S (1,23-3,1), p=0,00S
Суточная доза болюсного инсулина >0,32S Ед!кг 0,SS 0,S9 0,60S±0,032 (0,S42-0,66S), p=0,002 1,98 (1,24-3,14), p=0,004
MAG
ИМТ <23,2 кг!м2 0,S4 0,SS 0,S8±0,03S (0,S11-0,64S), p=0,02 1,62 (1,03-2,S6), p=0,04
ОТ <S0,S см 0,S9 0,S7 0,614±0,044 (0,S27-0,7), p=0,009 1,91 (1,0S-3,4S), p=0,03
Суточная доза инсулина >0,б9 Ед!кг 0,б0 0,S4 0,600±0,032 (0,S3S-0,663), p=0,003 1,74 (1,10-2,7S), p=0,02
HbA1c >S,3% 0,SS 0,б0 0,607±0,033 2,04 (1,29-3,23),
(0,S42-0,671), p=0,001 p=0,002
р^Ф >S9,S мл1минх1,73 м2 0,S7 0,S6 0,S69±0,03S (0,S01-0,637), p=0,04 1,67 (1,0S-2,6S), p=0,03
Примечание: здесь и в табл. 8 представлены результаты ROC-анализа. ИМТ — индекс массы тела; ОТ — окружность талии; ОШ — отношение шансов; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; СД — сахарный диабет; AUC — площадь под ROC-кривой; CV — коэффициент вариации; HbAlc — гликированный гемоглобин; MAG — средняя скорость изменения гликемии; MAGE — средняя амплитуда колебаний гликемии; Se — чувствительность; Sp — специфичность.
Таблица 8. Факторы, ассоциированные с высокой вариабельностью гликемии в дневные часы у больных сахарным диабетом 1 типа
Фактор Значение Se Sp Площадь под кривой ROC±SE, ОШ, 95% ДИ, значение p
значение p
CV
Суточная доза инсулина >0,675 Ед!кг 0,60 0,53 0,582±0,032 (0,518-0,645), p=0,01 1,69 (1,07-2,68), p=0,03
Суточная доза базального инсулина >0,286 Ед!кг 0,58 0,56 0,593±0,031 (0,532-0,654), p=0,006 1,80 (1,13-2,87), p=0,01
MAGE
HbA1c >8,24% 0,61 0,58 0,631±0,03 (0,572-0,69), p=0,000008 2,16 (1,36-3,43), p=0,001
Суточная доза базального инсулина >0,286 Ед!кг 0,56 0,56 0,577±0,033 (0,513-0,641), p=0,02 1,60 (1,01-2,54), p=0,045
MAG
ИМТ <23,2 кг!м2 0,57 0,59 0,619±0,034 (0,554-0,685), p=0,0003 1,91 (1,21-3,02), p=0,006
ОТ <80,5 см 0,61 0,57 0,64±0,042 (0,558-0,722), p=0,002 2,04 (1,11-3,76), p=0,02
Суточная доза инсулина >0,69 Ед!кг 0,65 0,55 0,600±0,031 (0,539-0,66), p=0,003 2,30 (1,44-3,68), p=0,001
Суточная доза болюсного инсулина >0,325 Ед!кг 0,54 0,58 0,608±0,033 (0,543-0,674), p=0,001 1,63 (1,03-2,58), p=0,04
Суточная доза базального инсулина >0,29 Ед!кг 0,56 0,57 0,584±0,033 (0,519-0,649), p=0,01 1,72 (1,08-2,74), p=0,02
HbA,
>8,33%
0,61 0,61
0,641±0,032 (0,579-0,703), p=0,00002
2,48 (1,56-3,95), p=0,0001
Репрезентативность выборок
Большое число пациентов, включенных в исследование (400 человек), отобранных с минимальным набором критериев исключения, позволяет считать, что выборка пациентов в целом является репрезентативной в отношении популяции больных СД1 молодого и среднего возраста, получающих плановую специализированную и высокотехнологичную медицинскую помощь в стационарных условиях.
Сопоставление с другими публикациями
В проведенном исследовании впервые оценивались связи параметров ВГ с широким набором клинических и лабораторных характеристик у госпитализированных пациентов с СД1. Оценка ВГ проводилась на основе индексов, характеризующих дисперсию значений (CV), амплитуду колебаний (MAGE) и скорость изменения концентрации глюкозы (MAG). В отличие от других исследований, в нашем проанализированы параметры ВГ раздельно в дневные и ночные часы, учитывая различия в спектре эндогенных и экзогенных факторов, влияющих на колебания уровня глюкозы в разное время суток, а также разницу в абсолютных значениях параметров ВГ в дневные и ночные часы [15]. Еще одной особенностью нашего исследования явился квартильный анализ, позволивший выделить пациентов с высокой и низкой ВГ и сравнить их между собой.
Нами показано, что высокая ВГ ассоциирована с недостижением целевых уровней HbA1c, TIR, а также более высокими значениями TAR и TBR в дневные и ночные часы. Это соответствует данным других исследователей об ассоциации ВГ как с гипер-, так и с гипогликемией [16].
Абсолютный дефицит инсулина является первичным дефектом, который увеличивает уровень и амплитуду колебаний глюкозы у больных СД1. Известно, что темпы снижения инсулинпродуцирующей функции р-кле-ток при СД1 различны; некоторые пациенты сохраняют остаточную секрецию инсулина даже при очень большой длительности заболевания [17]. Нами установлено, что пациенты с более высоким уровнем С-пептида в состоянии натощак и после еды имеют меньшую ВГ. Это согласуется с данными Gibb F.W. и соавт., свидетельствующими, что наличие секреции С-пептида у больных СД1 ассоциировано с более редкими эпизодами гипогликемии и меньшей ВГ, оцененной по данным флэш-мониторинга [7].
Не только секреция, но и чувствительность к инсулину могут оказывать влияние на ВГ [18]. В нашем исследовании больные с высокой ВГ имели меньший ИМТ, ОТ и более низкий уровень мочевой кислоты, что может указывать на большую чувствительность к инсулину. Ранее с помощью эугликемического гиперинсулинемического клэмпа показано, что ИМТ и ОТ обратно коррелируют с чувствительностью к инсулину у больных СД1 [19].
Высокая ВГ в нашем исследовании была ассоциирована с рСКФ>89,5 мл/минх1,73 м2. С одной стороны, данная взаимосвязь может быть опосредована гипергликемией. Вместе с тем ранее было показано, что снижение функции почек у больных СД 2 типа сопряжено с уменьшением ВГ [20]. Подобный эффект может быть связан с ростом инсулинорезистентности, снижением глюкозурии или уменьшением глюконеогенеза в почках.
В нашей выборке больные с ВГ в пределах верхнего квартиля получали более высокие дозы инсулина, чем больные с наименьшей ВГ. Как и следовало ожидать, различия в ночных параметрах ВГ преимущественно зависели от дозы базального инсулина, в то время как дневные показатели были связаны с дозами и базально-го, и болюсного инсулина. Анализ ROC-кривых показал, что высокая ВГ ассоциирована с превышением суточных доз инсулина более 0,675-0,69 Ед/кг. Помимо хронической передозировки инсулина (синдром Сомоджи), причиной высокой ВГ у больных с нецелевым HbA1c и TIR на фоне супрафизиологических доз инсулина могут являться липогипертрофии, нарушающие абсорбцию инсулина из мест введения [21]. Этот фактор в данной работе мы не оценивали.
Помповая инсулинотерапия является одной из наиболее перспективных терапевтических опций для больных СД1. Метаанализ 25 рандомизированных клинических исследований показал возможность достижения более низкого уровня HbA1c без повышения частоты эпизодов гипогликемии у детей и взрослых с СД1 на ППИИ в сравнении с режимом множественных инъекций инсулина [22]. Сходные данные получены в России путем анализа данных специализированного регистра детей и подростков с СД1, переведенных на ППИИ [23]. Наши данные свидетельствуют о преимуществах ППИИ с точки зрения влияния на ВГ.
Клиническая значимость результатов
Полученные данные позволяют выделить факторы риска высокой ВГ среди больных СД1 (рис. 1). К ним относятся: отсутствие остаточной секреции инсулина (неопределяемый уровень С-пептида), применение супра-физиологических доз инсулина, высокий уровень ИЬД1с. Напротив, абдоминальное ожирение, снижение функции почек, терапия с помощью помп (ППИИ) ассоциированы со снижением ВГ у больных СД1. Отрезные точки ряда факторов риска, найденные нами с помощью ROC-анализа, могут использоваться в клинической практике.
Лица с высокой ВГ представляют собой проблемную группу пациентов из-за повышенного риска гипогликемии и экстремальной гипергликемии, трудностей подбора доз инсулина. Снижение среднего уровня глюкозы (НЬД1с) без коррекции ВГ у этих пациентов ведет к увеличению риска гипогликемии [24]. Терапевтические воздействия, направленные на минимизацию ВГ, должны являться необходимым этапом в пошаговой коррекции лечения в данной группе.
Ограничения исследования
К числу ограничений исследования следует отнести одномоментный дизайн, не позволяющий судить о причинно-следственных связях между признаками, а также набор больных в одном клиническом центре. Длительность НМГ в нашем исследовании меньше, чем рекомендованная в международном консенсусе по НМГ [6]. Это объясняется, с одной стороны, относительно короткими (в среднем 7-8 дней) сроками госпитализации, а с другой — сложившейся в России реальной клинической практикой. В данном исследовании мы не учитывали влияние на ВГ особенностей питания и физических нагрузок. Заметим, что обследование больных в условиях стационара до известной степени способствовало унификации режима питания и физической активности.
Рис. 1. Факторы, влияющие на вариабельность гликемии у больных сахарным диабетом 1 типа. Красным цветом обозначены факторы, ассоциированные с повышением ВГ, зеленым — факторы, ассоциированные со снижением ВГ.
Направления дальнейших исследований
Представляется перспективным дальнейшее изучение факторов, влияющих на ВГ у больных СД1, в том числе в условиях повседневной жизни. Заслуживает внимания изучение особенностей ВГ у пациентов с ин-сулинорезистентностью, хронической болезнью почек и другими осложнениями. Значимость различных характеристик ВГ для развития осложнений СД также нуждается в дальнейших исследованиях.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Полученные данные позволяют считать, что высокая ВГ при СД1 ассоциирована с низкой остаточной функцией р-клеток, нормальной и пониженной массой тела, сохранной функцией почек, применением супрафизио-логических доз инсулина, повышением времени в диапазонах гипер- и гипогликемии (ТАК и ТВК и нецелевыми
значениями HbA1c и TIR. Пациенты на ППИИ имеют меньшую ВГ, чем больные на МИИ.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источники финансирования. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект №20-15-00057).
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Участие авторов. Климонтов В.В. — концепция и дизайн исследования, анализ результатов, написание текста; Семенова Ю.Ф. — сбор материала, обработка данных НМГ, анализ результатов, написание текста; Корбут А.И. — статистический анализ, написание текста. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Saik OV, Klimontov VV. Bioinformatic Reconstruction and Analysis of Gene Networks Related to Glucose Variability
in Diabetes and Its Complications. IntJMolSci. 2020;21(22):8691. doi: https://doi.org/10.3390/ijms21228691.
2. Klimontov VV, Saik OV, Korbut AI. Glucose Variability: How Does It Work? Int J Mol Sci. 2021;22(15):7783. doi: https://doi.org/10.3390/ijms22157783
3. Monnier L, Colette C, Owens D. Glucose variability and diabetes complications: Risk factor or biomarker? Can we disentangle the "Gordian Knot"? Diabetes Metab. 2021;47(3):101225.
doi: https://doi.org/10.1016/j.diabet.2021.101225
4. Sun B, Luo Z, Zhou J. Comprehensive elaboration of glycemic variability in diabetic macrovascular and microvascular complications. Cardiovasc Diabetol. 2021;20(1):9.
doi: https://doi.org/10.1186/s12933-020-01200-7
5. Wilmot EG, Choudhary P, Leelarathna L, Baxter M. Glycaemic variability: The under-recognized therapeutic target in type
1 diabetes care. Diabetes Obes Metab. 2019;21(12):2599-2608. doi: https://doi.org/10.1111/dom.13842
6. Danne T, Nimri R, Battelino T, et al. International Consensus On Use Of Continuous Glucose Monitoring. Diabetes Care. 2017;40(12):1631-1640. doi: https://doi.org/10.2337/Dc17-1600
7. Gibb FW, McKnight JA, Clarke C, Strachan MWJ. Preserved C-peptide secretion is associated with fewer low-glucose events and lower glucose variability on flash glucose monitoring
in adults with type 1 diabetes. Diabetologia. 2020;63(5):906-914. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-020-05099-3
8. Iga R, Uchino H, Kanazawa K, et al. Glycemic Variability in Type 1 Diabetes Compared with Degludec and Glargine on the Morning Injection: An Open-label Randomized Controlled Trial. Diabetes Ther. 2017;8(4):783-792. doi: https://doi.org/10.1007/s13300-017-0269-0
9. Nicolucci A, Ceriello A, Di Bartolo P, et al. Rapid-Acting Insulin Analogues Versus Regular Human Insulin: A Meta-Analysis of Effects on Glycemic Control in Patients with Diabetes. Diabetes Ther. 2020;11(3):573-584. doi: https://doi.org/10.1007/s13300-019-00732-w
10. Pal R, Banerjee M, Bhadada SK. Glycaemic efficacy and safety of mealtime faster-acting insulin aspart administered by injection as compared to insulin aspart in people with diabetes mellitus: A meta-analysis of randomized controlled trials. Diabet Med. 2021;38(3):e14515. doi: https://doi.org/10.1111/dme.14515
11. Reddy M, Godsland IF, Barnard KD, et al. Glycemic Variability and Its Impact on Quality of Life in Adults With Type 1 Diabetes. J Diabetes Sci Techno. 2015;10(1):60-66. doi: https://doi.org/10.1177/1932296815601440
12. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: Клинические рекомендации (Вып. 9) // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №S1. — С. 1-144. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AYu, et al. Standards of specialized diabetes care. Diabetes Mellitus. 2019;22(S1):1-144 (In Russ.)].
doi: https://doi.org/10.14341/DM221S1
13. Свидетельство о регистрации программы для ЭВМ RU 2021616872 от 16.04.2021 г. Козинец Р.М., Климонтов В.В., Бериков В.Б., Семенова Ю.Ф. Программа экспертного анализа данных непрерывного мониторинга глюкозы (CGMEX). [Certificate of registration of the computer program RU 2021616872 dated 04/16/2021. Kozinets RM, Klimontov VV, Berikov VB, Semenova YuF. Continuous Glucose Monitoring Expert Analysis Program (CGMEX). (In Russ.)]. Доступно по: http://sites.icgbio.ru/intellectual-property/cgmex/ Ссылка активна на 21.03.2022.
14. Hill N, Nick S, Choudhary P, et al. Normal Reference Range
For Mean Tissue Glucose And Glycemic Variability Derived From Continuous Glucose Monitoring For Subjects Without Diabetes In Different Ethnic Groups. DiabetesTechnolTher. 2011;13(9):921-928. doi: https://doi.org/10.1089/Dia.2010.0247
15. Семенова Ю.Ф., Климонтов В.В. Референсные значения суточных, дневных и ночных показателей вариабельности гликемии
у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе // Сахарный диабет. — 2022. — Т. 25. — №2. — С. 104-111. [Semenova JF, Klimontov VV. Reference values of 24-hour, day-time and nocturnal glucose variability parameters in subjects with normal glucose tolerance. Diabetes mellitus. 2022;25(2):104-111. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM12793
16. Piona C, Marigliano M, Mozzillo E, et al. High Glycemic Variability Is Associated with Worse Continuous Glucose Monitoring Metrics in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes. Horm Res Paediatr. 2021;94(9-10):369-373. doi: https://doi.org/10.1159/000521430
17. Keenan HA, Sun JK, Levine J, et al. Residual insulin production and pancreatic B-cell turnover after 50 years of diabetes: Joslin Medalist Study. Diabetes. 2010;59(11):2846-2853.
doi: https://doi.org/10.2337/db10-0676
18. Klimontov VV, Semenova JF. Glucose variability in subjects with normal glucose tolerance: Relations with body composition, insulin secretion and sensitivity. Diabetes Metab Syndr. 2022;16(1):102387. doi: https://doi.org/10.1016/j.dsx.2022.102387
19. Chan CL, Pyle L, Morehead R, et al. The role of glycemia in insulin resistance in youth with type 1 and type 2 diabetes. Pediatr Diabetes. 2017;18(6):470-477. doi: https://doi.org/10.1111/pedi.12422
20. Климонтов В.В., Мякина Н.Е. Взаимосвязь вариабельности уровня глюкозы и функции почек у больных сахарным диабетом 2 типа на базис-болюсной инсулинотерапии // Сахарный диабет. — 2015. — Т. 18. — №4. — C. 66-71. [Klimontov VV, Myakina NE. The relationships between glucose variability
and renal function in type 2 diabetes patients on basal-bolus insulin therapy. Diabetes mellitus. 2015;18(4):66-71. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM7181
21. Gupta SS, Gupta KS, Gathe SS, et al. Clinical Implications of Lipohypertrophy Among People with Type 1 Diabetes in India. Diabetes Technol Ther. 2018;20(7):483-491.
doi: https://doi.org/10.1089/dia.2018.0074
22. Benkhadra K, Alahdab F, Tamhane SU, et al. Continuous диабет. — 2021. — Т. 24. — №2. — C. 122-132. [Laptev DN, subcutaneous insulin infusion versus multiple daily Emelyanov AO, Medvedeva ED, et al. Long-term glycemic control injections in individuals with type 1 diabetes: a systematic and factors, associated with response to pump insulin therapy review and meta-analysis. Endocrine. 2017;55(1):77-84. in children. Diabetes mellitus. 2021;24(2):122-132. (In Russ.)].
doi: https://doi.org/10.1007/s12020-016-1039-x doi: https://doi.org/10.14341/DM12530
23. Лаптев Д.Н., Емельянов А.О., Медведева Е.Д., и др. Длительный 24. Umpierrez GE, P Kovatchev B. Glycemic Variability: How to Measure гликемический контроль и факторы, ассоциированные and Its Clinical Implication for Type 2 Diabetes. Am J Med Sci.
с ответом на помповую инсулинотерапию у детей // Сахарный 2018;356(6):518-527. doi: https://doi.org/10.1016/j.amjms.2018.09.010
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
*Климонтов Вадим Валерьевич, д.м.н., профессор [Vadim V. Klimontov, MD, PhD, Professor]; адрес: Россия, 630060, Новосибирск, ул. Тимакова, 2 [address: 2, Timakov Str., Novosibirsk, Russian Federation 630060]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-5407-8722; eLibrary SPIN: 1734-4030; Researcher ID: R-7689-2017; Scopus Author ID: 8295977000; e-mail: klimontov@mail.ru
Семёнова Юлия Федоровна, м.н.с. [Julia F. Semenova, MD, junior research associate];
ORCID: https://orcid.org/ 0000-0003-3118-0406; Scopus Author ID: 55522435000; eLibrary SPIN: 9760-8801;
e-mail: ekmxtyjr@yandex.ru
Корбут Антон Иванович, к.м.н., сн.с. [Anton I. Korbut, MD, PhD, senior research associate]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-3502-5892; SPIN: 6313-6018; Researcher ID: R-7923-2017; Scopus Author ID: 57151138800; e-mail: anton.korbut@gmail.com
ЦИТИРОВАТЬ:
Климонтов В.В., Семенова Ю.Ф., Корбут А.И. Факторы, ассоциированные с высокой вариабельностью гликемии у больных сахарным диабетом 1 типа // Сахарный диабет. — 2022. — Т. 25. — №4. — С. 347-357. doi: https://doi.org/10.14341/DM12888
TO CITE THIS ARTICLE:
Klimontov VV, Semenova JF, Korbut AI. Factors associated with high glucose variability in patients with type 1 diabetes. Diabetes Mellitus. 2022;25(4):347-357. doi: https://doi.org/10.14341/DM12888
мц
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии
Директор ФГБУ НМИЦ эндокринологии -член-корр. РАН Мокрышева Наталья Георгиевна
Основные направления деятельности Института: диагностика, лечение и профилактика сахарного диабета
Преимущества лечения в Институте диабета ФБГУ НМИЦ эндокринологии
Принцип системного обследования и лечения / комплексная помощь всех специалистов в области диабетологии и смежных специальностей
Принцип максимальной органопротекции / максимально эффективные методы лечения при минимальной травматизации Принцип непрерывного наблюдения / возможность пожизненного амбулаторного наблюдения и профилактической помощи в условиях НМИЦ эндокринологии
Отдел прогнозирования и инноваций диабета
• Обучение пациентов, врачей, медицинских сестер принципам управления сахарным диабетом и его осложнениями
• Обучение принципам помповой инсулинотерапии (в том числе беременных с сахарным диабетом)
• Наблюдение психотерапевта и психосоциальная реабилитация
Отделение эпидемиологии и регистра сахарного диабета
• Организационно-методическое сопровождение мониторинга сахарного диабета на территории Российской Федерации
• Информационно-аналитическая база данных всех клинических сведений о пациентах с сахарным диабетом в РФ
• Изучение ключевых демографических показателей (распространенности, заболеваемости, смертности) у пациентов с сахарным диабетом
• Программы обследования пациентов с сахарным диабетом
в регионах РФ в мобильном лечебно-диагностическом модуле «Диабет-центр»
Отделение диабетической ретинопатии и офтальмохирургии
• Лазерная коагуляция сетчатки
(90-95% эффективности при своевременном обращении)
• Хирургическое лечение катаракты методом факоэмульсификации хрусталика с имплантацией современных моделей
эластичных интраокулярных линз
• Операции при глаукоме
____ш
I I 1 I ] цш т! т! 1 т! т! Э I Ш
* (■*
Действуем
ДИАБЕТА
и его осложнений с использованием высокотехнологичных методов медицинской помощи
Директор института диабета -д.м.н., проф., акад. РАН Шестакова Марина Владимировна
Отдел кардиологии и сосудистой хирургии
• Современная диагностика сердечно-сосудистой патологии, включая коронарографию
• Интервенционные методы лечения (баллонная ангиопластика со стентированием коронарных артерий)
• Программа клинико-диспансерного наблюдения и лечения больных с прогрессирующей сердечной недостаточностью
Отделение диабетической стопы
• Консервативное лечение ран стопы и голеней, профилактика ампутаций (90-95% эффективности при своевременном обращении)
• Хирургическое закрытие и пластика длительно не заживающих ран стопы
• Внутрисосудистое восстановление кровотока по артериям нижних конечностей
• Консультация врача-ортопеда с изготовлением индивидуальных стелек и обуви, подиатрический уход за кожей стопы
Отделение диабетической болезни почек и посттрансплантационной реабилитации
• Определение генетического риска, ранняя диагностика диабетической нефропатии и других заболеваний почек
• Профилактика прогрессирования диабетической нефропатии
• Заместительная почечная терапия (хронический гемодиализ)
• Посттрансплантационная реабилитация
на опережение!
117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11 м. Академическая +7495 500-00-90 www.endocrincentr.ru
ФГБУ НМИЦ эндокринологии - уникальный ведущий в Российской Федерации и странах СНГ современный лечебно-диагностический и научно-исследовательский комплекс эндокринологического профиля
Центр аккумулирует самые современные научные достижения отечественных и зарубежных специалистов в области эндокринологии, проводит экспертный анализ научных достижений и координирует работу региональных эндокринологических-диабетологических центров
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии предлагает услуги по предоставлению медицинской помощи на дому врача-эндокринолога
Консультации оказывают специалисты в области диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы, сахарного диабета, синдрома диабетической стопы, а также детские эндокринологи. В домашних условиях пациентам выполняются УЗИ щитовидной железы, УЗДГ артерий нижних конечностей, ЭКГ и необходимые лабораторные исследования.
Консультации на дому проводят специалисты, имеющие степени доктора медицинских наук, кандидата медицинских наук, а также врачи высшей категории.
В домашних условиях пациентам проводятся:
• лабораторная диагностика нарушений углеводного обмена
(включая гликозилированный гемоглобин - НЬА1с);
• коррекция таблетированной сахароснижающей терапии и инсулинотерапии;
• лечение трофических язв различной природы, в том числе при развитии синдрома диабетической стопы;
• терапия диабетической остеоартропатии (стопы Шарко) с наложением индивидуальной разгрузочной гипсовой повязки;
а диагностика и лечение заболеваний щитовидной железы, включая ультразвуковое и гормональные исследования;
• консультирование по всему спектру эндокринной патологии (заболеваний гипофиза, надпочечников, половых желез) и др.
Вызов врача на дом возможен по Москве и Московской области ежедневно с 8.30 до 16.00, кроме субботы и воскресенья.
Оформить заявку и уточнить стоимость консультации можно по телефону:
8 (916) 996-74-60 или 8 (499) 500-00-90.
