CC BY
73
Оригинальные исследования
© РУБАНЕНКО А.О., ЩУКИН Ю.В., 2014 УДК 616.125.2-005.6-06:616.12-008.313.2]-07
ФАКТОРЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РАЗВИТИЕМ ТРОМБОЗА УШКА ЛЕВОГО ПРЕДСЕРДИЯ У БОЛЬНЫХ С ПОСТОЯННОЙ ФОРМОЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ
Рубаненко А. О., Щукин Ю.В.
ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, 443099 Самара
Исследование посвящено поиску гемостазиологических и генетических показателей, ассоциированных с развитием тромбоза ушка левого предсердия (УЛП) у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий (ФП). В исследование включен 91 больной ишемической болезнью сердца с постоянной формой ФП (средний возраст 62 ± 7,6 года). Все пациенты были разделены на 2 группы: 1-ю группу составили 63 пациента без тромбоза УЛП, 2-ю — 28 пациентов с тромбозом УЛП по данным чреспищеводной эхокардиографии. У всех пациентов изучали уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов, фибриногена, антитромбина, активируемого тромбином ингибитора фибринолиза, а также полиморфизм генов CYP2C9, VKORC1 и PAI-1. При проведении многофакторного регрессионного анализа выявлены показатели, достоверно ассоциированные с наличием тромба в УЛП у больных с постоянной формой ФП: уровень активируемого тромбином ингибитора фибринолиза более 245%, а также присутствие генотипа СС гена VKORC1 и аллеля 4G гена PAI-1.
Кл ючевые слова: фибрилляция предсердий; гемостаз; полиморфизм генов; активируемый тромбином ингибитор фибринолиза; тромбоз; ушко левого предсердия.
FACTORS ASSOCIATED WITH THROMBOSIS OF THE LEFT ATRIAL APPENDAGE IN PATIENTS WITH CHRONIC ATRIAL FIBRILLATION
RubanenkoA.O., Shchukin Yu.V.
Samara State Medical University, Russia
This study was designed to elucidate hemostatic and genetic characteristics associated with thrombosis of the left atrial appendage (LAA) in patients with chronic atrialfibrillation (AF). It included 91 patients (mean age 62±7.6 years) with coronary heart disease (CHD) and chronic AF. Group 1 was comprised of 63 patients without LAA thrombosis, group 2 contained 28 patients with LAA thrombosis diagnosed by transesophageal echocardiography. The following parameters were measured: soluble fibrin monomeric complex, fibrinogen, antithrombin, thrombin-activatedfibrinolysis inhibitor levels and polymorphism of YP29, VKORC1, PAI-1 genes. Multifactor regression analysis revealed significant association of LAA thrombosis with thrombin-activated fibrinolysis inhibitor level in excess of245%, the presence of CC genotype of the VKORC1 gene and 4G allele of the PAI-1 gene.
Key words: atrial fibrillation; hemostasis; gene polymorphism; thrombin-activated fibrinolysis inhibitor level; thrombosis; left atrial appendage.
В настоящее время частота фибрилляции предсердий (ФП) в общей популяции составляет 1—2%, повышаясь с возрастом [1]. Указанное нарушение ритма ассоциируется c пятикратным повышением риска инсульта [1, 2]. Как известно, большинство инсультов при ФП связано с тромбоэмболией в церебральные артерии, источником которых в 90% случаев служит тромбоз ушка левого предсердия (УЛП) [3]. Частота тромбоза УЛП, по современным данным, варьирует от 3—6,7% [4,5] до 8,9—11% [6, 7]. Несмотря на относительно небольшую частоту встречаемости тромбоза УЛП у больных с неклапанной ФП, в настоящее время проводится большое количество исследований, посвященных поиску новых предикторов тромбоза УЛП [8—11]. В последние годы при изучении показателей гемостаза и фибринолиза большое внимание уделяют активируемому тромбином ингибитору фибринолиза (АТИФ) — фактору, специфически отщепляющему С-концевые остатки лизина и аргинина от
частично деградировавшего фибрина, что мешает связыванию тканевого активатора плазминогена с плаз-миногеном, в результате чего нарушается эффективная его активация и замедляется лизис сгустка [12]. Многие исследователи предполагают важную роль этого показателя в тромбообразовании [13—15]. В то же время в литературе отсутствуют данные о влиянии АТИФ на развитие тромбоза УЛП у больных с ФП.
В настоящее время активно обсуждается роль разных видов генетического полиморфизма в развитии тромбозов и тромбоэмболий [16, 17], однако в литературе отсутствуют сведения о возможном влиянии полиморфизма гена субъединицы 1 эпоксидредуктазы витамина К (VKORC1) и цитохрома P450 2C9 (CYP2C9) на образование тромба в УЛП у больных с ФП.
Цель исследования — выявить гемостазиологиче-ские и генетические факторы, ассоциированные с развитием тромбоза УЛП у больных с ФП.
Материал и методы
В исследование включен 91 пациент (средний возраст 62 ± 7,6 года) с ишемической болезнью сердца и постоянной формой ФП, подписавший протокол информированного согласия на участие в исследовании. Все пациенты были разделены на 2 группы: 1-ю группу составили 63 пациента без тромбоза УЛП, 2-ю — 28 пациентов с тромбозом УЛП по данным чреспищеводной эхокардиографии.
Критериями исключения были поражения клапанного аппарата сердца, кардиомиопатии, перенесенный инфаркт миокарда или ишемический инсульт давностью менее 6 мес, хроническая сердечная недостаточность 11Б и III стадий, гипертиреоз, цирроз печени, хроническая болезнь почек, коагулопатии, тромбофилии, анемии, системные заболевания соединительной ткани, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения.
Чреспищеводную эхокардиографию проводили по стандартной методике на аппарате Siemens Acusón Cypress (Siemens, Германия). Тромбом считали наличие дополнительного эхосигнала в полости левого предсердия или УЛП, который обладал некоторой подвижностью и сохранялся при изменении угла сканирования.
У всех больных изучали показатели системы гемостаза: уровень фибриногена, концентрацию растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), антитромбина, АТИФ) и полиморфизм гена цитохрома P450 2С9 (CYP2C9), субъединицы 1 эпоксидредуктазы витамина К (VKORC1) и ингибитора активатора плаз-миногена 1-го типа (PAI-1). Для определения уровня фибриногена использовали набор «Фибриноген-тест» фирмы «Технология стандарт» (Барнаул, Россия), антитромбина — тест-систему STA ATIII (Roche Dianostics, Швейцария). Исследование всех перечисленных показателей проводили на приборе STA-COMPACT (Roche Diagnostics, Швейцария). Содержание в крови РФМК изучали с помощью набора «РФМК-тест» (планшетный вариант) фирмы «Технология-Стандарт» (Барнаул, Россия). Уровень АТИФ определяли с помощью тест-систем IMUCLONE TAFI ELISA (American Diagnostica Inc., США) на иммуноферментном анализаторе «Пикон» (Россия). Нормальным показателем АТИФ в плазме крови считали уровень от 40 до 250%. Исследование полиморфизма генов CYP2C9 Arg144Cys и Ile359Leu, VKORC1 C1173T и G3730A, а также PAI-1 4G(-675)5G проводили с использованием соответствующих наборов «SNP-экспресс» (НПФ «Литех», Россия).
Статистическую обработку результатов выполняли с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1 (StatSoft Inc). Количественные показатели представляли в виде средних значений (М) и стандартного отклонения (5). Оценку достоверности различий между независимыми группами проводили по критерию U Манна—Уитни. При корреляционном анализе применяли корреляцию Спирмена. При расчете отношения шансов (ОШ) для показателей, включенных в исследование, использовали бинарный логистический
регрессионный анализ. Определение чувствительности и специфичности показателей проводили с помощью ROC-анализа и программы MedCalc 11.5.0.0 (MedCalc Software).
Результаты и обсуждение
Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Пациенты с тромбозом УЛП на 13% чаще имели ишемический инсульт в анамнезе (p = 0,04) и более высокий риск его развития по шкале CHA2DS2-VAS с (p = 0,03). По другим клинико-анамнестическим данным, достоверных различий между группами не выявлено.
При анализе гемостазиологических показателей уровень РФМК был выше нормальных значений в обеих группах, однако у больных с тромбозом УЛП он оказался на 16,7% выше, чем у пациентов без тромбоза УЛП (p = 0,008). Показатель АТИФ превышал нормальные значения у пациентов с тромбозом УЛП и был на 16,2% выше такового у пациентов без тромбоза УЛП. Различия между другими показателями гемостаза не достигли статистической значимости (табл. 2).
Распределение частоты генотипов генов CYP2C9, VKORC1 и PAI-1 достоверно не отличалось от распределения, полученного в соответствии с законом Хар-ди—Вайнберга. При анализе генетического полиморфизма различных генов было выявлено, что у пациентов с тромбозом УЛП генотип СС гена VKORC1 C1173T встречался на 35% чаще (p = 0,001), а аллель 4G гена PAI-1 — на 18% чаще (p = 0,02), чем у пациентов без тромбоза УЛП. Различия по другим генетическим полиморфизмам не имели статистической достоверности.
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с ФП (M ± 5)
Пациенты с ФП
Показатель без тромбоза УЛП (n = 63) c тромбозом УЛП (n = 28) Р
Средний возраст, годы 62,9 ± 6,2 60,8 ± 9,4 0,1
Пол мужской/ женский, п (%) 32(51) /31(49) 18(64)/10(36) 0,15
Длительность ФП, годы 1,6 ± 0,6 1,7 ± 0,7 0,2
Ишемический инсульт в анамнезе, п (%) 5(8) 6 (21) 0,04
Инфаркт миокарда в анамнезе, п (%) 12 (19) 5 (18) 0,13
Хроническая сердечная недостаточность, п (%)
I стадия 12 (19) 5 (18) 0,5
II А стадия 51 (81) 23 (82) 0,6
Сахарный диабет 2-го типа, п (%) 10 (16) 3 (11) 0,3
Средняя категория риска по шкале СНАрв^УАвс 2,49 ± 0,5 2,79 ± 0,4 0,03
Артериальная гипертензия, п (%) 32 (51) 12 (43) 0,4
Таблица 2. Показатели гемостаза у больных с ФП (M ± 5)
Пациенты с ФП
Показатель без тромбоза УЛП (n = 63) c тромбозом УЛП (n = 28) Р
АТИФ, % 229,7± 46,5 274,2±78,5 0,001
РФМК, мг% 9,5±3,5 11,4±3,6 0,008
Антитромбин, % 96,4±13,5 105,1±16,2 0,09
Фибриноген, г/л 3,8±0,9 4,2±1,1 0,3
МНО 1,05±0,01 1,06±0,1 0,7
АЧТВ, с 36,9±4,2 37,6±5,4 0,9
Тромбиновое время, с 17,7±1,5 17,3±0,8 0,5
Количество тромбоцитов, х109/л 280,2±121,4 286,4±73,5 0,49
Гематокрит, % 43,2±5,7 43,9±4,5 0,8
Та б л и ца 3. Показатели, ассоциированные с тромбозом УЛП у больных с ФП
В дальнейшем проведен корреляционный анализ показателей, достоверно различавшихся в группах (табл. 3). Показателями, достоверно ассоциированными с наличием тромбоза УЛП, были РФМК, АТИФ, генотип СС гена VKORC1 и аллель 4G гена PAI-1.
ROC-анализ выявил, что наличие аллеля 4G гена PAI-1, а также уровень АТИФ более 245% показали удовлетворительную чувствительность при низкой специфичности. Ни один из названных показателей не показал достаточной специфичности в прогнозировании риска развития тромбоза УЛП (рис. 1).
По результатам однофакторного регрессионного анализа наибольшие значения ОШ в прогнозировании риска развития тромбоза УЛП наблюдались для аллеля 4G гена PAI-1 и уровня АТИФ более 245% (табл. 4).
Графическое изображение ОШ представлено на рис. 2.
При проведении многофакторного регрессионного анализа наблюдалось уменьшение ОШ для уровня РФМК более 9,9 мг%; при этом различия были недостоверными. Для остальных показателей отмечалось уве-
рф*^9 Чувствительность
Го*01
Специфичность
Показатель Коэффициент корреляции Р
Тромбоз УЛП и АТИФ 0,35 0,001
Тромбоз УЛП и РФМК 0,28 0,007
Тромбоз УЛП и генотип СС гена УКОРС1 0,35 0,0006
Тромбоз УЛП и аллель 40 гена РА1-1 0,3 0,005
Таблица 4. Однофакторный регрессионный анализ гемостазиологических и генетических показателей, ассоциированных с развитием тромбоза УЛП у больных с ФП
Показатель ОШ 95% доверительный интервал (ДИ) Р
РФМК > 9,9 мг% 2,9 1,2—7,4 0,02
АТИФ > 245% 5,2 1,9—14,7 0,0007
Генотип CC VKORC1 4,8 1,8—12,7 0,0009
Аллель 4G гена PAI-1 5,5 1,5—10,6 0,003
Та б л и ца 5. Многофакторный регрессионный анализ показателей гемостаза и генетических полиморфизмов у больных с ФП
Показатель ОШ 95% ДИ Р
РФМК > 9,9 мг% 1,9 0,5—6,5 0,3
АТИФ > 245% 6,7 1,7—26 0,006
Генотип CC VKORC1 5,4 1,5—19,3 0,01
Аллель 4G гена PAI-1 6,6 1,2—34 0,02
Рис. 1. Чувствительность и специфичность лабораторных показателей в стратификации риска развития тромбоза УЛП у больных с ФП.
личение ОШ (табл. 5). Графическое изображение ОШ представлено на рис. 3.
Таким образом, у больных с постоянной формой ФП независимыми предикторами тромбоза УЛП являются уровень АТИФ более 245%, наличие генотипа CC гена VKORC1, а также аллеля 4G гена PAI-1.
У больных с ФП тромбоз УЛП выявлен в 31% случаев, что оказалось несколько меньше, чем в работах Е.П. Панченко и Е.С. Кропачевой [18], И.Н. Алексеевской и соавт. [19], и чаще, чем в работах И.В. Зотовой и соавт. [20], Д.А. Затейщикова и соавт. [21], а также H. Willens. В целом в разных исследованиях отмечается значительная вариабельность частоты выявления тромбоза УЛП. При этом необходимо учитывать, что наличие тромбоза УЛП зависит от ряда факторов, таких как длительность ФП, наличие или отсутствие феномена спонтанного эхоконтрастирования, максимальная скорость изгнания крови из УЛП, фракция изгнания левого желудочка и др.
Как известно, у большинства больных с ФП наблюдаются активация каскада коагуляции и снижение фи-бринолитической активности [12, 21].
В нашей работе не показана роль РФМК в качестве независимого предиктора риска развития тромбоза УЛП, поскольку различия показателей при проведении многофакторного анализа стали недостоверными, од-
Аллель гена РАМ
Генотип СС гена УКСЖС1
АТИФ>245% -РФМК>9,9 мг% -
0,1
Ч
"Т-1-1—I I I I I
1-1-1—I—I I I I 11—
1 10 ош
Аллель 4б гена РАМ
Генотип СС гена У1«ЖС1
АТИФ>245% -РФМК>9,9 мг%
0,1
Ч
-ттттг 1
-1-1—I—I I I 111—
10
ош
Рис. 2. ОШ тромбоза УЛП у больных с ФП при однофактор- Рис. 3. ОШ тромбоза УЛП у больных с ФП при многофактор-
ном регрессионном анализе.
ном регрессионном анализе.
нако этот показатель достоверно ассоциировался с наличием тромба в УЛП по результатам корреляционного анализа и повышал риск развития тромбоза по данным однофакторного регрессионного анализа, что позволяет рассматривать РФМК в качестве зависимого предиктора тромбоза УЛП у больных с ФП.
Главную роль в развитии тромбоза в УЛП у больных c ФП многие авторы отводят нарушениям в системе фибринолиза.
По нашим данным, уровень АТИФ более 245% является независимым предиктором тромбоза УЛП у больных с ФП. Таким образом, повышение этого показателя у больных с ФП способствует ингибированию фибри-нолиза и тем самым замедлению лизиса образующихся тромбов в УЛП. На настоящий момент в литературе отсутствуют исследования, посвященные изучению роли АТИФ в развитии тромбоза УЛП у больных с ФП, поэтому представляется актуальным дальнейшее изучение этого вопроса.
В настоящее время проводится активный поиск генетических факторов риска развития тромбоза, таких как наличие полиморфизма генов VKORC1 и PAI-1.
В нашем исследовании наличие генотипа СС гена VKORC1 и аллеля 4G гена PAI-1 было независимым предиктором развития тромбоза УЛП у больных с ФП. Наличие генотипа СС гена VKORC1 С1173T обусловливает более высокую концентрацию фермента внутри клетки и повышение активности системы гемостаза за счет более быстрого образования активных витамин К-зависимых факторов свертывания крови по сравнению с генотипами CT и что, вероятно, будет способствовать повышению риска развития тромбоза УЛП у больных с ФП. К настоящему времени исследований, посвященных роли полиморфизма гена VKORC1 в развитии тромбоза УЛП у больных с ФП, не проведено.
Ген PAI-1 регулирует активность этого важного ингибитора фибринолитической системы. При этом известно, что наличие аллеля 4G сопровождается повышением экспрессии гена и уровня PAI-1 в крови, что
оказывает ингибирующее воздействие на фибринолиз, тем самым замедляя лизис образующихся тромбов. Тем не менее роль полиморфизма гена PAI-1 в развитии тромбоза во многом противоречива. В нашем исследовании наличие аллеля 4G гена PAI-1 коррелировало с наличием тромба в УЛП и являлось независимым предиктором его образования при проведении многофакторного регрессионного анализа в отличие от работ И.В. Зотовой и соавт. [20], D. Zateychikova и соавт. [22], в которых указанная взаимосвязь не была отмечена.
Учитывая важную роль повышения уровня PAI-1 в снижении фибринолитической активности, в том числе у больных с ФП, а также повышения уровня этого показателя у больных с аллелем 4G гена PAI-1 [23], можно предположить взаимосвязь полиморфизма этого гена и развития тромбоза УЛП. Последнее было подтверждено в нашем исследовании. Как известно, уровень PAI-1 в плазме крови имеет тесную взаимосвязь с маркерами инсулинорезистентности и с самим инсулином, однако в нашем исследовании сахарный диабет наблюдался только у 13% пациентов, а различия частоты сахарного диабета с наличием и отсутствием тромбоза УЛП были недостоверны. С учетом небольшого количества работ, посвященных оценке роли генетических полиморфизмов гена PAI-1 в развитии тромбоза УЛП у больных с ФП, актуальным остается проведение крупных исследований в этом направлении.
Заключение
В нашем исследовании у больных с фибрилляцией предсердий при проведении многофакторного регрессионного анализа независимыми предикторами развития тромбоза ушка левого предсердия являлись уровень антитромбина, активируемого тромбином ингибитора фибринолиза более 245%, а также присутствие генотипа СС гена VKORC1 и аллеля 4G гена PAI-1. Указанные изменения отражают активацию системы гемостаза и угнетение фибринолитической активности крови, что способствует образованию тромбов в УЛП.
Сведения об авторах:
Самарский государственный медицинский университет
Кафедра пропедевтической терапии
Рубаненко Анатолий Олегович (Rubanenko A.O.) — канд. мед. наук, ассистент кафедры; anatolii.rubanenko@gmail.com Щукин Юрий Владимирович ^^МЬш Yu.V.) — д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой.
ЛИТЕРАТУРА
1. Сулимов В.А., Голицын С.П., Панченко Е.П., Попов С.В., Ре-вишвили А.Ш., Шубик Ю.В. и др. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий: Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. М.; 2012.
2. Camm A.J., Lip G.Y.H., De Catherina R., Savelieva I., Atar D., Hohnloser S.H. et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J. 2012; 33: 2719—47.
3. Watson T., Kakar P., Lip G.Y. Stroke risk stratification in atrial fibrillation: something to EXAMINE more closely. Int. J. Clin. Pract. 2007; 61 (1): 6—9.
4. Willens H.J., Gomez-Marin O., Nelson K., DeNicco A., Moscucci M. Correlation of CHADS2 and CHA2DS2-VASc scores with transesophageal echocardiography risk factors for thromboembolism in a multiethnic United States population with nonvalvular atrial fibrillation. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2013; 26 (2): 175—84.
5. Ederhy S., Dufaitre G., Boyer-Chatenet L., Meuleman C., Di Angelantonio E., Lang S. et al. Should all patients with non-valvular atrial fibrillation be anticoagulated? Int. J. Cardiol. 2010; 143 (1): 8—15.
6. Romero J., Husain S.A., Kelesidis I., Sanz J., Medina H.M., Garcia M.J. Detection of left atrial appendage thrombus by cardiac computed tomography in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Circulation. Cardiovasc. Imag. 2013; 6 (2): 185—94.
7. Jung P.H., Mueller M., Schuhmann C., Eickhoff M., Schneider P., Seemueller G. et al. Contrast enhanced transesophageal echocardiography in patients with atrial fibrillation referred to electrical cardioversion improves atrial thrombus detection and may reduce associated thromboembolic events. Cardiovasc. Ultrasound. 2013; 11 (1).
8. Ulu S.M., Ozkejeci G., Akci O., Ahsen A., Altug A., Demir K. et al. Mean platelet volume, in predicting severity of mitral regurgitation and left atrial appendage thrombosis. Blood Coagul. Fibrinolys. 2013 [Epub ahead of print].
9. Kejeoglu S., Demir M., Uyan U., Melek M. The effects of eosinophil on the left atrial thrombus in patients with atrial fibrillation. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2013 [Epub ahead of print].
10. Zoppo F., Brandolino G., Berton A., Frigato N., Michieletto M., Za-nocco A. et al. Predictors of left atrium appendage clot detection despite on-target warfarin prevention for atrial fibrillation. J. Intervent. Cardiac Electrophysiol. 2012; 35 (2): 151—8.
11. Ono K., Iwama M., Kawasaki M., Tanaka R., Watanabe T., Onishi N. et al. Motion of left atrial appendage as a determinant of thrombus formation in patients with a low CHADS2 score receiving warfarin for persistent nonvalvular atrial fibrillation. Cardiovasc. Ultrasound. 2012; 10 (50).
12. Z^bczyk M., Majewski J., Lelakowski J. Thromboembolic events are associated with prolonged clot lysis time in patients with permanent atrial fibrillation. Pol. Arch. Med. Wewn. 2011; 121 (11): 400—7.
13. Vercauteren E., Gils A., Decklerck P.J. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor: a putative target to enhance fibrinolysis. Semin. Thromb. Hemost. 2013; 39 (4): 365—72.
14. Colucci M., Semerato N. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor: at the nexus of fibrinolysis and inflammation. Thromb. Res. 2012; 129 (3): 314—319.
15. Declerck P.J. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor. Hamosta-seologie. 2011; 31 (3): 165—6.
16. de Visser M.C., Roshani S., Rutten J.W., van Hylckama Vlieg A., Vos H.L, Rosendaal F.R. et al. Haplotypes of VKORC1, NQO1 and GGCX, their effect on activity levels of vitamin K-dependent coagulation factors, and the risk of venous thrombosis. Thromb. Haemost. 2011; 106 (3): 563—5.
17. Harmsze A.M., van Werkum J.W., Ten Berg J.M. CYP2C19*2 and CYP2C9*3 alleles are associated with stent thrombosis: a case-control study. Eur. Heart J. 2010; 31 (24): 3046—53.
18. Панченко Е.П., Кропачева Е.С. Профилактика тромбоэмболий у больных мерцательной аритмией. М.; 2007.
19. Алексеевская И.Н., Персидских Ю.А., Корнелюк И.В. Факторы, ассоциированные с возникновением тромбоза ушка левого предсердия у пациентов с персистирующей фибрилляцией предсердий. Вестник аритмологии. 2009; 56: 20—5.
20. Зотова И.В., Исаева М.Ю., Ваниева О.С., Цимбалова Т.Е., Алехин М.Н., Затейщиков Д.А. Система гемостаза у больных с мерцательной аритмией: маркеры тромбоза ушка левого предсердия. Кардиология. 2008; 2: 36—40.
21. Затейщиков Д. А., Зотова И.В, Данковцева Е.Н., Сидоренко Б. А. Тромбозы и антитромботическая терапия при аритмиях. М.; 2011.
22. Zateyshchikov D.A., Brovkin A.N., Chistiakov D.A., Nosikov V.V. Advanced age, low left atrial appendage velocity, and factor V promoter sequence variation as predictors of left atrial thrombosis in patients with nonvalvular atrial fibrillation. J. Thromb. Thrombolys. 2010; 30 (2): 192—9.
23. Ringelstein M., Jung A., Berger K., Stoll M., Madlener K., Klötzsch C. Promotor polymorphisms of plasminogen activator inhibitor-1 and other thrombophilic genotypes in cerebral venous thrombosis: a case-control study in adults. J. Neurol. 2012; 11: 2287—92.
REFERENCES
1. Sulimov V.A., Golitsyn S.P., Panchenko E.P., Popov S.V., Revishvili A.Sh., Shubik Yu.V. et al. Diagnostics and Treatment of Atrial Fibrillation. Moscow; 2012. (in Russian)
2. Camm A.J., Lip G.Y.H., De Catherina R., Savelieva I., Atar D., Hohnloser S.H. et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur. Heart J. 2012; 33: 2719—47.
3. Watson T., Kakar P., Lip G.Y. Stroke risk stratification in atrial fibrillation: something to EXAMINE more closely. Int. J. Clin. Pract. 2007; 61 (1): 6—9.
4. Willens H.J., Gomez-Marin O., Nelson K., DeNicco A., Moscucci M. Correlation of CHADS2 and CHA2DS2-VASc scores with trans-esophageal echocardiography risk factors for thromboembolism in a multiethnic United States population with nonvalvular atrial fibrillation. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2013; 26 (2): 175—84.
5. Ederhy S., Dufaitre G., Boyer-Chatenet L., Meuleman C., Di Angelantonio E., Lang S. et al. Should all patients with non-valvular atrial fibrillation be anticoagulated? Int. J. Cardiol. 2010; 143 (1): 8—15.
6. Romero J., Husain S.A., Kelesidis I., Sanz J., Medina H.M., Garcia M.J. Detection of left atrial appendage thrombus by cardiac computed tomography in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Circulation. Cardiovasc. Imag. 2013; 6 (2): 185—94.
7. Jung P.H., Mueller M., Schuhmann C., Eickhoff M., Schneider P., Seemueller G. et al. Contrast enhanced transesophageal echocardiog-raphy in patients with atrial fibrillation referred to electrical cardioversion improves atrial thrombus detection and may reduce associated thromboembolic events. Cardiovasc. Ultrasound. 2013; 11 (1).
8. Ulu S.M., Ozkejeci G., Akci O., Ahsen A., Altug A., Demir K. et al. Mean platelet volume, in predicting severity of mitral regurgitation and left atrial appendage thrombosis. Blood Coagul. Fibrinolys. 2013 [Epub ahead of print].
9. Kejeoglu S., Demir M., Uyan U., Melek M. The effects of eosinophil on the left atrial thrombus in patients with atrial fibrillation. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2013 [Epub ahead of print].
10. Zoppo F., Brandolino G., Berton A., Frigato N., Michieletto M., Za-nocco A. et al. Predictors of left atrium appendage clot detection despite on-target warfarin prevention for atrial fibrillation. J. Intervent. CardiacElectrophysiol. 2012; 35 (2): 151—8.
11. Ono K., Iwama M., Kawasaki M., Tanaka R., Watanabe T., Onishi N. et al. Motion of left atrial appendage as a determinant of thrombus formation in patients with a low CHADS2 score receiving warfarin for persistent nonvalvular atrial fibrillation. Cardiovasc. Ultrasound. 2012; 10 (50).
12. Z^bczyk M., Majewski J., Lelakowski J. Thromboembolic events are associated with prolonged clot lysis time in patients with permanent atrial fibrillation. Pol. Arch. Med. Wewn. 2011; 121 (11): 400—7.
13. Vercauteren E., Gils A., Decklerck P.J. Thrombin activatable fibri-nolysis inhibitor: a putative target to enhance fibrinolysis. Semin. Thromb. Hemost. 2013; 39 (4): 365—72.
14. Colucci M., Semerato N. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor: at the nexus of fibrinolysis and inflammation. Thromb. Res. 2012; 129 (3): 314-319.
15. Declerck P.J. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor. Hamosta-seologie. 2011; 31 (3): 165—6.
16. de Visser M.C., Roshani S., Rutten J.W., van Hylckama Vlieg A., Vos H.L, Rosendaal F.R. et al. Haplotypes of VKORC1, NQO1 and GGCX, their effect on activity levels of vitamin K-dependent coagulation factors, and the risk of venous thrombosis. Thromb. Haemost. 2011; 106 (3): 563—5.
17. Harmsze A.M., van Werkum J.W., Ten Berg J.M. CYP2C19*2 and CYP2C9*3 alleles are associated with stent thrombosis: a case-control study. Eur. Heart J. 2010; 31 (24): 3046—53.
18. Panchenko E.P., Kropacheva E.S. PreventionofThromboembolicEvents in Patients with Atrial Fibrillation. Moscow; 2007. (in Russian)
19. Alekseevskaya I.N., Persidskikh Yu.A., Kornelyuk I.V., Mrochek A.G., Sevruk T.V., Ustinova I.B. Factors accosiated with left atrial thrombosis development in patients with persistent atrial fibrillation. Vestnik aritmologii. 2009; 56: 20—5. (in Russian)
20. Zotova I.V., Isaeva M.Yu., Vanieva O.S., Tsimbalova T.E., Alekhin M.N., Zateyshchikov D.A. Haemostatic system in patients with atrial fibrillation: markers of left atrial appendage thrombosis. Kardiolo-giya. 2008; 2: 36—40. (in Russian)
21. Zateyshchikov D.A., Zotova I.V., Dankovtseva E.N., Sidorenko B.A. Thrombosis and Antithrombotic Treatment in Arrythmias. Moscow; 2011. (in Russian)
22. Zateyshchikov D.A., Brovkin A.N., Chistiakov D.A., Nosikov V.V. Advanced age, low left atrial appendage velocity, and factor V promoter sequence variation as predictors of left atrial thrombosis in patients with nonvalvular atrial fibrillation. J. Thromb. Thrombolys. 2010; 30 (2): 192—9.
23. Ringelstein M., Jung A., Berger K., Stoll M., Madlener K., Klötzsch C. Promotor polymorphisms of plasminogen activator inhibitor-1 and other thrombophilic genotypes in cerebral venous thrombosis: a case-control study in adults. J. Neurol. 2012; 11: 2287—92.
Поступила 26.03.14 Received 26.03.14
© МЕДВЕДЕВ И.Н., СКОРЯТИНА И. А., 2014 УДК 616.12-008.331.1-06:616.153.915]-085.357-074
СПОСОБНОСТЬ ЭРИТРОЦИТОВ К АГРЕГАЦИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С ДИСЛИПИДЕМИЕЙ, ПОЛУЧАВШИХ ПРАВАСТАТИН
Медведев И.Н.1, Скорятина И.А.2
1Курский институт социального образования (филиал) Российского государственного социального университета, 305029 Курск; 2Курский областной противотуберкулезный диспансер, 307011 Курская область
Цель. Оценить влияние терапии правастатином на агрегацию эритроцитов у больных артериальной гипертонией с дислипидемией.
Под наблюдением находились 47 больных артериальной гипертонией I—II степени, риск 3, дислипидемией типа 11б, среднего возраста. Контрольную группу составили 26 здоровых людей аналогичного возраста. Всем больным назначали правастатин (20 мг на ночь), на фоне эналаприла (по 10 мг 2раза в сутки). Клинические и лабораторные показатели оценивали в начале лечения, через 4, 12 и 52 нед терапии. Статистическую обработку результатов проводили с использованием t-критерия Стьюдента.
У больных артериальной гипертонией с дислипидемией на фоне нарушения липидного спектра крови, жирового состава мембран эритроцитов и активации в них процессов перекисного окисления липидов отмечено усиление агрегации эритроцитов. Применение правастатина в течение 52 нед оптимизировало липидный состав, уровень перекис-ного окисления липидов плазмы и эритроцитов, снижая способность эритроцитов к агрегации.
Заключение. Применение правастатина у больных артериальной гипертонией с дислипидемией в течение 1 года способно значимо снижать агрегационную активность эритроцитов, приближая ее к уровню контроля.
Ключевые слова: артериальная гипертония; дислипидемия; правастатин; агрегационная активность; эритроциты.
ERYTHROCYTE AGGREGATION IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION AND DYSLIPIDEMIA TREATED WITH PRAVASTATIN
Medvedev I.N.1, Skoryatina I.A.2
'Kursk Institute of Social Education, branch of Russian State Social University, Kursk; 2Kursk Regional Antituberculosis Dispensary, Kursky rayon, pos. Shchetinka, Russia
The aim of the study was to evaluate effect of pravastatin therapy on erythrocyte aggregation in patients with arterial hypertension and dyslipidemia. It included 81 middle-aged patients with grade I-II AH (risk 3) and type lib dyslipidemia. Control group consisted of 26 age-matched healthy subjects. 47 patients received pravastatin at a dose of 20 mg (in the evening) and 34 one were given placebo plus analapril (10 mg twice daily). Clinical and laboratory parameters were evaluated before, 4, 12, and 52 weeks after therapy. Statistical analysis of the results was performed with the use of Student's t-test. The study demonstrated increased erythrocyte aggregation in patients with arterial hypertension and dyslipidemia , abnormal blood lipid spectrum and lipid composition of erythrocyte membranes, activation of lipid peroxidation. Pravastatin therapy during 52 weeks optimized the lipid composition and their peroxidation in plasma and erythrocytes; erythrocyte aggregation decreased. It is concluded that pravastatin therapy of AH with dyslipidemia during a year significantly decreases erythrocyte aggregation to the near-normal level.
Key words: arterial hypertension; dyslipidemia; pravastatin; aggregation activity; erythrocytes.
Занимая одно из ведущих мест в числе сердечно-сосудистых заболеваний в мире и в России, артериальная гипертония (АГ) все чаще сопровождается дислипидемией [1, 2]. Известно, что при указанном сочетании имеется ряд неблагоприятных последствий для организма больного, в том числе развитие усиления агрега-ционных свойств форменных элементов крови, что значимо повышает вероятность развития сердечно-сосу-
дистых осложнений и ухудшает прогноз [3, 4]. При АГ с дислипидемией нередко могут возникать изменения липидного состава мембран эритроцитов, активация в них процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), негативно влияющие на их структурно-функциональное состояние и способствующие усилению их агрегации, опасной в плане развития тромбоза [3]. Весьма показанными препаратами при АГ с дислипидемией
