Факторы, ассоциированные с эффективностью комбинации FOLFIRI и афлиберцепта при метастатическом раке толстой кишки Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Шжолопмя КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 2' 2019 _I том 9 / VOL. 9

Colorectal ONCOLOGY

Факторы, ассоциированные с эффективностью комбинации FOLFIRI и афлиберцепта при метастатическом раке толстой кишки

М.Ю. Федянин1, Л.Ю. Владимирова2, В.А. Чубенко3, Л.А. Загорская3, А.В. Беляева3, Л.В. Болотина4, Ф.В. Моисеенко3, О.Л. Фахрутдинова3, С.А. Белухин3, А.С. Жабина3, Л.В. Халикова3, В.М. Моисеенко3, А.А. Мещеряков1, Е.В. Артамонова1, И.А. Покатаев1, А.И. Хасанова5, А.В. Белоногов6, Х.С. Мусаева7, О.Ю. Новикова8, И.Ю. Страдаева9, И.Л. Попова2, Г.З. Мухаметшина5, Р.В. Орлова10, С.П. Эрдниев11, А.К. Иванова11, А.В. Андросова11, П.С. Феоктистова12, Е.С. Кузьмина13, Е.В. Карабина14, О.В. Некрасова15, В.М. Шерстнев16, А.А. Мищенко17, Л.А. Мукова18, Б.Х. Кертиев18, Г.И. Косарь19, С.Н. Осодоева20, А.И. Кац21, Р.Р. Малина21, А.А. Трякин1, С.А. Тюляндин1

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24; ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт онкологии» Минздрава России; Россия, 344037Ростов-на-Дону,

14-я линия, 63;

3ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)»; Россия, 197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, Ленинградская ул., 68А; 4Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; Россия, 125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3; 5ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Татарстан; Россия, 420029 Казань, Сибирский тракт, 29; 6Клиника «МЕДСИ»; Россия, 123242 Москва, ул. Красная Пресня, 16; 7ГБУ«Республиканский онкологический диспансер»; Россия, 364029 Грозный, ул. Леонова, 81; 8КГБУЗ «Краевой клинический центр онкологии»; Россия, 680042 Хабаровск, Воронежское шоссе, 164; 9ГБУЗ МО «Московский областной онкологический диспансер»; Россия, 143900 Балашиха, ул. Карбышева, 6; 10медицинский факультет ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»; Россия 199034 Санкт-Петербург, Университетская набережная, 7—9; 11СПбГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»; Россия, 197022 Санкт-Петербург, 2-я Березовая аллея, 3/5; 12БУ«Нижневартовский онкологический диспансер»; Россия, 628615 Нижневартовск, ул. Спортивная, 9а; 13ГБУЗ «Салехардская окружная клиническая больница»; Россия, 629001 Салехард, ул. Мира, 39; 14ГУЗ «Тульский областной онкодиспансер»; Россия, 300053 Тула, ул. Плеханова, 201; 15ГАУЗ МКМЦ ТО «Медицинский город»; Россия, 625041 Тюмень, ул. Барнаульская, 32; 16ГБУЗ «Онкологический диспансер № 5Департамента здравоохранения г. Москвы»; Россия, 109451 Москва, Перервинский бульвар, 5, корп. 1; 17ГБУЗ «Приморский краевой онкологический диспансер»; Россия, 690105 Владивосток, ул. Русская, 59; 18ГБУЗ «Онкологический диспансер» Минздрава Кабардино-Балкарской Республики; Россия, 360051 Нальчик, ул. Лермонтова, 23; 19ГБУРО «Онкодиспансер» г. Волгодонска; Россия, 347360Волгодонск, Первомайский пер., 46/45; 20ГБУЗ «Бурятскийреспубликанский клинический онкологический диспансер»; Россия, 670047Улан-Удэ, ул. Пирогова, 32; 21ОГБУЗ «Онкологический диспансер»; Россия, 679016 Биробиджан, ул. Шолом-Алейхема, 23

Контакты: Михаил Юрьевич Федянин fedianinmu@mail.ru

Цель исследования — выявить факторы, ассоциированные с эффективностью комбинации химиотерапии и афлиберцепта у больных метастатическим раком толстой кишки.

Материалы и методы. Проведено ретроспективное многоцентровое исследование. Собраны данные 20 клиник из 15 регионов Российской Федерации. В качестве основного критерия эффективности рассматривали выживаемость без прогрессирования (ВБП). Был проведен одно- и многофакторный анализ влияния различных признаков на ВБП.

Результаты. Двести пятьдесят семь пациентов получали терапию с включением афлиберцепта, в том числе во 2-й линии — 175 (68,1 %) больных. Объективный эффект и медиана ВБП составили 18,7 % и 5 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) 4,2—5,8) соответственно. По результатам многофакторного анализа благоприятными факторами прогноза в отношении ВБП выступали развитие побочных явлений 1—11 степени тяжести при терапии афлиберцептом (отношение рисков (ОР) 0,58; 95 % ДИ 0,38—0,89; р = 0,01), назначение терапии по поводу сопутствующих заболеваний (ОР 0,47; 95 % ДИ 0,29—0,76; р = 0,002) и функциональный статус пациента ECOG 0 (ОР 0,53; 95 % ДИ 0,34—0,81; р = 0,004). При наличии всех 3 факторов медиана ВБП составила 9 мес, при их отсутствии — 3 мес (ОР 1,9; 95 % ДИ 1,5—2,6; р <0,001).

Выводы. Удовлетворительный функциональный статус пациента, медикаментозный контроль сопутствующей патологии и развитие нежелательных явлений в процессе терапии афлиберцептом ассоциированы с улучшением ВБП в популяции пациентов, которым проводится терапия с включением афлиберцепта.

Шжолопмя КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 2' 2019 _I том 9 / VOL. 9

Colorectal ONCOLOGY

Ключевые слова: рак толстой кишки, химиотерапия, афлиберцепт, популяционное исследование, факторы прогноза

Для цитирования: Федянин М.Ю., Владимирова Л.Ю., Чубенко В.А. и др. Факторы, ассоциированные с эффективностью комбинации FOLFIRI и афлиберцепта при метастатическом раке толстой кишки. Онкологическая колопроктология 2019;9(2):29-37.

DOI: 10.17650/2220-3478-2019-9-2-29-37

Factors associated with efficacy of FOLFIRI/aflibercept in patients with metastatic colon cancer

M.Yu. Fedyanin', L.Yu. Vladimirova2, V.A. Chubenko3, L.A. Zagorskaya3, A.V. Belyaeva3, L.V. Bolotina4, F.V. Moiseenko3, O.L. Fakhrutdinova3, S.A. Belukhin3, A.S. Zhabina3, L.V. Khalikova3, V.M. Moiseenko3, A.A. Meshcheryakov', E.V. Artamonova', I.A. Pokataev', A.I. Khasanova5, A.V. Belonogov6, Kh.S. Musaeva7, O.Yu. Novikova8, I.Yu. Stradaeva9, I.L. Popova2, G.Z. Mukhametshina5, R.V. Orlova'0, S.P. Erdniev'', A.K. Ivanova'', A.V. Androsova'', P.S. Feoktistova'2, E.S. Kuzmina'3, E.V. Karabina'4, O.V. Nekrasova'5, V.M. Sherstnev'6, A.A. Mishchenko'7, L.A. Mukova'8, B.Kh. Kertiev'8, G.I. Kosar'9, S.N. Osodoeva20, A.I. Kats2', R.R. Malina2', A.A. Tryakin', S.A. Tjulandin' 'N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia; Rostov Research Institute of Oncology, Ministry of Health of Russia; 63 '4th Line St., Rostov-on-Don 344037, Russia; 3Saint Petersburg Clinical Research Center for Specialized Medical Care (Oncology), Ministry of Health of Russia;

68A Leningradskaya St., Pesochny Settlement, Saint Petersburg '97758, Russia; 4P.A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute - branch of the National Medical Research Radiology Center, Ministry of Health of Russia; 3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow '25284, Russia; 5Republican Clinical Oncology Dispensary, Ministry of Health of the Republic of Tatarstan; 29 Sibirskiy Road, Kazan 420029, Russia;

6MEDSIClinic; '6Krasnaya Presnya St., Moscow '23242, Russia; 7Republican Oncology Dispensary; 8' Leonova St., Grozny 364029, Russia; 8Regional Clinical Center of Oncology; '64 Voronezhskoe Shosse, Khabarovsk 680042, Russia; 9Moscow Regional Oncology Dispensary; 6 Karbysheva St., Balashikha '43900, Russia; '0Medical Faculty, Saint Petersburg State University; 7—9 Universitetskaya Naberezhnaya, Saint Petersburg '99034, Russia; ''City Clinical Oncology Dispensary; 3/5 2nd Berezovaya Alleya, Saint Petersburg '97022, Russia; '2Nizhnevartovsk Oncology Dispensary; 9a Sportivnaya St., Nizhnevartovsk 6286'5, Russia; '3Salekhard Regional Clinical Hospital; 39 Mira St., Salekhard 62900', Russia; '4Tula Regional Oncology Dispensary; 20' Plekhanova St., Tula 300053, Russia; '5Multicare Medical Center "Medical City"; 32 Barnaulskaya St., Tyumen 62504', Russia; '6Oncology Dispensary No. 5, Moscow Healthcare Department; 5/' Perervinskiy Bulvar, Moscow '0945', Russia; '7Primorsky Regional Oncology Dispensary; 59Russkaya St., Vladivostok 690'05, Russia; '8Oncology Dispensary, Ministry of Health of Kabardino-Balkar Republic; 23 Lermontova St., Nalchik 36005', Russia; '9Volgodonsk Oncology Dispensary; 46/45Pervomayskiy Per., Volgodonsk 347360, Russia; 20Buryat Republican Oncology Dispensary; 32 Pirogova St., Ulan-Ude 670047, Russia; 2'Oncology Dispensary; 23 Sholom-Aleykhema St., Birobidzhan 6790'6, Russia

Objective: to identify factors associated with efficacy of an aflibercept-chemotherapy combination in patients with metastatic colon cancer. Materials and methods. This retrospective multicenter study was conducted in 20 clinics from '5 regions of the Russian Federation. The main efficacy outcome was progression-free survival (PFS). We performed univariate and multivariate analysis to assess the impact of various factors of PFS.

Results. Two hundred and fifty-seven patients received aflibercept-containing chemotherapy; of them, '75 participants (68.' %) received it as a second-line therapy. The objective response rate and median PFS were '8.7 % and 5 months (95% confidence interval (CI) 4.2—5.8) respec -tively. The following factors were found to have a positive effect of PFS at multivariate analysis: grade I—II adverse events to aflibercept therapy (hazard ratio (HR) 0.58; 95 % CI 0.38-0.89; p = 0.0'), therapy for concomitant diseases (HR 0.47; 95 % CI 0.29-0.76; p = 0.002), and ECOG performance status of 0 (HR 0.53; 95 % CI 0.34-0.8'; p = 0.004). Patient with all 3 factors present had median PFS of 9 months, whereas patients without them demonstrated PFS of only 3 months (HR '.9; 95 % CI '.5-2.6; p <0.00'). Conclusions. Satisfactory performance status, adequate therapy for concomitant diseases, and adverse events to aflibercept therapy were associated with better PFS in patients receiving aflibercept-containing chemotherapy.

Key words: colon cancer, chemotherapy, aflibercept, population-based study, prognostic factors

For citation: Fedyanin M.Yu., Vladimirova L.Yu., Chubenko V.A. et al. Factors associated with efficacy of FOLFIRI/aflibercept in patients with metastatic colon cancer. Onkologicheskaya Koloproktologiya = Colorectal Oncology 20'9;9(2):29-37.

Введение

Применение афлиберцепта — рекомбинантного гибридного белка, связывающего VEGF (эндотелиаль-ный фактор роста сосудов) и PlGF (плацентарный фактор роста) — в комбинации с режимом FOLFIRI во 2-й линии терапии метастатического рака толстой кишки улучшает показатели продолжительности жизни (отношение рисков (ОР) 0,817; р = 0,0032), времени до прогрессирования (ОР 0,758; р = 0,00 007) и частоты объективного эффекта (19,8 % против 11,1 %, р = 0,0001) в сравнении с режимом FOLFIRI с плацебо. Однако применение данного варианта комбинации ассоциировано не только с осложнениями, характерными для антиангиогенных препаратов, но и с большей частотой диареи и нейтропении [1].

Проведенное нами многоцентровое ретроспективное исследование по оценке переносимости и эффективности афлиберцепта у больных метастатическим раком толстой кишки в Российской Федерации показало, что частота достижения объективного эффекта (ОЭ), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и частота отмены афлиберцепта в связи с токсическими реакциями при применении комбинации FOLFIRI + афлиберцепт во 2-й линии терапии среди пациентов в РФ аналогичны таковым в регистрационном исследовании VELOUR. В РФ отмечены меньшая частота диареи, тошноты, астении, что может быть связано с особенностью репортирования нежелательных явлений [2].

Тем не менее, учитывая спектр и частоту нежелательных явлений, прекращение терапии вследствие осложнений (26,6 %), отсутствие контроля болезни у 10,4 % пациентов (в исследовании VELOUR), нами поставлена цель по поиску факторов, ассоциированных с прогнозом течения болезни при терапии с включением афлиберцепта. Полученные данные могут помочь определить профиль больных, которые получают наибольшую пользу от назначения данного вида таргетной терапии.

Материалы и методы

Дизайн исследования: ретроспективное многоцентровое. Собраны данные 20 клиник из 15 регионов РФ (n = 278). Пациентам проводилась терапия в период 2017-2018 гг.

Задачи исследования:

— оценить факторы прогноза в отношении ВБП при терапии афлиберцептом у больных метастатическим раком толстой кишки;

— оценить факторы прогноза в отношении достижения ОЭ при терапии афлиберцептом у больных метастатическим раком толстой кишки.

Критерии включения в исследование:

— пациенты, которым проводилась терапия в режиме FOLFIRI с включением афлиберцепта;

— представлены данные по основным прогно- « стическим факторам. =

Анализировали следующие прогностические фак- m торы: возраст, пол, статус по шкале ECOG, показатели ^ T, N, M, мутационный статус генов RAS, локализация ™ метастазов, наличие адъювантной химиотерапии £ в анамнезе, число органов с метастазами, линия тера- = пии афлиберцептом, ответ на лечение, редукция дозы ™ афлиберцепта, отсрочка введения афлиберцепта, ре- s дукция доз или отсрочка введения химиопрепаратов, степень и вид токсичности, сопутствующая патология, ™ сопутствующая терапия. =

В качестве основного критерия эффективности = рассматривали ВБП, которую рассчитывали с момента в начала терапии с включением афлиберцепта до даты прогрессирования и/или смерти пациента от любой причины или даты последнего наблюдения. Ситуации, когда пациент не имел прогрессирования заболевания или не умер, рассматривали как цензурированные события. Выживаемость рассчитывали по методу Kaplan—Meier. Сравнение групп больных по выживаемости проводили с помощью log-rank-теста, тестов Bres-low—Wilcoxon, Tarone—Ware или с помощью Cox-ана-лиза, в зависимости от статистической ситуации. В качестве дополнительного критерия эффективности выбрана частота достижения ОЭ в популяции пациентов, которым была проведена оценка эффективности терапии согласно критериям RECIST 1.1. Для переменных, отражающих различные признаки, применяли методы описательной статистики. Многофакторный анализ проводили с помощью пошагового регрессионного анализа Cox с включением/исключением переменных в случае изучения ВБП или с применением биноминального регрессионного анализа, если речь шла об ОЭ. Статистический анализ выполняли с помощью программ статистического пакета SPSS (IBM® SPPS® Statistics v. 20).

Результаты

Характеристика пациентов и эффективность терапии. Критериям включения соответствовали 257 пациентов. Характеристика пациентов представлена в табл. 1. Как видно из табл. 1, в исследуемой популяции пациентов мутация в генах RAS выявлена у 39,7 % больных, у 34 % больных отмечен статус ECOG 0; 3 и более органов, пораженных метастазами, имели 28,3 % больных. Сопутствующая патология выявлена в 68,1 % случаев, сопутствующая терапия назначена 38,5 % пациентов.

Частота достижения ОЭ в нашей работе составила 18,7 % (48 случаев из 257), среди пациентов с данными обследования — 22 % (48 случаев из 215). При медиане наблюдения за пациентами 6 мес медиана ВБП составила 5 мес (95 % ДИ 4,2-5,8).

Результаты многофакторного анализа признаков, влияющих на ВБП. Проведен однофакторный (табл. 2),

Таблица 1. Характеристика пациентов, n = 257 Table 1. Patients characteristics, n = 257

Фактор Factor Значение Value

Средний возраст, лет (мин.—макс., о) Mean age, years (min.—max., о) 59 (23,0-79,9)

Женский пол, n (%) Female gender, n (%) 134 (52,8)

Мутационный статус генов, n (%): Mutational status, n (%): wtRAS1 mRAS1 mBRAF нет данных no data 102 (39,7) 119 (46,3) 1 (0,4) 35 (13,6)

Показатель T, n (%): T stage, n (%): 2 3 4 нет данных no data 12 (4,7) 93 (36,2) 98 (38,1) 54 (21,0)

Показатель N, n (%): N stage, n (%): 0 1 2 нет данных no data 52 (20,2) 72 (28,0) 67 (26,1) 66 (25,7)

Показатель M, n (%): M stage, n (%): 0 1 нет данных no data 80 (31,1) 172 (66,9) 5 (1,9)

Адъювантная химиотерапия в анамнезе, n (%) Adjuvant chemotherapy in the past, n (%) 27 (10,5)

Статус по шкале ECOG, n (%): ECOG performance status, n (%): 0 1-2 86 (34,0) 167 (66,0)

Фактор Значение

factor Value

Линия терапии, в которой применялся афли-

берцепт, n (%):

Line of therapy, where aflibercept was used, n (%):

2 175 (68,1)

>3 82 (31,9)

Число органов, пораженных метастазами, n (%):

Number of organs affected by metastasis, n (%):

1 87 (34,3)

2 95 (37,4)

>3 72 (28,3)

Локализация метастазов, n (%):

Localization of metastases, n (%):

печень 196 (77,2)

liver

легкие 107 (42,1)

lung

кости 14 (5,6)

bones

Сопутствующая патология, n (%): 175 (68,1)

Concomitant diseases, n (%):

ишемическая болезнь сердца 92 (35,8)

coronary artery disease

артериальная гипертензия 120 (46,7)

arterial hypertension

сахарный диабет 24 (9,3)

diabetes mellitus

Сопутствующая терапия, n (%): 99 (38,5)

Concomitant therapy, n (%):

применение ингибиторов ангиотензинпревра- 52 (20,2)

щающего фермента

treatment with angiotensin-converting enzyme

inhibitors

применение р-блокаторов 35 (13,6)

treatment with p-blockers

применение блокаторов кальциевых каналов 19 (7,4)

treatment with calcium channel blockers

применение метформина 10 (3,9)

treatment with metformin

а затем многофакторный анализ признаков, влияющих на ВБП, результаты которого представлены в табл. 3.

По результатам многофакторного анализа лекарственная терапия по поводу сопутствующей патологии, нежелательные явления 1—11 степени тяжести, развившиеся в процессе терапии афлиберцептом, и хороший функциональный статус пациента (ECOG 0) явились независимыми благоприятными факторами прогноза. Не отмечено корреляции между числом курсов терапии и частотой токсичности 1—11 степени тяжести ^ = 0,112, р = 0,1). Мы решили разделить популяцию больных, получавших афлиберцепт, на 4 прогностические группы в зависимости от наличия тех или иных факторов: если не было токсичности 1—11 степени тяжести — 1 балл, если не было сопутствующей терапии — 1 балл, функциональный статус пациента по шкале ECOG более 0 — 1 балл. Данные

по распределению больных и медианам ВБП в зависимости от групповой принадлежности представлены в табл. 4.

Отмечено значимое различие в показателях ВБП в зависимости от прогностической группы (ОР 1,9; 95 % ДИ 1,5-2,6;р <0,001) (см. рисунок).

Учитывая, что клиницисту необходимо оценивать прогноз перед началом терапии с включением афли-берцепта, мы провели многофакторный анализ отдельно для признаков, не учитывающих характеристик лечения (токсичность, эффективность): в качестве независимых факторов прогноза выступали функциональный статус пациента по шкале ECOG и сопутствующая терапия (табл. 5).

Результаты многофакторного анализа признаков, влияющих на достижение ОЭ. Проведен однофактор-ный (см. табл. 1) и затем многофакторный анализ

Таблица 2. Результаты однофакторного анализа влияния признаков на выживаемость без прогрессирования и объективный эффект Table 2. Factors affecting progression-free survival and objective response rate (univariate analysis)

Выживаемость без прогрессирования

Progression-free survival

Объективный эффект

Фактор

Отношение рисков

H

azard ratio

95 % доверительный интервал для отношения рисков

95 % confidence interval for hazard ratio

Нижняя граница

I Lower limit I Upper limit

Верхняя граница

Возраст Age

Пол Gender

Статус по шкале ECOG ECOG performance status

Показатель T T stage

Показатель N N stage

Показатель M M stage

Мутация в генах Ä45 Mutations in the Ä451 genes

Метастазы в печени Liver metastases

Метастазы в легкие Lung metastases

Метастазы в кости Bone metastases

Адъювантная химиотерапия

Adjuvant chemotherapy

Число органов, пораженных метастазами Number of organs affected by metastases

Вторая линия назначения афлиберцепта Aflibercept in the second-line therapy

0,3 0,7 0,003 0,8 0,6 0,9 0,9 0,9 0,9 0,3

0,2 0,2

0,2

0,9 1,1 1,7 1,0 1,0 0,9 1,0 0,9 1,0 1,5

0,6 1,1

1,2

0,9 0,7 1,2 0,8 0,9 0,8 0,8 0,6 0,7 0,7

0,2 0,9

0,9

1,0 1,9

2.5 1,3 1,1 1,1

1.3

1.6 1,5

3.4

1,4

1.4

1.5

0,9 0,4 0,4 0,6 0,8 0,8 0,3 0,1 0,1 0,2

0,2 0,05

0,1

Отношение шансов Ot

95 % доверительный интервал для отношения шансов

95 % confidence interval for odds ratio

Нижняя граница

Верхняя граница

Lower limit I Upper limit

,0 0,9 0,5 1,8 3,4

3,9 1,4

1,4

0,9 0,7 0,7 0,8 0,9 0,8 0,6 0,2 0,9 0,4

0,5 1,0

1,9

1,0 2,4

2.4 1,1 1,1 1,3 1,2 1,2

3.5 26,4

30,3 1,9

2,3

Объективный эффект Objective response 0,08 1,8 0,9 3,4 - - - -

Редукция дозы афлиберцепта Aflibercept dose reduction 0,1 0,6 0,3 1,2 0,02 0,3 0,1 0,8

Отсрочка введения афли-берцепта Deferred administration of aflibercept 0,9 0,9 0,5 1,7 0,9 1,1 0,3 4,0

Редукция доз химиотерапии Chemotherapy doses reduction 0,9 1,0 0,6 1,7 0,7 1,3 0,4 4,8

Окончание таблицы 2 End of the table 2

Выживаемость без прогрессирования

Progression-free survival

Объе] O

ный эффект

Отношение

рисков Шгш-а ratio

95 % доверительный интервал для отношения рисков

95 % confidence interval for hazard ratio

Нижняя граница

Верхняя граница

Отношение шансов

Lower limit Upper limit

p шансиь

I""

95 % доверительный интервал для отношения шансов

95 % confidence interval for odds ratio

Нижняя граница

Lower limit I

Верхняя граница

pper limit

Токсичность: 0,1 0,7 0,4 1,1 0,07 0,5 0,2 1,1

Toxicity: I—II степени тяжести 0,01 0,6 0,4 0,9 0,01 0,4 0,2 0,9

grade I-II toxicity III—IV степени тяжести 0,6 0,9 0,6 1,4 0,6 0,8 0,4 1,7

grade III-IV toxicity

Негематологическая ток- 0,03 0,6 0,4 0,9 0,04 0,5 0,2 0,9

сичность:

Non-hematologic toxicity: I—II степени тяжести 0,02 0,6 0,4 0,9 0,001 0,3 0,1 0,6

grade I—II toxicity III—IV степени тяжести 0,7 0,9 0,5 1,6 0,9 0,9 0,4 2,0

grade III—IV toxicity

Гематологическая токсич- 0,3 0,8 0,5 1,3 0,02 0,5 0,3 0,9

ность:

Hematologic toxicity: I—II степени тяжести 0,3 0,8 0,5 1,3 0,2 0,5 0,2 1,4

grade I—II toxicity III—IV степени тяжести 0,6 0,8 0,3 1,8 0,3 0,5 0,2 1,7

grade III—IV toxicity

Сопутствующая патология Concomitant diseases 0,3 0,8 0,5 1,2 0,3 1,4 0,7 2,6

Сопутствующая терапия Concomitant therapy 0,01 0,5 0,3 0,8 0,8 1,1 0,6 2,1

Таблица 3. Результаты многофакторного анализа влияния признаков на выживаемость без прогрессирования Table 3. Factors affecting progression-free survival (multivariate analysis)

Фактор Р Отношение рисков 95 % доверител 1ьныи интервал ence interval

Factor Hazard ratio Нижняя граница Верхняя граница

Сопутствующая терапия Concomitant therapy 0,002 0,47 0,29 0,76

Нежелательные явления I—II степени тяжести Grade I—II adverse events 0,01 0,58 0,38 0,89

Статус по шкале ECOG ECOG performance status 0,004 0,53 0,34 0,81

признаков, влияющих на достижение ОЭ, результаты которого представлены в табл. 6.

Как видно из табл. 4, единственным фактором, который был ассоциирован с достижением ОЭ, явилось развитие нежелательных эффектов негематологического профиля при терапии афлиберцептом. Ча-

стота достижения ОЭ в группе с негематологическими нежелательными явлениями 1—11 степени тяжести составила 26,2 % против 9,5 % в группе без проявлений токсичности. Если ориентироваться только на признаки на момент начала лечения афлиберцеп-том, то на шанс достижения ОЭ влияли наличие мета-

Таблица 4. Показатели выживаемости без прогрессирования в зависимости от прогностической группы Table 4. Progression-free survival in different prognostic groups

Число баллов Число пациентов, n (%) Медиана выживаемости без прогрессирования, мес 95 %95%Vf, 1ьный интервал ence interval

Number of patients, n (%)

Median progression-free survival, months Нижняя граница Верхняя граница Upper limit

0 17 9 4,5 13,5

1 91 6 3,5 8,5

2 97 5 3,8 6,2

3 52 3 2,5 3,5

Все Total 257 5 4,2 5,8

S 1,0

1=

•s 0,9 =s

§ 0,8-3=

1 0,7

^ 0,6 S

! 0,5 g

£ 0,4

cc

I 0,3

cc

CD Ü 0,2

Ü0,1

s

^0,0

Нет фактора/ No factors

1 фактор/? factor

2 фактора/2 factors

1-

0 3 6

9 12 15 18 21 24 Время, мес/ Time, months

27 30

Выживаемость без прогрессирования в зависимости от прогностической группы

Progression-free survival in different prognostic groups

по результатам поданализа исследования VELOUR. Так, в качестве основного фактора неблагоприятного прогноза, известного по данным литературы, выступало быстрое прогрессирование заболевания после окончания адъювантной химиотерапии — в процессе или в течение первых 6 мес после ее окончания, имевшее место у 10 % включенных в исследование больных. При исключении данной группы пациентов наибольший выигрыш в общей выживаемости отмечался при удовлетворительном соматическом статусе и при минимальном числе органов, пораженных метастазами (при ECOG 1 — менее 2 органов, пораженных метастазами, при ECOG 0 — с любым количеством зон метастазирования) [3]. В нашей работе также было показано значимое прогностическое влияние функционального статуса пациента в отношении ВБП. Последнее дополняется отсутствием сопроводительной терапии по сопутствующей патологии,

Таблица 5. Результаты многофакторного анализа влияния признаков на выживаемость без прогрессирования без учета параметров лечения Table 5. Factors affecting progression-free survival without considering treatment details (multivariate analysis)

95 % доверите; 1ьньш интервал

Фактор P Отношение рисков 95 % COIlfid ence interval

Factor Hazard ratio Верхняя граница Upper limit

Нижняя граница

Сопутствующая терапия Concomitant therapy 0,005 0,54 0,324 0,85

Статус по шкале ECOG ECOG performance status 0,005 1,21 1,064 1,43

стазов в печени (20,9 % против 12,1 %) и поражение что также говорит о сохранном статусе пациента. Факт

метастазами менее 3 анатомических областей (21,4 % против 12,5 %) (табл. 7).

Обсуждение

I. ^аи и соавт. разработали простой алгоритм отбора пациентов для терапии афлиберцептом

адъювантной терапии в анамнезе (10,5 %) не влиял на показатели эффективности афлиберцепта в комбинации с иринотекансодержащей химиотерапией. Несмотря на то что у нас не было информации по срокам прогрессирования заболевания с момента окончания адъювантного лечения, следует отметить, что в работе

Онколотчеш^ ^OnPOH^OMR 2' 2019

Colorectal ONCOLOGY

Таблица 6. Результаты многофакторного анализа влияния признаков на достижение объективного эффекта Table 6. Factors affecting the achievement of objective response (multivariate analysis)

Фактор Factor p Отношение шансов 95 %,д»%у,™"ЫИ,ин7вал

Odds ratio Нижняя граница Верхняя граница Upper limit

Негематологические нежелательные явления I—II степени тяжести 0,001 0,3 0,1 0,6 Grade I—II non-hematologic adverse events

■

Таблица 7. Результаты многофакторного анализа влияния признаков в момент начала терапии афлиберцептом на достижение объективного эффекта

Table 7. Patient characteristics at the moment of aflibercept therapy initiation affecting the achievement of objective response (multivariate analysis)

Фактор p Отношение шансов 95 % доверител И 1ьныи интервал ence interval

Factor Odds ratio Нижняя граница Верхняя граница Upper limit

Три и более органа, пораженных метастазами Three or more organs affected by metastases 0,03 1,46 1,03 2,07

Метастазы в печени Liver metastases 0,07 0,45 0,19 1,08

I. Chau и соавт. данные пациенты были просто исключены из анализа без проверки прогностического и предикторного значения данного признака в многофакторном анализе. В описываемом поданализе не изучалось и прогностическое значение токсичности проводимой терапии. Тем не менее авторы показали независимое благоприятное влияние наличия артериальной гипертензии на момент начала лечения. В нашей работе было выявлено, что негематологическая токсичность I—II степени тяжести, которая развивается при терапии с включением афлиберцепта, ассоциирована с более высокими показателями ВБП. Это подтверждается и более ранними исследованиями по поиску биомаркеров эффективности другого анти-ангиогенного препарата — бевацизумаба. H.I. Hurwitz и соавт. провели ретроспективный анализ 6 исследований по применению бевацизумаба у больных раком толстой кишки, молочной железы и почечно-клеточ-ным раком. Авторы показали, что артериальная гипер-тензия, индуцированная лечением и возникшая в сроки до 60 дней с начала терапии бевацизумабом, прогнозировала увеличение времени до прогрессиро-вания и только в 1 исследовании — увеличение продолжительности жизни [4].

Также нами показано, что минимальное число пораженных анатомических областей было ассоциировано с достижением ОЭ, что также согласуется с результатами работы I. Chau и соавт. Схожие факторы легли в основу прогностической модели Köhne, в которой удовлетворительный функциональный

статус пациента (ECOG 0) и число органов, пораженных метастазами, более 2 являются факторами благоприятного и неблагоприятного прогноза соответственно [5].

В метаанализе 3 рандомизированных исследований, включая и исследование VELOUR, было показано, что продолжение антиангиогенной терапии во 2-й линии лечения больных метастатическим раком толстой кишки эффективно в отношении улучшения ВБП независимо от мутационного статуса опухоли. Однако общая выживаемость значимо увеличивалась только при отсутствии мутаций в генах RAS [6]. В нашей работе удалось собрать данные только по ВБП, и наличие мутации в генах RAS не влияло на данный показатель.

Поиск маркеров эффективности добавления афли-берцепта к режиму FOLFIRI в исследовании VELOUR не ограничивался только клиническими факторами; выявлено, что ряд ангиогенных и провоспалительных молекул обладают предиктивным и прогностическим значением. Так, наибольший выигрыш в общей выживаемости наблюдался среди пациентов с высоким уровнем VEGF-A (>142 пг/мл) на момент начала терапии (ОР 0,644; 95 % ДИ 0,49-0,85; p = 0,001). При уровне VEGF-A >335 пг/мл (20 % больных в исследовании) значимого эффекта от добавления афлиберцепта к химиотерапии уже не наблюдалось. Аналогичные данные получены и в отношении VEGFR2 и VEGFR3, нейтро-филлина-1 и ангиопоэтина-2. Среди провоспалитель-ных маркеров прогностическое и предикторное

влияние на эффективность афлиберцепта в отношении общей выживаемости оказывали уровни интерлейки-на-8, С-реактивного белка, фактора, ингибирующего миграцию макрофагов, и сурфактанта D. К примеру, при уровне интерлейкина-8 выше медианы общей выживаемости пациентов в группах афлиберцепта и плацебо значимо различались (ОР 0,632; 95 % ДИ 0,489—0,817; р = 0,0006) [7].

В многочисленных работах так и не удалось идентифицировать факторы, прогнозирующие эффективность антиангиогенной терапии. Отсутствие группы контроля не позволяет нам разделить прогностическое или предиктивное значение в отношении афлиберцеп-та выявленных нами факторов. Тем не менее знание последних позволяет нам выделить пациентов с наименьшими шансами ответа на афлиберцепт во 2-й линии терапии, что может помочь избежать потенциальной токсичности и необоснованных затрат на лечение.

Основным недостатком проведенной работы является ее ретроспективный характер с возможным влиянием на показатели выживаемости опыта различных клиник, принимающих участие в исследовании,

доступа к препарату и других факторов, которые мы «

не смогли учесть в нашей работе. В связи с малым к

сроком наблюдения отсутствуют и данные по общей в

выживаемости. В связи с этим результаты данного ^

анализа не могут влиять на клиническую практику, ™

а лишь служат гипотезогенерирующей основой £

для проведения проспективных исследований. =

Тем не менее, учитывая полученные данные, можно ™

рекомендовать консультацию профильного специали- = ста (кардиолога, терапевта) для подбора адекватной

корригирующей терапии сопутствующей патологии ™

до начала лечения с включением афлиберцепта, что, =

вероятно, сможет снизить риск развития осложнений =

ГГГ—ГУ степени тяжести и позволит не прерывать эф- в фективное лечение.

Заключение

Удовлетворительный функциональный статус пациента, медикаментозный контроль сопутствующей патологии ассоциированы с улучшением ВБП в популяции пациентов, которым проводится терапия с включением иринотекана и афлиберцепта по поводу метастатического рака толстой кишки.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Van Cutsem E., Tabernero J., Lakomy R. et al. Addition of aflibercept to fluoroura-cil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 2012;30(28):3499-506. DOI: 10.1200/ JCO.2012.42.8201.

2. Vladimirova L., Fedyanin M., Chubenko V. et al. Aflibercept (Afl) for patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): clinical predictors of nonhematologic (nonhem) toxicity. ASCO 2019. Abs. e15007.

3. Chau I., Joulain F., Iqbal S.U., Bridgewa-ter J. A VELOUR post hoc subset analysis: prognostic groups and treatment outcomes

in patients with metastatic colorectal cancer treated with aflibercept and FOLFIRI. BMC Cancer 2014;14:605. DOI: 10.1186/1471-2407-14-605.

4. Hurwitz H.I., Douglas P.S., Middleton J.P. et al. Analysis of early hypertension and clinical outcome with bevacizumab: results from seven phase III studies. Oncologist 2013;18(3):273-80. DOI: 10.1634/theon-cologist.2012-0339.

5. Kohne C.H., Cunningham D., Di Costan-zo F. et al. Clinical determinants of survival in patients with 5-fluorouracil-based treatment for metastatic colorectal cancer: results of a multivariate analysis of 3825 patients. Ann Oncol 2002;13:308-17.

6. ®e,gaHHH M.W., TpaKHH A.A., noKara-eB HA., TioraHgHH C.A. MeraaHa^H3

исследований, посвященных изучению конкордантности мутационного статуса генов между первичной опухолью и метастазами рака толстой кишки. Онкологическая колопроктология 2017;7(1):27—41. [Fedyanin M.Yu., Trya-kin A.A., Pokataev I.A., Tjulandin S.A. Meta-analysis of studies analyzing concordance of mutational status in matched primary and metastatic colon cancer. Onkol-ogicheskaya koloproktologiya = Colorectal Oncology 2017;7(1):27—41. (In Russ.)].

7. Sims T.N., Gao B., Phillips R. et al. Potential predictive and prognostic biomarkers identified in baseline plasma samples from the VELOUR trial. J Clin Oncol 2015;3(suppl):638.

ORCID авторов/ORCID of authors

М.Ю. Федянин/M.Yu. Fedyanin: https://orcid.org/0000-0001-5615-7806 А.А. Трякин/A.A. Tryakin: https://orcid.org/0000-0003-2245-214X С.А. Тюляндин/S.A. Tjulandin: https://orcid.org/0000-0001-9807-2229

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.

Статья поступила: 12.04.2019. Принята к публикации: 21.05.2019. Article received: 12.04.2019. Accepted for publication: 21.05.2019.