CC BY
21
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 3 - P. 156-162
УДК: 616.24-002.153: 616-002-008.953-092 DOI: 10.12737/artide_59c4a947ffie875.20026380
ФАКТОРНЫЙ АНАЛИЗ ЭКСПРЕССИИ ПАТТЕРН-РАСПОЗНАЮЩИХ РЕЦЕПТОРОВ И ТЕРМИНАЛЬНЫХ ПРОТЕИНКИНАЗ MAPK/SAPK СИГНАЛЬНОГО ПУТИ У РЕКОНВАЛЕСЦЕНТОВ
ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ
И.В. ТЕРЕХОВ, О.В. ГУК, С.С. БОНДАРЬ
ГБОУВО «Тульский государственный университет», пр-т Ленина, 92, Тула, 300012, Россия, e-mail:
trft@mail.ru
Аннотация. В исследовании обсуждается характер взаимосвязей экспрессии паттерн-распознающих рецепторов и содержания в мононуклеарных лейкоцитах терминальных протеинки-наз MAPK/SAPK-сигнального пути (ERK1/2, JNK1/2, p38) в постклиническую фазу острого инфекцион-но-воспалительного процесса у больных с пневмонией. Методом канонического анализа оценена взаимосвязь уровня фосфорилирования протеинкиназ ERK1/2, JNK1/2, p38 и экспрессии TLR2, TLR4, NOD2, NLRX1, NLRP3, NLRP10, характеризующих состояние неспецифической противоинфекционной защиты. Результаты анализа выявили взаимосвязь уровня фосфорилирования протеинкиназ с экспрессией TLR2, NOD2, NLRX1 и NLRP3, свидетельствуя о важной роли сигнального пути в регуляции неспецифической резистентности и защиты от бактериальных и вирусных инвазий.
Ключевые слова: TLR2, NOD-подобные рецепторы, пневмония, NLRX1, p38MAPK, JNK, ERK, TLR2.
FACTOR ANALYSIS OF EXPRESSION OF PATTERN RECOGNITION RECEPTORS AND TERMINAL PROTEINKINASIS MAPK / SAPK OF SIGNAL WAY IN RECONVALESCENTS OF ACUTE INFECTIOUS INFLAMMATORY PROCESS OF THE LOWER RESPIRATORY TRACT
I.V. TEREKHOV, O.V. GUK, S.S. BONDAR Tula state University, Lenin Avenue, 92, Tula, 300012, Russia, e-mail: trft@mail.ru
Abstract. The study discusses the relationship between the expression of pattern-recognition receptors and content in mononuclear leukocytes terminal protein kinases MAPK/SAPK-signaling pathways (ERK1/2, JNK1/2, p38) in the post-clinical phase of the acute infectious-inflammatory process in patients with pneumonia. By the method of canonical analysis the authors assessed the relationship between phosphorylation of protein kinases, ERK1/2, JNK1/2, p38 and the expression of TLR2, TLR4, NOD2, NLRX1, NLRP3, NLRP10 which characterize the state of non-specific immune defense. The results of the analysis revealed the relationship between the level of phosphorylation of protein kinases with expression of TLR2, NOD2, NLRX1 and NLRP3, suggesting the important role of signaling pathways in the regulation of nonspecific resistance and protection against bacterial and viral invasion.
Key words: toll-like receptors, NOD-like receptors, pneumonia, NLRP3, TLR4, JNK, NLRX1.
Как известно, образраспознающие рецепторы (ПРР) играют важнейшую роль в формировании саногенетической стратегии организма, обеспечивая идентификацию молекул, ассоциированных присутствием во внутренних средах организма чужеродных антигенов, а также молекулярных транспондеров стрессовой ситуации [3]. Экспрессируясь на многих клетках, включая клетки барьерных тканей и иммунокомпетентных клетках, в частности,
мононуклеарных лейкоцитах периферической крови (МНК), за счет активации внутриклеточных сигнальных каскадов, ПРР инициируют разнообразные защитные реакции, в том числе, обеспечивают активацию иммунного ответа [1,3]. Связывание ПРР с соответствующим ли-гандом, сопровождается элиминацией чужеродного агента, а также повышением неспецифической резистентности организма за счет продукции эндогенных антимикробных факто-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 3 - P. 156-162
ров. При этом информационный сигнал с ПРР проводится к исполнительному аппарату клетки преимущественно через MAPK/SAPK сигнальный путь [1,9,10].
В настоящее время известно, что микроорганизмы и вирусы способны модифицировать состояние указанных сигнальных путей, привоя к дисрегуляции механизмов неспецифической защиты, что способствует как снижению эффективности иммунного ответа, а так и чрезмерной воспалительной реакции. Кроме того, нерациональное применение противовоспалительных средств, включая системные глюкокортикостероиды и антибиотиков, зачастую сопровождается угнетением механизмов неспецифической резистентности, подавляет иммунный ответ, способствуя затяжному течению заболевания и развитию суперинфекции, что определяет необходимость проведения соответствующей коррекции иммунологической реактивности. При этом, несмотря на проводимые исследования, посвященные молекулярной биологии неспецифических механизмов резистентности, взаимосвязи экспрессии ПРР и содержания в мононуклеарных лейкоцитах реконвалесцентов пневмонии компонентов митоген-активируемых и стресс-активируемых сигнальных путей исследовано недостаточно полно, как не в полной мере охарактеризованы механизмы угнетения иммунного ответа после перенесенной инфекции [4,6].
Цель исследования - изучение терминальных компонентов MAPK/SAPK-сигнального пути и экспрессии ПРР, определяющих чувствительность клеток к цитокинам ответа острой фазы и продукцию ими эффекторных молекул иммунного ответа у больных внебольничной пневмонией (ВП) [7,8].
Материалы и методы исследования. В соответствии с целью настоящей работы были обследованы 30 пациентов мужского пола с бактериальной ВП нетяжелого течения в стадии реконвалесценции (15-17-е сутки) в возрасте от 20 до 35 лет (основная группа). Контрольную группу составили 15 практически здоровых молодых человек из числа доноров крови в возрасте от 20 до 33 лет. Материалом для исследования служила венозная кровь, забиравшаяся в утренние часы (с 7:00 до 7:30) из локтевой вены.
Исследование проводили с использованием набора реагентов Цитокин-Стимул-Бест
(ЗАО «Вектор Бест», г. Новосибирск). Для проведения исследования 1 мл цельной крови вносили во флакон, содержащий 4 мл среды DMEM, после чего флаконы помещали на 24 ч в термостат при температуре 37°С с последующим выделением МНК в градиенте плотности фиколл-верографина (р=1,077) и приготовлением лиза-тов по методике, рекомендованной производителем тест-систем для иммуноферментного анализа (ИФА). Для приготовления лизатов МНК использовали 1 мл клеточной суспензии, содержащей 5*106 клеток. Подсчет клеток и анализ их жизнеспособности производили с использованием автоматического счетчика клеток TC20 (Biorad, США).
В клеточном супернатанте в условиях 24-ти часовой инкубации клеток цельной крови методом ИФА оценивали концентрацию растворимых форм TLR2, TLR 4, NOD2, NLRX1, NLRP3, NLRP10. Кроме того, в лизатах МНК методом ИФА определяли уровень фосфорилированной по тирозину/треонину в положении 183/185 c-jun-NH2 терминальной протеинкиназы JNK изо-формы 1 и 2 JNK1/2), фосфорилированной по тирозину/треонину в положении 202/204 проте-инкиназы ERK изоформы 1 и 2 (ERK1/2), а также фосфорилированной по треонину/тирозину в положении 180/182 протеинкиназы p38. При проведении исследований использовали наборы реактивов CUSABIO BIOTECH (Китай). Анализ проводили на анализаторе Personal LAB (Adaltis Italia S.p.A., Италия).
Статистическую обработку осуществляли с применением программы Statistica 7.0, при этом рассчитывали среднее значение выборки (х) и среднеквадратичное отклонение (s). Статистическую значимость (р) межгрупповых различий оценивали с помощью Критерия Колмогорова-Смирнова. Исследование характера взаимосвязи содержания в МНК фосфорилированных форм терминальных протеинкиназ MAPK/SAPK-сигнального пути и экспрессии ПРР проводили методом канонического анализа.
Результаты и их обсуждение. Уровень исследованных показателей представлен в табл. 1.
Результаты проведенного анализа свидетельствуют о том, что у пациентов основной группы, уровень TLR4 статистически значимо превышал контрольные значения на 38,1%, ERK1/2 на 77,5%, а JNK1/2 на 12,9%, при снижении экспрессии NLRP3 на 14,3%. Динамика ос-
10иККЛЬ ОБ ОТШ МЕБТСЛЬ ТЕСЫК0ШЫЕ8 - 2017 - V. 24, № 3 - Р. 156-162
тальных показателей носила характер тенденции, при этом уровень р38 был снижен на 11,1%, экспрессия ТЬЯ2 оставалась повышенной на 18,4%, ЖЯР10 на 2,8%, а ЖЯХ1 на 1,6%, при снижении экспрессии N002 на 4,8%. Таким образом, у реконвалесцентов ВП на фоне повышенной экспрессии ТЬЯ2/ТЬЯ4 имело место снижение содержания в клетке ЖЯР3, определяющее угнетение процессинга важнейших провоспалительных цитокинов - ИЛ-1 и ИЛ-18.
Таблица 1
Уровень исследованных показателей в группах
Корреляции исследуемых показателей представлены в табл. 2.
Таблица 2
Корреляции исследуемых показателей
Примечание: жирным шрифтом выделены статистически значимые коэффициенты корреляции (р<0,05)
Проведенный корреляционный анализ показал, что уровень фосфорилирования проте-инкиназы БЯК1/2 характеризуется сильной отрицательной взаимосвязью с экспрессией N002 и слабой положительной - с экспрессией
ТЬЯ2. Уровень фосфорилирования протеинки-назы ЩК отличался умеренной положительной взаимосвязью с экспрессией ТЬЯ2 и ЖЯР3, и умеренной отрицательной - с N002. Умеренной силы отрицательная взаимосвязь имела место между уровнем фосфорилирования про-теинкиназы р38 и экспрессией ЖЯХ1 и ЖЯР3. При этом степень фосфорилирования протеин-киназы р38 находилась в слабой положительной зависимости от экспрессии ТЬЯ2 и ТЬЯ4.
Результаты канонического анализа позволили определить три линейных переменных, описывающих дисперсии исследованных групп молекулярных маркеров. Коэффициент канонической корреляции полученной линейной модели, составивший 0,94 ед. х2(15, 120)=388,6 (р=0,00001), указывает на сильную, статистически значимую взаимосвязь активности МАРК/5АРК-сигнального пути и экспрессии ПРР. Результаты проведенного анализа представлены в табл. 3.
Таблица 3
Характеристика извлеченных канонических корней
Корень R R2 X2 df P Я prime
0 0,93 0,87 420,7 18 0,000000 0,03
1 0,82 0,67 187,2 10 0,000000 0,19
2 0,65 0,42 62,2 4 0,000000 0,58
Примечание: Я - коэффициент канонической корреляции, х2 - значение статистики хи-квадрат, df -число степеней свободы, р - уровень значимости соответствующего канонического корня, X - значение статистики X Уилкса
Анализ канонической модели, включающей три канонических корня, описывающих структуру зависимости исследуемой совокупности факторов, свидетельствует о том, что многомерная взаимосвязь имеющая между ними место, может быть описана с позиции двух наиболее информативных переменных, объясняющих 87 и 67% всей дисперсии исследуемых показателей.
Величина информативности канонической модели, т.е. доля изменчивости экспериментальных данных, описываемая каждым вычисленным каноническим корнем, представлена в табл. 4.
Группы
Фактор Основная Контрольная Уровень значимости, р
х 5 х 5
ТШ2, пг/мл 1,2 5 0,3 84 1,02 0,37 6 р>0,1
ТЬЯ4, пг/мл 1,1 8 0,6 05 0,73 0,21 9 р<0,05
N002, пг/мл 0,6 2 0,1 84 0,65 0,06 2 Р>0,1
ЖЯР10, пг/мл 1,4 5 0,1 59 1,41 0,22 9 Р>0,1
NLRP3, пг/мл 0,6 3 0,0 88 0,72 0,10 2 р<0,05
ЖЯХ1, пг/мл 0,6 1 0,2 33 0,6 0,23 6 Р>0,1
ЕЯК1/2, ед. 2,4 6 0,3 1 1,4 0,22 р<0,01
ЩК1/2, ед. 0,8 97 0,0 5 1,03 0,11 р<0,05
р38, ед. 0,1 52 0,0 1 0,17 1 0,01 Р>0,1
TLR 2 TLR 4 N00 2 ЖЯР1 0 ЖЯР 3 Жях 1
7Ж1/ 2 0,4 0,18 -0,31 -0,01 0,3 0,2
р38 0,27 0,27 0,02 0,02 -0,32 -0,42
ЕШ1/ 2 0,28 0,06 -0,56 0,19 0,12 -0,09
Таблица 4
Нагрузки канонических факторов исследуемых показателей
Канонический корень MAPK/SAPK ПРР
Извл. дисп. Изб. Извл. дисп. Изб.
1 0,39 0,34 0,07 0,065
2 0,4 0,27 0,13 0,085
3 0,2 0,09 0,11 0,047
Всего 0,99 0,7 0,31 0,2
Примечание: извл. дисп. (извлеченная дисперсия) -доля вариабельности исследованных показателей, объясняемых соответствующим каноническим корнем; изб. (избыточность) - доля изменчивости исследованной группы показателей, объясняющих изменчивость противоположной группы
Полученные результаты свидетельствуют о том, что первый канонический корень объясняет 39% дисперсии уровня фосфорилирования терминальных протеинкиназ МАРК/БЛРК-сигнального пути и всего 7% экспрессии ПРР. Связь уровня фосфорилирования изучаемых протеинкиназ со вторым каноническим корнем является несколько более высокой, чем с первым (40%), тогда как для ПРР, она больше почти в два раза (13%). Третий извлеченный корень описывает 20% вариабельности содержания в МНК терминальных протеинкиназ и 11% вариабельности экспрессии ПРР.
Таким образом, почти 80% изменчивости содержания в МНК фосфорилированных форм МАРК/БЛРК протеинкиназ описывается первыми двумя каноническими корнями, что для ПРР составляет всего 20%. В совокупности полученная модель описывает 99% вариабельности исследуемых компонентов МАРК/БЛРК сигнального пути, регулирующих передачу информации от рецепторов врожденного иммунного ответа, контролирующих клеточный ответ на стрессы, в том числе бактериальной и вирусной природы.
Проведенный анализ показателя избыточности исследованных групп молекулярных маркеров, свидетельствует о том, что уровень фосфорилированных форм МАРК киназ в значительной мере определяет наблюдаемую экспрессию ТЬЯ (избыточность 34% для 1-го корня и 27% для второго, показателей МАРК, против 6,5 и 8,5% показателей ПРР). Таким образом,
активность рассматриваемого сигнального пути объясняет более 50% экспрессии ПРР, тогда как показатели ПРР способны объяснить менее 15% наблюдаемого уровня фосфорилирования его терминальных компонент. Факторная структура исследованных показателей отражающих активацию МЛРК/БЛРК сигнального пути рецептор-ной трансдукции представлена в табл. 5.
Таблица 5
Факторная структура исследуемых показателей
Фактор Канонический корень
1 2 3
JNK1/2 -0,37 -0,92 0,14
p38 0,85 -0,15 0,5
ERK1/2 0,57 -0,57 -0,59
Результаты анализа факторной структуры полученной модели свидетельствуют о сильной корреляции всех исследованных терминальных протеинкиназ с первым корнем, более выраженной, однако, в случае ЩК1/2. Средней силы корреляция внутриклеточного уровня р38 и БЯК1/2, примерно равной абсолютной величины, имеет место так же со вторым корнем. В данном случае, для первого фактора (р38) данная связь носит отрицательный характер, для второго (БЯК1/2) - положительный. Связь исследованных факторов с третьим корнем является слабой. Таким образом, первый оцененный канонический корень отражает состояние механизмов активации МАРК/БЛРК сигнального пути в ответ на ростовые стимулы и митоге-ны. Второй корень определяет активацию сигнального пути при развитии ответа острой фазы. Факторная структура исследованных ПРР представлена в табл. 6.
Таблица 6
Факторная структура исследуемых показателей
Фактор Канонический корень
1 2 3
TLR2 0,17 -0,58 0,2
TLR4 0,41 0,12 0,12
NOD2 -0,14 0,55 0,61
NLRP10 0,12 -0,07 -0,25
NLRP3 -0,3 -0,3 -0,35
NLRX1 -0,44 -0,09 -0,25
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 3 - P. 156-162
Анализ факторной структуры ПРР свидетельствует об умеренной отрицательной корреляции экспрессии ЫЬКХ1 и ЫЬЯРЗ с первым каноническим корнем, при умеренной положительной корреляции данного корня и ТЬЯ4. Экспрессия ТЬЯ2 проявляет умеренную отрицательную взаимосвязь со вторым каноническим корнем. В то же время, экспрессия N002 отличается практически равной по величине но обратной по знаку корреляцией со вторым и третьим корнем.
Таким образом, первый вычисленный канонический корень характеризует активацию механизмов распознавания паттернов пато-генности и активации провоспалительного ответа на чужеродные молекулярные структуры, преимущественно экстраклеточной локализации. Второй корень отражает состояние процессов саногенеза, протекающих с вовлечением системы ПРР, направленных на идентификацию внутриклеточных патогенов бактериального происхождения.
Абсолютный вклад исследованных факторов в формирование статистической модели оценивался на основании канонических значений исследованных показателей, представленных в табл. 7,8.
Таблица 7
Канонические значения исследуемых показателей
Фактор Канонический корень
1 2 3
JNK1/2 -0,41 -0,86 0,44
p38 0,68 -0,15 0,79
ERK1/2 0,48 -0,33 -0,92
Таблица 8
Канонические значения исследованных показателей
Фактор Канонический корень
1 2 3
TLR2 -0,34 -1,37 1,1
TLR4 1,23 0,26 -0,31
NOD2 -0,91 -0,22 1,2
NLRP10 -0,52 -0,44 -0,2
NLRP3 0,03 -0,94 -0,04
NLRX1 -1,4 0,26 -0,19
Анализ полученных результатов с учетом наибольшей информативности первых двух канонических корней, свидетельствует о том, что наибольший вклад в имеющуюся зависимость МАРК/БАРК сигнального пути и ПРР, вносят JNK1/2, TLR2 и NLRX1. Таким образом, фосфорилирование терминальных протеинки-назы JNK1/2 обладает активирующим влиянием экспрессию мембранных рецепторов, в частности, TLR2, а также на содержание цитозольного рецептора NLRX1, обеспечивающего регуляцию противовирусного иммунного ответа, действуя синергично с протеинкиназой JNK в отношении активации продукции активных форм кислорода. При этом так же очевидно, что степень фосфорилирования протеинкиназы JNK и ее содержания в МНК находится во взаимосвязи с уровнем NLRP3, свидетельствуя о ее положительном влиянии на процессинг провоспали-тельных цитокинов.
В проведенном исследовании установлено, что у реконвалесцентов бактериальной пневмонии имело место снижение экспрессии NOD2 и NLRP3, при повышении экспрессии остальных рецепторов, указывающее на формирование данную фазу патологического процесса стимуляции механизмов распознавания чужеродных антигенов, преимущественно бактериальной природы, локализующихся экстраклеточно [6]. Указанные изменения ассоциированы с повышенным уровнем фосфорилирования протеин-киназ ERK1/2 и JNK1/2, и снижением фосфорилирования р38, что определяет угнетение фагоцитарной активности МНК, а также подавление их провоспалительной реактивности, очевидно, являющиеся проявлением дисрегуляции внутриклеточных сигнальных путей [2].
Оценка взаимосвязей исследованных показателей с вычисленными каноническими факторами выявила тесную взаимосвязь экспрессии ПРР (TLR2, TLR4, NLRX1), обеспечивающих провоспалительную активацию, реализующуюся за счет активации NF-kB и процессинга воспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1 и ИЛ-18 в NLRP3 инфламмасоме. При этом у ре-конвалесцентов ВП, в сравнении с практически здоровыми лицами, отмечается дефицит содержания NLRP3, являющийся как уже было отмечено, очевидно, следствием дисрегуляции про- и противовоспалительных регуляторных механизмов у таких больных. По-сути, такие больные не способны полноценно отвечать на
повторную инфекцию формированием защитной реакции в форме воспаления. В этой связи терминальная протеинкиназа МАРК/БАРК-сигнального пути ЩК1/2 может являться мишенью терапевтических стратегий восстановления подавленной иммунологической реактивности ИКК у реконвалесцентов ВП [2,5]. Стимулируя ее активность, возможно нормализовать содержание ЖЯР3 в клетке восстановив неспецифическую резистентность организма к бактериальной инфекции, в также бактериальной реинфекции, характерной для вирусных инфекций.
Выводы:
1. Постклиническая стадия ВП характеризуется статистически значимым повышением экспрессии 1Ш4 на 38,1% (р<0,05), ЕЯК1/2 на 77,5% (р<0,01), ЩК1/2 на 12,9% (р<0,05), при
Литература
1. Бондарь С.С., Логаткина А.В., Терехов И.В. Состояние МАРК/БАРК-сигнального пути в аграну-лоцитах цельной крови в постклиническом периоде инфекционно-воспалительного процесса под влиянием низкоинтенсивного электромагнитного излучения частотой 1000 МГц // Вестник новых медицинских технологий. 2016. Т. 23, № 1. С. 142-150. Б01: 10.12737/18500
2. Бондарь С.С., Терехов И.В. Состояние 1Ы/Т0Ы,-сигнального пути в мононуклеарных лейкоцитах в постклиническую фазу острого ин-фекционно-воспалительного процесса нижних отделов респираторного тракта под влиянием низкоинтенсивного излучения частотой 1 ГГц // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016. Т. 4, №6. С. 1088-1093.
3. Пальцев М.А., Иванов А.А., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина, 2003. 288 с.
4. Стародубов В.И., Еськов В.М., Хадарцев А.А., Яшин А.А., Агарков Н.М., Зарубина Т.В., Кобрин-ский Б.А., Козырев К.М., Пятин В.Ф., Хетагурова А.К., Громов М.С., Воронцова З.А., Филатова О.Е., Глотов В.А., Гонтарев С.Н., Добрынина И.Ю., Лис-топадова Н.А., Матвеев Н.В., Ведясова О.А., Кура-кова Н.Г., Руанет В.В., Логинов С.И., Добрынин Ю.В., Свешников А.В., Смородинов А.В., Терехов И.В., Яшин М.А., Кантаржи Е.П., Логачева В.В.,
снижении экспрессии NLRP3 на 14,3% (р<0,05), определяющее угнетение процессинга важнейших провоспалительных цитокинов - ИЛ-1 и ИЛ-18 у реконвалесцентов ВП.
2. Экспрессия исследуемых ПРР определяется уровнем фосфорилирования терминальных протеинкиназ МАРК/БАРК-сигнального пути, при этом наибольшим вкладом в зависимость исследованных групп факторов характеризуется уровень фосфорилирования JNK1/2 и экспрессия NLRX1.
3. Терминальная протеинкиназа JNK1/2 может рассматриваться в качестве молекулярной мишени с целью нормализации иммунологической реактивности у реконвалесцентов ВП сопровождающейся проявлениями дисрегуля-ции, характеризующейся подавлением продукции провоспалительных цитокинов.
References
Bondar' SS, Logatkina AV, Terekhov IV. Sostoyanie MAPK/SAPK-signal'nogo puti v agranulotsitakh tsel'noy krovi v postklinicheskom periode infektsion-no-vospalitel'nogo protsessa pod vliyaniem nizkoin-tensivnogo elektromagnitnogo izlucheniya chastotoy 1000 MGts [The status of MAPK/SAPK signaling pathway in post-clinical phase of infectious-inflammatory process and its correction by low-intensity electromagnetic radiation at a frequency of 1 GHZ]. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2016;23(1):142-50. DOI: 10.12737/18500. Russian. Bondar' SS, Terekhov IV. Sostoyanie IL1/TOLL-signal'nogo puti v mononuklearnykh leykotsitakh v postklinicheskuyu fazu ostrogo infektsionno-vospalitel'nogo protsessa nizhnikh otdelov respira-tornogo trakta pod vliyaniem nizkointensivnogo izlu-cheniya chastotoy 1 GGts [The condition of the IL1 / TOLL signaling pathway in mononuclear leukocytes to the post-clinical phase of the acute infectious-inflammatory process of the lower respiratory tract under the influence of low-intensity radiation at a frequency of 1 GHz]. Mezhdunarodnyy zhurnal prikladnykh i fundamental'nykh issledovaniy. 2016;4(6):1088-93. Russian.
Pal'tsev MA, Ivanov AA, Severin SE. Mezhkletochnye vzaimodeystviya [Intercellular interactions]. Moscow: Meditsina; 2003. Russian.
Starodubov VI, Es'kov VM, Khadartsev AA, Yashin AA, Agarkov NM, Zarubina TV, Kobrinskiy BA, Kozyrev KM, Pyatin VF, Khetagurova AK, Gromov MS, Vorontsova ZA, Filatova OE, Glotov VA, Gontarev SN, Dobrynina IYu, Listopadova NA, Matveev NV, Vedyasova OA, Kurakova NG, Ruanet VV, Loginov SI, Dobrynin YuV, Sveshnikov AV, Smorodinov AV., Terekhov I.V., Yashin M.A., Kantarzhi EP, Logacheva VV, Shamanskiy KA. Sistemnye podkhody v biologii i
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 3 - P. 156-162
Шаманский К. А. Системные подходы в биологии и медицине (системный анализ, управление и обработка информации) / Под ред. А.А. Хадарцева, В.М. Еськова, А.А. Яшина, К.М. Козырева. Тула: ООО РИФ «ИНФРА», 2008. 372 с.
5. Терехов И.В., Солодухин К.А., Никифоров В.С., Громов М.С., Парфенюк В.К., Бондарь С.С. Влияние низкоинтенсивного СВЧ-облучения на внутриклеточные процессы в мононуклеарах при пневмонии // Медицинская иммунология. 2012. Т.14. №6. С. 541-544.
6. Терехов И.В., Хадарцев А.А., Бондарь С.С., Воеводин А.А. Экспрессия toll- и nod-подобных рецепторов, уровень в мононуклеарных клетках цельной крови регуляторных факторов противовирусной защиты и продукция интерферона под влиянием низкоинтенсивного микроволнового излучения частотой 1 ГГц // Вестник новых медицинских тех-нологий. Электронное издание. 2016. №3. Публикация 2-22. URL:
http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2016-3/2-22.pdf (дата обращения: 17.09.2016). DOI: 12737/21557.
7. Терехов И.В., Хадарцев А.А., Никифоров А.А., Бондарь С.С. Продукция цитокинов клетками цельной крови реконвалесцентов внебольничной пневмонии под влиянием низкоинтенсивного СВЧ-облучения // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2014. №1. Публикация 2-57. URL: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/ Bulletin/E2015-1/4815.pdf (дата обращения: 30.06.2014). DOI: 10.12737/5025.
8. Терехов И.В., Хадарцев А.А., Никифоров В.С., Бондарь С.С. Функциональное состояние клеток цельной крови при внебольничной пневмонии и его коррекция СВЧ-излучением // Фундаментальные исследования. 2014. № 10 (4). С. 737-741.
9. Хадарцев А.А., Еськов В.М., Хадарцев В.А., Иванов Д.В. Клеточные технологии с позиций синергетики // Вестник новых медицинских технологий. 2009. № 4. С. 7-9.
10. Pearson G., Robinson F., Beers Gibson T., Xu B.E., Karandikar M., Berman K., Cobb M.H. Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways: regulation and physiological functions // Endocrine Reviews. 2001. V. 22, №2. Р. 153-183. D0I:10.1210/er.22.2.153.
meditsine (sistemnyy analiz, upravlenie i obrabotka informatsii) [System approaches in biology and medicine (system analysis, management and information processing)]. Pod red. A.A. Khadartseva, V.M. Es'kova, A.A. Yashina, K.M. Kozyreva. Tula: OOO RIF «INFRA»; 2008. Russian.
Terekhov IV, Solodukhin KA, Nikiforov VS, Gro-mov MS, Parfenyuk VK, Bondar' SS. Vliyanie nizkoin-tensivnogo SVCh-oblucheniya na vnutrikletochnye protsessy v mononuklearakh pri pnevmonii [Influence of low-intensity microwave irradiation on intra-cellular processes in mononuclears in pneumonia]. Meditsinskaya immunologiya. 2012;14(6):541-4. Russian.
Terekhov IV, Khadartsev AA, Bondar' SS, Voevo-din AA. Ekspressiya toll- i nod-podobnykh retsep-torov, uroven' v mononuklearnykh kletkakh tsel'-noy krovi regulyatornykh faktorov protivovirus-noy zashchity i produktsiya interferona pod vliya-niem nizkointen-sivnogo mikrovolnovogo izlu-cheniya chastotoy 1 GGts [Expression the toll- and nod-like receptors, the levels in mononuclear cells whole blood, regulatory factors of antiviral defense and interferon production product under the influence of low-intensity microwave radiation with a frequency of 1 GHZ]. Vestnik novykh meditsinskikh tekh-nologiy. Elektronnoe iz-danie [internet]. 2016 [cited 2016 Sep 17];3 [about 11 p.]. Russian. Available from:
http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/ E2016-3/2-22.pdf. DOI: 12737/21557.
Terekhov IV, Khadartsev AA, Nikiforov AA, Bon-dar' SS. Produktsiya tsitokinov kletkami tsel'noy krovi rekonvalestsentov vnebol'-nichnoy pnevmonii pod vliyaniem nizkoin-tensivnogo SVCh-oblucheniya [Production of cytokines by whole blood cells of convalescents of community-acquired pneumonia under the influence of low-intensity microwave radiation]. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. Elektron-noe izdanie [internet]. 2014[cited 2014 Jun 30] ;1 [about 5 p.]. Russian. Available from: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/ Bulle-tin/E2015-1/4815.pdf. DOI: 10.12737/5025. Terekhov IV, Khadartsev AA, Nikiforov VS, Bon-dar' SS. Funktsional'noe sostoyanie kletok tsel'noy krovi pri vnebol'nichnoy pnevmonii i ego korrektsiya SVCh-izlucheniem [Functional state of whole blood cells in community-acquired pneumonia and its correction by microwave radiation]. Fundamental'nye issledovaniya. 2014;10 (4):737-41. Russian. Khadartsev AA, Es'kov VM, Khadartsev VA, Iva-nov DV. Kletochnye tekhnologii s pozitsiy sinergetiki [Cellular technologies from the position of synergetics]. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2009;4:7-9. Russian.
Pearson G, Robinson F, Beers Gibson T, Xu BE, Karandikar M, Berman K, Cobb MH. Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways: regulation and physiological functions. Endocrine Reviews. 2001;22(2):153-83. D0I:10.1210/er.22.2.153.
