CC BY
12УДК: 616.36-004:611.08:611.018.54
Хренов А. А., Федосеева В. М., Крутикова М. С.
ФАКТОР ВИЛЛЕБРАНДА КАК МАРКЕР ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ ГЕПАТОПУЛЬМОНАЛЬНЫМ СИНДРОМОМ
Кафедра внутренней медицины № 3, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бул. Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Хренов Александр Андреевич, доктор медицинских наук, зав. кафедрой внутренней медицины № 3, Медицинская академия имени «Крымский федеральный
университет имени В. И. Вернадского», е-mail: [email protected]
For correspondence: Alexander A. Khrenov, Dr. Sci. Med., the head of the department of Internal Diseases №3, Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, E-mail: [email protected]
Information about authors:
Khrenov A. A., http://orcid.org/0000-0001-9573-7483 Fedosyeyeva V. M., http://orcid.org/0000-0002-6638-1673 Krutikova M. S., http://orcid.org/0000-0001-6200-8524
РЕЗЮМЕ
У больных с декомпенсированным циррозом печени в исследовании post mortem изучен уровень фактора Виллебранда (как маркер дисфункции эндотелия) в кадаверной крови из различных сосудистых регионов. Установлено, что особенностью патогенеза гепатопульмонального синдрома является более выраженная (в сравнении с больными с портопульмональной гипертензией) дисфункция эндотелия, прежде всего в малом круге кровообращения.
Ключевые слова: фактора Виллебранда, эндотелий, гепатопульмональный синдром
THE VON WILLEBRAND FACTOR AS A MARKER OF ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH HEPATOPULMONARY SYNDROME
Khrenov A. A., Fedoseeva V. M., Krutikova M. S.
Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
The level of von Willebrand factor (as a marker of endothelial dysfunction) in cadaveric blood from various vascular regions was studied in patients with decompensated liver cirrhosis in a post mortem study. It is established that more expressed (in comparison with patients with portopulmonary hypertension) dysfunction of the endothelium is a peculiarity of the pathogenesis of hepatopulmonary syndrome, primarily in the lesser circulation.
Keywords: von Willebrand factor, endothelium, hepatopulmonary syndrome
Гепатопульмональный синдром предполагает наличие триады: клинически значимого заболевания печени, внутрилегочной дила-тации сосудов и повышенного альвеолярно-артериального кислородного градиента (> 20 шш Щ) [1]. У больных на конечной стадии заболеваний печени в 19-27 % случаях обнаруживается дилатация внутрилегочных сосудов (диагностика с использованием контрастной ЭхоКГ), приводящая к локальному «закрытию» газообменных единиц [2-3]. Результаты исследования других авторов свидетельствуют, что гепатопульмональный синдром развивается в финале 13-47 % случаев ЦП [1, 4].
Развитие гепатопульмонального синдрома во многом связывают с дисфункцией сосудистого эндотелия и, прежде всего, с семейством эндотелинов, объединяющих несколько изопеп-тидов: эндотелин-1, эндотелин-2, эндотелин-Ь [5]. Предполагается, что причиной повышения
концентрации эндотелина-1 в плазме крови у больных циррозом печени (ЦП) является индуцированное гипоксией изменение артериальной реактивности по отношению к эндотелину-1 [6]. Вопрос о том, является ли эндотелин-1 маркером или медиатором развития портальной гипертензии на фоне ЦП, остается открытым.
Нужно подчеркнуть, что проблема прогрессирующего ремоделирования всей артериальной стенки (включая эндотелий и компоненты экс-трацеллюлярного матрикса) практически всецело относится к вопросам развития и прогресси-рования легочной (включая портопульмональ-ную) гипертензии. Гепатопульмональный синдром, напротив, характеризуется сниженным сопротивлением легочных сосудов, нормальным или низким артериальным легочным давлением и высоким сердечным выбросом [1]. Обнаружение повышенного уровня эндотелинов в системном кровотоке при гепатопульмональном
КРЫМСКИЙ ЖУРНАЛ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ
синдроме не может объяснить патогенез вазо-дилятации, так как эндотелины возрастают как при ЦП с портальной и портопульмональной гепертензией, так и при гепатопульмональном синдроме, а также при неосложненном компенсированном течении ЦП [7-8]. Поэтому продолжение научного поиска по изучению патогенеза гепатопульмонального синдрома представляется нам вполне правомочным.
Необходимо также учитывать, что эндотели-оциты, специфически реагируя на разные молекулярные сигналы, выполняют разнообразные функции, включая регуляцию процессов свертывания крови и агрегации тромбоцитов [9]. Ряд методов определения в периферической крови веществ, синтезированных в клетках сосудистого эндотелия и выделяемых в циркулирующую кровь, выполняет маркерную роль в определении и оценке степени выраженности эндотелиальной дисфункции. В качестве таких маркеров используются тканевый активатор плазминогена, тромбомодулин и фибронек-тин [10]. Высокоинформативным методом изучения эндотелиальной дисфункции является определение фактора Виллебранда (ФВ), имеющего достаточно высокую (относительно эн-дотелиоцитов) клеточную специфичность [11].
Возрастание уровня активности ФВ в плазме крови выявлено у больных с портальной гипертензией и низким сердечным выбросом (по данным УЗИ) [12-13]. Оценки активности ФВ в крови у больных гепатопуль-мональным синдромом, по результатам научного поиска в Medline, не проводилось.
Таким образом, использование оценки активности ФВ в плазме крови в качестве высокоинформативного интегрального показателя наличия и степени выраженности эндотели-альной дисфункции при ЦП представляется вполне корректной биологической моделью.
Основной целью исследования является изучение патогенеза гепатопульмонального синдрома и разработка методов дифференцированной терапии больных с декомпенсиро-ванным ЦП. В настоящей работе нами предпринята попытка подойти к проблеме расшифровки патогенетических особенностей деком-пенсированного течения ЦП, осложнившегося развитием гепатопульмонального синдрома с позиции оценки эндотелиальной дисфункции.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Необходимо подчеркнуть, что при проведении исследования мы не располагали возможностью прижизненной диагностики ге-патопульмонального синдрома, поэтому в настоящем разделе работы диагностика про-
водилась post mortem, с опорой на морфологические признаки дилатации сосудов на капиллярном и прекапиллярном уровнях.
Обследованы три группы лиц. 1 -ю группу составили 18 внезапно умерших людей (травма, механическая асфиксия, скоропостижная смерть), у которых в ходе патологоанатомического исследования не было выявлено прижизненной патологии печени и хронических заболеваний внутренних органов в стадии декомпенсации. 2-ю группу составили 19 умерших (с коротким агональным периодом) больных ЦП с портопульмональной гипертензией. В 3-ю группу включены 9 умерших больных ЦП с диагностированным post mortem гепатопульмональным синдромом. Смерть у лиц 1-3-й групп наступила с коротким агональным периодом. Забор материала у всех умерших людей осуществлялся в интервале до 6 часов с момента смерти. Научная корректность изучения различных параметров системы гемокоагуляция/фибринолиз в када-верной крови у лиц, смерть которых наступила с коротким агональным периодом и в интервале до 6 часов с момента смерти, подтверждена многочисленными исследованиями [14-15].
Активность ФВ в кадаверной крови из различных сосудистых регионов определяли по ристомицин-индуцированной агрегации формалинизированных тромбоцитов [16].
Статистическая обработка.
Статистическая обработка полученных данных проведена с применением методов вариационной статистики с вычислением средних величин (M), оценкой вероятности расхождений (m), оценкой достоверности изменений с использованием t-критерия Стьюдента. За достоверную принималась разность средних значений при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты исследования уровня активности ФВ в кадаверной крови из различных сосудистых регионов у лиц 1-й, 2-й и 3-й групп представлены в таблице.
Анализ представленного в таблице цифрового материала свидетельствует, что в сравнении с внезапно погибшими лицами 1-й группы у умерших больных с портопульмональной ги-пертензией (2-я группа) уровень активности ФВ статистически значимо повышен во всех исследованных сосудистых регионах, а у больных 3-й группы (с диагностированным post mortem ге-патопульмональным синдромом) - достоверно выше, чем у лиц как 1-й, так и 2-й групп. Обра Обращает на себя внимание, что у больных 3-й группы в крови, прошедшей через малый круг кровообращения (в отличие от лиц 1-й и 2-й
Таблица 1
Топографическая характеристика уровня активности ФВ в кадаверной крови из различных сосудистых регионов у лиц 1-й, 2-й и 3-й групп, %
Сосудистый регион Стат. показ. 1-я группа (внезапно погибшие лица) 2-я группа (умершие больные ЦП с портопульмо-нальной гипер-тензией) 3-я группа(умершие больные ЦП с гепатопульмональным синдромом)
подключичная вена (v.subclavia) M ± m n P P. 172,6 ± 5,8 11 209,0 ± 6,5 В < 0,00. 250,2 ± 7,3 9 < 0,0d < 0,0d
полость правого желудочка (ventriculus dexter) M ± m n P P. .64,2 ± 6,0 П 2.6,4 ± 6,2 В < 0,00. 248,5 ± 7,5 9 < 0,0d < 0,0.
полость левого желудочка (ventriculus sinister) M ± m n P P. т,8 ± 5,7 П 205,4 ± 6,6 В < 0,0. 269,8 ± 6,9 9 < 0,0d < 0,0d
печеночные вены (v.v.hepaticae) M ± m n p P. Ш,5 ± 6,3 П 2ПД ± 6,4 В < 0,0. 255,6 ± 7,2 9 < 0,0d < 0,0d
воротная вена (v.portae) M ± m n p P. Ш,9 ± 5,7 П 2.9,4 ± 6,6 В < 0,0d 252,2 ± 7,4 9 < 0,00. < 0,0!
Примечание: р - достоверность различий, высчитанная в сравнении с соответствующим сосудистым регионом у внезапно погибших лиц (1-я группа), р1 - достоверность различий, высчитанная в сравнении с соответствующим сосудистым регионом у больных 2-й группы.
групп) имеет место статистически значимое (достоверность различия между показателем в крови из правого и левого желудочков <0,05) возрастание активности исследованного показателя.
ВЫВОДЫ
Таким образом, результаты наших исследований документируют, что особенностью патогенеза гепатопульмонального синдрома является более выраженная (в сравнении с больными с портопульмональной гипертен-зией) дисфункция эндотелия. При этом важным «плацдармом» нарушения эндотелиаль-ной функции при гепатопульмональном синдроме становится бронхолегочная система.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Aldenkortt F, Aldenkortt M, Caviezel L, Waeber JL, Weber A, Schiffer E.Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary syndrome.World J Gastroenterol. 2014 Jul 7; 20(25): 8072-81. doi: 10.3748/wjg.v20.i25.8072.
2. Abrams GA, Jaffe CC, Hoffer PB, Binder HJ, Fallon MB. Diagnostic utility of contrast echocardiography and lung perfusion scan in patients with hepatopulmonary syndrome. Gastroenterology. 1995; 109(4): 1283-1288. doi:10.1016/0016-5085(95)90589-8.
3. Gracia-Sancho J, Maeso-Díaz R, Fernández-Iglesias A, Navarro-Zornoza M, Bosch J. New cellular and molecular targets for the treatment of portal hypertension. Hepatol Int. 2015; 9(2): 183-91. doi: 10.1007/s12072-015-9613-5.
4. Tumgor G. Cirrhosis and hepatopulmonary syndrome. World J Gastroenterol. 2014; 20(10): 2586-94. doi: 10.3748/wjg.v20.i10.2586.
5. Goveia J, Stapor P, Carmeliet P. Principles of targeting endothelial cell metabolism to treat angiogenesis and endothelial cell dysfunction in disease. EMBO Mol Med. 2014 Sep; 6(9): 1105-20. doi: 10.15252/ emmm.201404156.
6. Vairappan B. Endothelial dysfunction in cirrhosis: Role of inflammation and oxidative stress. World J Hepatol. 2015 Mar 27; 7(3): 443-59. doi: 10.4254/wjh.v7.i3.443.
7. Grace JA, Angus PW. Hepatopulmonary syndrome: update on recent advances in pathophysiology,
КРЫМСКИЙ ЖУРНАЛ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ
investigation, and treatment. J Gastroenterol Hepatol. 2013 Feb; 28(2): 213-9. doi: 10.1111/jgh.12061.
8. Luo B, Liu L, Tang L, Zhang J, Stockard CR, Grizzle WE, Fallon MB. Increased pulmonary vascular endothelin B receptor expression and responsiveness to endothelin-1 in cirrhotic and portal hypertensive rats: a potential mechanism in experimental hepatopulmonary syndrome. J Hepatol. 2003 May; 38(5): 556-63.
9. Strisciuglio T, De Luca S, Capuano E, Luciano R, Niglio T, Trimarco B, Galasso G. Endothelial dysfunction: its clinical value and methods of assessment. Curr Atheroscler Rep. 2014 Jun; 16(6): 417. doi: 10.1007/ s11883-014-0417-1.
10. Blann A, Seigneur M. Soluble markers of endothelial cell function. Clin Hemorheol Microcirc. 1997 Jan-Feb; 17(1): 3-11
11. Баранов А. А., Насонов Е. Л., Шилкина Н. П. Антиген фактора Виллебранда у больных ревматоидным васкулитом: метод определения и клиническое значение. Тер. архив. 1993; 3: 69-73.
12. Bosch J, Abraldes JG, Fernández M, García-Pagán JC. Hepatic endothelial dysfunction and abnormal angiogenesis: new targets in the treatment of portal hypertension. J Hepatol. 2010 Sep; 53(3): 558-67. doi: 10.1016/j.jhep.2010.03.021.
13. Xu B, Broome U, Uzunel M, Nava S, Ge X, Kumagai-Braesch M, Hultenby K, Christensson B, Ericzon BG, Holgersson J, Sumitran-Holgersson S. Capillarization of hepatic sinusoid by liver endothelial cell-reactive autoantibodies in patients with cirrhosis and chronic hepatitis. Am J Pathol. 2003; 163(4): 1275-89.
14. Братчик А. М. Клинические проблемы фибри-нолиза. К.: Здоров'я, 1993.
15. Хренов А. А. Роль печени в формировании иммунного и протеолитического потенциалов легких у больных острой пневмонией, хроническим бронхитом и бронхиальной астмой. Дис. ...д-ра мед. наук. Симферополь; 1994. Доступно по: http://www.lib.ua-ru.net/diss/ cont/272251.html ^ылка активна на 06.06.2017
16. Патент Украины 35204 А МПК 6 G01N33/00. (Украина). - № 99094907; Заявл. 02.09.99; Опублик. 15.03.01. Бюл. № 2. Черепок А. А., Поливода С. М., Середа Н. А. Споаб визначення активности фактору В^бранда. Доступно по: http://uapatents.com/4-35204-sposib-viznachennya-aktivnosti-faktoru-vilibranda.html. Ссылка активна на 06.06.17.
REFERENCES
1. Aldenkortt F, Aldenkortt M, Caviezel L, Waeber JL, Weber A, Schiffer E.Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary syndrome.World J Gastroenterol. 2014 Jul 7; 20(25): 8072-81. doi: 10.3748/wjg.v20.i25.8072.
2. Abrams GA, Jaffe CC, Hoffer PB, Binder HJ, Fallon MB. Diagnostic utility of contrast echocardiography and lung perfusion scan in patients with hepatopulmonary syndrome. Gastroenterology. 1995; 109(4): 1283-1288. doi:10.1016/0016-5085(95)90589-8.
3. Gracia-Sancho J, Maeso-Díaz R, Fernández-Iglesias A, Navarro-Zornoza M, Bosch J. New cellular and molecular targets for the treatment of portal hypertension. Hepatol Int. 2015; 9(2): 183-91. doi: 10.1007/s12072-015-9613-5.
4. Tumgor G. Cirrhosis and hepatopulmonary syndrome. World J Gastroenterol. 2014; 20(10): 2586-94. doi: 10.3748/wjg.v20.i10.2586.
5. Goveia J, Stapor P, Carmeliet P. Principles of targeting endothelial cell metabolism to treat angiogenesis and endothelial cell dysfunction in disease. EMBO Mol Med. 2014 Sep; 6(9): 1105-20. doi: 10.15252/ emmm.201404156.
6. Vairappan B. Endothelial dysfunction in cirrhosis: Role of inflammation and oxidative stress. World J Hepatol. 2015 Mar 27; 7(3): 443-59. doi: 10.4254/wjh.v7.i3.443.
7. Grace JA, Angus PW. Hepatopulmonary syndrome: update on recent advances in pathophysiology, investigation, and treatment. J Gastroenterol Hepatol. 2013 Feb; 28(2): 213-9. doi: 10.1111/jgh.12061.
8. Luo B., Liu L., Tang L., Zhang J., Stockard C.R., Grizzle W.E., Fallon M.B. Increased pulmonary vascular endothelin B receptor expression and responsiveness to endothelin-1 in cirrhotic and portal hypertensive rats: a potential mechanism in experimental hepatopulmonary syndrome. J Hepatol. 2003 May; 38(5): 556-63.
9. Strisciuglio T., De Luca S., Capuano E., Luciano R., Niglio T., Trimarco B., Galasso G. Endothelial dysfunction: its clinical value and methods of assessment. Curr. Atheroscler. Rep. 2014 Jun; 16(6): 417. doi: 10.1007/ s11883-014-0417-1.
10. Blann A., Seigneur M. Soluble markers of endothelial cell function. Clin. Hemorheol. Microcirc. 1997 Jan-Feb; 17(1): 3-11
11. Baranov A.A., Nasonov E.L., Shilkina N.P. Von Willebrand factor antigen in patients with rheumatoid vasculitis: a method of determination and clinical significance. Ter. arch. 1993; 3: 69-73. (In Russ)
12. Bosch J., Abraldes J.G., Fernández M., García-Pagán J.C. Hepatic endothelial dysfunction and abnormal angiogenesis: new targets in the treatment of portal hypertension. J. Hepatol. 2010 Sep; 53(3): 558-67. doi: 10.1016/j.jhep.2010.03.021.
13. Xu B., Broome U., Uzunel M., Nava S., Ge X., Kumagai-Braesch M., Hultenby K., Christensson B., Ericzon B.G., Holgersson J., Sumitran-Holgersson S. Capillarization of hepatic sinusoid by liver endothelial cell-reactive autoantibodies in patients with cirrhosis and chronic hepatitis. Am. J. Pathol. 2003; 163(4): 1275-89.
14. Bratchik A.M. Clinical problems of fibrinolysis. K.: Zdorov'ja, 1993. (In Russ)
15. Khrenov A.A. The role of the liver in the formation of immune and proteolytic potentials of the lungs in patients with acute pneumonia, chronic bronchitis and bronchial asthma. Dis. ... Dr. Med. Sciences. Simferopol; 1994. (In Russ) Available for: http://www.lib.ua-ru.net/diss/ cont/272251.html The link is active on 06.06.17
16. Patent of Ukraine 35204 A IPC 6 G01N33 / 00. (Ukraine). - No. 99094907; Declared. 02.09.99; Publication 15.03.01. Newsletter №2. Cherepok A.A., Polivoda S.M.,
Sereda N.A. Method for determining the activity of von Willebrand factor. Available for: http://uapatents.com/4-35204-sposib-viznachennya-aktivnosti-faktoru-vilibranda. html. The link is active on 06.06.17. (In Ukr)
