CC BY
330
УДК 61.616-002-008.953-092
М.М. Батюшин1, А.А. Кастанаян1, Л.И. Руденко1, В.А. Чистяков2
ФАКТОР РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ 23. ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ И УЧАСТИЕ В ПРОЦЕССАХ СОСУДИСТОЙ КАЛЬЦИФИКАЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Ростовский государственный медицинский университет, Кафедра внутренних болезней с основами физиотерапии № 2 Южный федеральный университет, Научно-исследовательский институт биологии
Фактор роста фибробластов 23 (fibroblast growth factor-23 — FGF-23) является продуктом одноименного гена, который относится к семейству генов FGF, состоящему из 22 генов, подразделяющихся на 3 группы: каноническую, внутриклеточную и гормоноподобную. FGF у человека состоят из 150-300 аминокислот, из которых примерно 120 аминокислот формируют стабильное по составу ядро, а 30-60 — фрагмент, определяющий идентичность FGF. FGF-23 экспрессируется преимущественно в костной ткани и синтезируется остеоцитами. Его основная роль сводится к снижению уровня сывороточного фосфата (фосфото-нин). FGF-23 ассоциируется с кальцификацией коронарных, периферических артерий, аорты. У больных с хронической почечной недостаточностью происходит прогрессивное повышение уровня FGF-23 наравне с ростом креатинина и фосфатов крови.
Ключевые слова: фактор роста фибробластов 23, сосудистая кальцификация, гиперпаратиреоз.
M.M. Batyushin1, A.A. Kastanayan1, L.I. Rudenko1, V.A. Chistyakov2
FIBROBLAST GROWTH FACTOR 23. PHYSIOLOGICAL ROLE AND PARTICIPATION IN VASCULAR CALCIFICATION IN CHRONIC
RENAL FAILURE
Rostov State Medical University 2South Federal University
Fibroblast growth factor 23 (FGF-23) is a product of the same name of a gene that belongs to a family of genes FGF, consisting of 22 genes, classified into 3 groups: the canonical, and intracellular hormone-like. FGF in humans consist of 150-300 amino acids, of which approximately 120 amino acids form stable composition core, and 30-60 - fragment that defines the identity of FGF. FGF-23 is expressed primarily in bone osteocytes and synthesized. Its main role is to reduce the level of serum phosphate (fosfotonin). FGF-23 is associated with calcification of the coronary and peripheral arteries, aorta. In patients with chronic renal failure is a progressive increase in the level of FGF-23 on a par with the growth of blood creatinine and phosphate.
Keywords: fibroblast growth factor 23, vascular calcification, hyperparathyroidism.
Физиологическая роль FGF-23 и регуляторные контуры
Фактор роста фибробластов 23 (fibroblast growth factor-23 — FGF-23) является продуктом одноименного гена, который относится к семейству генов FGF, состоящему из 22 генов, подразделяющихся на 3 группы: каноническую, внутриклеточную и гормоноподобную[1]. Канонические гены выявляются у беспозвоночных и позвоночных животных, в то время как гормоноподобные FGF-15/19, FGF-21 и FGF-23 специфичны только для позвоночных. Гормобонодобные гены появились в процессе эволюции позвоночных путем дублика-ции канонических генов [1]. Экспрессия канонических генов обеспечивает преимущественно ауто-кринную/паракринную регуляцию, в то время как экспрессия гормоноподобных генов выступает в качестве эндокринного регулятора. Канонические FGF имеют гепарин-связывающие участки, необходимые для формирования комплекса, реализующего эффекты. У гормоноподобных FGF приобретение эндокринных функций реализовывалось посредством снижения аффинности к гепарину в процессе эволюции. FGF-15/19 и FGF-23 постепенно приобретают ко-факторы ßKlotho и aKlotho. Гормоноподобные FGF играют роль в развитии эмбриона и последующей постнатальном развитии. FGF-15/19 регулируют метаболизм жёлчных кислот в печени, FGF-21 — липидный метаболизм в жировой ткани, FGF-23 — уровень сывороточного фосфата и активность витамина Д. В организме человека обнаружены все гены семейства FGF за исключением FGF-15.
FGF у человека состоят из 150-300 аминокислот, из которых примерно 120 аминокислот формируют стабильное по составу ядро, а 30-60 — фрагмент, определяющий идентичность FGF. Ген FGF-23 находится в хромосоме 12р13 и состоит из 11502 нуклеотидов, объединенных в трех экзонах [2]. Формирование активного FGF-23 (N-фрагмент) происходит после ферментативного отделения от молекулы про-FGF-23 двух концевых фрагментов размерами 71 и 25 аминокислот [3].
Исходно FGF-23 был идентифицирован у мышей и человека [4]. Ген FGF-23 был одновременно определён как ген аутосомно-доминантного ги-пофосфатемического рахита (autosomal dominant hypophosphatemic rickets - ADHR)[5]. Позже была показана роль FGF-23 при опухоль-индуцирован-ной остеомаляции у человека [6].
FGF-23 экспрессируется преимущественно в костной ткани и синтезируется остеоцитами. Его основная роль сводится к снижению уровня сывороточного фосфата (фосфотонин) [7]. В проксимальном канальцевом эпителии расположены №-Р04-ко-транспортёры 2а и 2с типов, определяющие реабсорбцию фосфатов, экспрессия которых подавляется FGF-23. Также FGF-23 подавляет экспрессию Cyp27b1 (1а-гидроксилаза) и стимулирует экспрессию Cyp24 (24-гидроксилаза). Как известно, 1а-гидроксилаза участвует в синтезе активной формы витамина Д, а 24-гидроксилаза — в его инактивации. Воздействуя на экспрессию ге-
нов этих ферментов, FGF-23 приводит к снижению уровня активной формы витамина Д в крови [8]. Поскольку витамин Д стимулирует канальцевую реабсорбцию фосфатов, снижение его концентрации в крови приводит к подавлению реабсорбции и снижению уровня фосфатов крови.
Как известно, FGF-23 реализует свой эффект совместно с ко-фактором aKlotho. Последний является трансмембранным протеином с молекулярной массой 130 кДа, имеющим короткий цитоплазмати-ческий домен из 10 аминокислот. FGF-23 активирует соответствующий рецептор FGF-r1c, который формирует комплекс с aKlotho. Было показано, что в присутствии aKlotho существенно возрастает аффинность FGF-23 к FGF-r1c, чем в его отсутствии. Объясняется это тем, что aKlotho, являясь по сути Р-гликозидазой, конвертирует канонический ген в рецептор, специфический связывающийся с FGF-23 [9]. Именно поэтому у мышей, нокаутированных по гену, кодирующему FGF-23, также как и у мышей, нокаутированных по гену aKlotho, наблюдаются схожие клинические проявления в виде тяжёлой кальцификации сосудов и мягких тканей [10,11]. В настоящее время остаётся не до конца понятным, почему при реализации эффектов FGF-23 на уровне проксимальных канальцев наибольшая экспрессия комплекса FGF-23-aKlotho регистрируется на нефротелии дистальных канальцев. Некоторые исследователи полагают, что активность FGF-23 в проксимальных канальцах регулируется путем стимуляции FGF-r в дистальных канальцах за счет межканальцевых взаимоотношений, но эта гипотеза требует детального изучения [12].
Активные формы витамина Д повышают экспрессию гена FGF-23, формируя тем самым отрицательную обратную связь в регуляции каналь-цевой реабсорбции фосфатов. Происходит это путём активации рецептора к витамину Д — VDR, который формирует гетеродимер к ретиноид-Х-рецептором, что сопровождается повышением экспрессии гена FGF-23.
FGF-23 также участвует в регуляции выработки паратиреоидного гормона (ПТГ). В частности, FGF-23 активирует митоген-активированную про-теинкиназу в клетках паращитовидных желёз, что сопровождается снижением экспрессии гена ПТГ и подавлением синтеза ПТГ [13]. Вторым вероятным механизмом ингибирующего влияния FGF-23 на секрецию ПТГ является повышение экспрессии Cyp27b1 в культуре паратиреоидных клеток [14].
Поскольку FGF-23 является фосфатурическим гормоном, разумно было бы предположить, что фосфаты должны принимать участие в регуляции его секреции. Однако в исследованиях такого влияния отмечено не было. Несмотря на то, что ряд исследователей продемонстрировали повышение уровня FGF-23 в сыворотке крови после роста диетического поступления фосфатов в организм [15-17], однако повышенный фосфат крови не приводит к повышению уровня мРНК, промоторной активности гена FGF-23 в культуре остеобластов [18].
Остеоцитами секретируются такие факторы, как DMP1 (Dentin matrix protein-1) и PHEX (phosphate-
regulating gene with homologiestoendopeptidases on the X chromosome), способные оказывать косвенное влияние на промоторную активность гена FGF-23, однако механизм этого влияния на сегодняшний день не изучен [19-21]. В недавних исследованиях in vivo и in vitro также была показана способность эстрогена стимулировать секрецию FGF-23, которая отчасти может быть объяснена снижением уровня активной формы витамина Д [22].
По некоторым данным введение в организм препаратов железа также сопровождается повышением концентрации FGF-23 в крови, однако механизм данного влияния не известен [23,24].
Необходимо отметить, что FGF-23 и ПТГ оказывают взаимное влияние друг на друга. В частности, ПТГ повышает экспрессию гена FGF-23, увеличивая его секрецию, в то время как FGF-23 подавляет экспрессию ПТГ [25,26].
FGF-23 и сосудистая кальцификация при хронической почечной недостаточности
FGF-23 ассоциируется с кальцификацией коронарных, периферических артерий, аорты [27-29]. У больных с хронической почечной недостаточностью происходит прогрессивное повышение уровня FGF-23 наравне с ростом креатинина и фосфатов крови [30,31]. Было показано, что высокий уровень FGF-23 является независимым фактором риска смерти больных на диализе, сохраняющим своё значение даже в условиях нормофосфатемии [32,33]. FGF-23 ассоциируется с явлениями сердечно-сосудистого ремоделирования в виде утолщения сосудистой стенки, гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов с ХПН [34-36]. Также FGF-23 ассоциируется со вторичным гиперпаратиреоидизмом, коррелируя с уровнем ПТГ крови [37].
Явления сосудистой кальцификации наблюдаются примерно у половины пациентов на гемодиализе [38]. В случае отсутствия ХПН, влияние FGF-23 на процессы сосудистой кальцификации противоречиво. Поданным Roos M. и соавт. [38], влияния на развитие кальцификации коронарных артерий выявлено не было. Вместе с тем в исследовании Schoppet M. и соавт. [39] было обнаружено такое влияние на риск кальцификации брюшного отдела аорты у пожилых мужчин.
Снижение почечной функции существенно меняет роль FGF-23 в развитии внекостной каль-цификации, достоверным это влияние становится начиная с ХБП 3 ст. На додиализной стадии ассоциация высокой концентрации FGF-23 в крови с развитием сосудистой кальцификации обнаруживается в ряде исследований [40,41], в некоторых из них такой ассоциации нет [42]. В большинстве исследований у диализных пациентов была отмечена ассоциация повышения FGF-23 с развитием периферической сосудистой и аортальной кальци-фикации [28,33]. Однако в некоторых из них такой зависимости обнаружено не было [43]. Некоторые противоречия связаны в большей степени с труд-
ностями объективной оценки признаков тканевой и сосудистой кальцификации. Рентгенологические методы не всегда дают возможности точной оценки, а компьютерная томография является весьма дорогостоящим методом. Несмотря на методологические трудности в большинстве исследований связь FGF-23 с сосудистой кальцификацией при ХПН продемонстрирована весьма убедительно.
Выработка FGF-23 повышается уже на ранних стадиях почечного повреждения, когда скорость клубочковой фильтрации становится менее 90 мл/ мин/1,73м2[44].
Гладкомышечные клетки стенки артерии обладают способностью синтезировать компоненты экстрацеллюлярного матрикса [45]. Стимулами, вызывающими такую синтетическую способность, могут быть различные цитокины и факторы роста, а также компоненты экстрацеллюлярного матрик-са. В случае высокого синтетического статуса в гладкомышечных клетках наблюдается снижение экспрессии контрактильных и адгезивных белков и повышение экспрессии белков цитоскелета [46]. Процесс перехода в синтетический статус обозначается как трансцизия или трансдифференциация [47]. Трансцизия гладкомышечных клеток происходит, в частности, при атеросклерозе, склерозе Mцnckeberg. Пролиферирующие гладкомышечные клетки образуют циркулярный монослой, в центре которого локализуются непролиферирующие глад-комышечные клетки. Высокие концентрации фосфатов вызывают кальцификацию гладкомышечных клеток как in vivo, так и in vitro [48]. Однако при уремии кальцификация обусловлена и рядом других причин. Гиперфосфатемия, высокие уровни FGF-23 ассоциируются с процессами тринсцизии и апоптоза гладкомышечных клеток. В этот момент в них появляются матриксные везикулы (апоптоти-ческие тельца), напоминающие таковые у остеобластов и хондроцитов[49]. В них отмечается высокая концентрация кальция и его кристаллизация[50].
Таким образом, пути участия FGF-23 в процессе развития сосудистой кальцификации разнообразны, однако до сих пор однозначного мнения об эффекторной роли FGF-23 в этом процессе не сформировано. Требуют более глубокого изучения механизмы содружественного влияния FGF-23 и aKlotho при условии изучения и иных факторов, стимулирующих или подавляющих процессы внекостной кальцификации. Не исключено, что в итоге станет возможным представление моделей сосудистой кальцификации при хронической почечной недостаточности, в каждой из которых будет учтено то или иное ключевое ингибиторное или стимулирующее влияние. Например, возможна модель, при которой именно высокие уровни FGF-23 будут определять риск развития кальцифика-ции, а возможны иные модели, где низкий уровень фетаина-А или высокий уровень Р*Са станут решающими в развитии данного процесса.
ЛИТЕРАТУРА
1. ItohN. Hormone-like (endocrine) Fgfs: theirevolutionaryhistory androlesindevelopment, metabolism, and disease // Cell Tissue. Res. 2010. V 342. P. 1-11.
2. Bhattacharyya N., Chong W.H., GafniR.I., Collins M.T. Fibroblast growth factor 23: State of the field and future // Directions Trends Endocrinol.Metab. 2012.V. 23. P. 610-618.
3. Saito T., Fukumoto S. Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23) and Disorders of PhosphateMetabolism // International Journal of Pediatric Endocrinology. 2009. V.2. P. 6.
4. Yamashita T., Yoshioka M., Itoh N. Identification of a novel fibroblast growth factor, FGF-23, preferentially expressed in the ventrolateral thalamic nucleus of the brain //Biochem.Biophys. Res.Commun. 2000. V. 277. P. 494-498.
5. ADHR Consortium Autosomal dominant hypophosphataemic rickets is associated with mutations in FGF23. Nat Genet. 2000. V.26. P. 345-348.
6. Shimada T., Mizutani S., Muto T. et al. Cloning and characterization of FGF23 as a causative factor of tumorinducedosteomalacia // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 2001.V. 98. P.6500-6505.
7. Добронравов В.А. ^временный взгляд на патофизиологию вторичного гиперпаратиреоза: роль фактора роста фибро-бластов 23 и Klotho // Нефрология. 2011. №4. 11-20.
8. Шутов Е.В. Значение фактора роста фибробластов-23 у больных хронической болезнью почек - обзор современных исследований // Лечащийврач. 2012. №8.С.35-42.
9. Urakawa I., Yamazaki Y., Shimada T. et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23 // Nature. 2006. V. 444. P. 770-774.
10. Kuro-o M., Matsumura Y., Aizawa H. et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing // Nature. 1997. V. 390. P. 45-51.
11. Shimada T., Kakitani M., Yamazaki Y. et al. Targeted ablation of Fgf23 demonstrates an essential physiological role of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism // J.Clin. Invest. 2004. V. 113. P. 561-568.
12. Liu S., Vierthaler L., Tang W. et al. FGFR3 and FGFR4 do not mediate renal effects of FGF23 //J. Am. Soc.Nephrol. 2008. V. 19. P. 2342-2350.
13. Ben-Dov I.Z., Galitzer H., Lavi-Moshayoff V. et al. The parathyroid is a target organ for FGF23 in rats // J.Clin. Invest.2007. V. 117. P. 4003-4008.
14. Krajisnik T., Bjorklund P., Marsell R. et al. Fibroblast growth factor-23 regulates parathyroid hormone and 1alpha-hydroxylase expression in cultured bovine parathyroid cells // J.Endocrinol.2007. V. 195. P. 125-131.
15. Ferrari S.L., Bonjour J.P., Rizzoli R. Fibroblast growth factor- 23 relationship to dietary phosphate and renal phosphate handling in healthy young men // J.Clin.Endocrinol.Metab. 2005. V. 90. P. 1519-1524.
16. Perwad F., Azam N., Zhang M.Y. et al. Dietary and serum phosphorus regulate fibroblast growth factor 23 expression and 1,25-dihydroxyvitamin D metabolism in mice // Endocrinology. 2005. V. 146. P. 5358-5364.
17. Nishida Y., Taketani Y., Yamanaka-Okumura H. et al. Acute effect of oral phosphate loading on serum fibroblast growth factor 23 levels in healthy men // Kidney Int. 2006. V. 70. P. 2141-2147.
18. Liu S., Tang W., Zhou J. et al. Fibroblast growth factor 23 is a counter-regulatory phosphaturic hormone for vitamin D // J. Am. Soc.Nephrol. 2006. V. 17. P. 1305-1315.
19. Liu S., Guo R., Simpson L.G. et al. Regulation of fibroblastic growth factor 23 expression but not degradation by PHEX // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. P. 37419-37426.
20. Lorenz-Depiereux B., Bastepe M., Benet-Pagès A. et al. DMP1 mutations in autosomal recessive hypophosphatemia implicate a bone matrix protein in the regulation of phosphate homeostasis // Nat Genet. 2006. V. 38. P. 1248-1250.
21. Martin A., David V., Li H. et al. Overexpression of the DMP1 C-Terminal Fragment Stimulates FGF23 and Exacerbates the Hypophosphatemic Rickets Phenotype in Hyp Mice //Mol. Endocrinol. 2012. V. 26. P. 1883-1895.
22. Carrillo-López N., Román-García P., Rodríguez-Rebollar A. et al. Indirect regulation of PTH by estrogens may require FGF23 // J. Am. Soc.Nephrol. 2009. V. 20. P. 2009-2017.
23. Schouten B.J., Hunt P.J., Livesey J.H. et al. FGF23 elevation and hypophosphatemia after intravenousiron polymaltose: a prospective study // J.Clin.Endocrinol.Metab. 2009. V. 94. P. 2332-2337.
24. Shimizu Y., Tada Y., Yamauchi M. et al. Hypophosphatemia induced by intravenous administration of saccharated ferric oxide: another form of FGF23-related hypophosphatemia // Bone. 2009. V. 45. P. 814-816.
25. Krajisnik T., Bjorklund P., Marsell R. et al. Fibroblast growth factor-23 regulates parathyroid hormone and 1alpha-hydroxylase expression in cultured bovine parathyroid cells //J.Endocrinol. 2007. V. 195. P. 125-131.
26. Lavi-Moshayoff V., Wasserman G., Meir T. et al. PTH increases FGF23 gene expression and mediates the high-FGF23 levels of experimental kidney failure: a bone parathyroid feedback loop // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2010. V. 299. P. 882-889.
27. Jean G., Terrat J.C., Vanel T. et al. High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients //Nephrol. Dial. Transplant.2009. V. 24. P. 2792-2796.
28. Nasrallah M.M., El-Shehaby A.R., Salem M.M. et al. Fibroblast growth factor-23 (FGF-23) is independently correlated to aortic calcification in haemodialysis patients //Nephrol. Dial. Transplant. 2010. V. 25. P. 2679-2685.
29. Balci M., Kirkpantur A., Gulbay M., Gurbuz O.A. Plasmafibroblast growth factor-23 levels are independently associatedwith carotid artery atherosclerosis in maintenance hemodialysispatients// Hemodial. Int. 2010. V. 14. P. 425-432.
30. Larsson T., Nisbeth U., Ljunggren O. et al. Circulating con centration of FGF-23 increases as renal function declines in patients with chronic kidney disease, but does not change in response to variation in phosphate intake in healthy volunteers // Kidney Int. 2003. V. 64. P. 2272-2279.
31. Imanishi Y., Inaba M., Nakatsuka K. et al. FGF-23 in patients with end-stage renal disease on hemodialysis // Kidney Int. 2004. V. 65. P. 1943-1946.
32. Gutiérrez O.M., Mannstadt M., Isakova T. et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis // N. Engl. J. Med. 2008. V. 359. P. 584-592.
33. Jean G., Bresson E., Terrat J.C. et al. Peripheral vascular calcification in long-haemodialysis patients: associated factors and survival consequences //Nephrol. Dial. Transplant. 2009. V. 24. P. 948-955.
34. Mirza M.A., Larsson A., Lind L., Larsson T.E. Circulating fibroblast growth factor-23 is associated with vascular dysfunction in the community // Atherosclerosis. 2009. V. 205. P. 385-390.
35. Hsu H.J., Wu M.S. Fibroblast growth factor 23: a possible cause of left ventricular hypertrophy in hemodialysis patients // Am. J. Med. Sci. 2009. V. 337. P. 116-122.
36. Gutiérrez O.M., Januzzi J., Isakova T. et al. Fibroblast growth factor-23 and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease // Circulation. 2009. V. 119. P. 2545-2552.
37. Imanishi Y., Inaba M., Nakatsuka K. et al. FGF-23 in patients with end-stage renal disease on hemodialysis //Kidney Int. 2004. V. 65. P. 1943-1946.
38. Roos M., Lutz J., Salmhofer H. et al. Relation between plasma fibroblast growth factor-23, serum fetuin-A levels and coronary artery calcification evaluated by multislice computed
tomography in patients with normal kidney function //Clin. Endocrinol. 2008. V. 68. P. 660-665.
39. Schoppet M., Hofbauer L.C., Brinskelle-Schmal N. et al. Serum level of the phosphaturic factor FGF23 is associated with abdominal aortic calcification in men: the STRAMBO study // J.Clin.Endocrinol.Metab. 2012. V. 97. P. 575-583.
40. Craver L., Dusso A., Martinez-Alonso M. et al.A low fractional excretion of Phosphate/Fgf23 ratio is associated with severe abdominal Aortic calcification in stage 3 and 4 kidney disease patients // BMC Nephrology. 2013. V. 14. P. 221.
41. Nakayama M., KaizuY., Nagata M. et al. Fibroblast growth factor 23 is associated withcarotid artery calcification in chronic kidney disease patients not undergoing dialysis: a cross-sectional study // BMC Nephrology 2013. V. 14. P. 22.
42. Gutiérrez O.M., Januzzi J.L., Isakova T. etal. Fibroblast growth factor 23 and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease // Circulation. 2009. V. 119. P. 2545-2552.
43. Inaba M., Okuno S., Imanishi Y. et al. Role of fibroblast growth factor-23 in peripheral vascular calcification in non-diabetic and diabetic hemodialysis patients //Osteoporos Int. 2006. V. 17. P. 1506-1513.
44. Ix J.H., Shlipak M.G., Wassel C.L., Whooley M.A. Fibroblast growth factor-23 and early decrements in kidney function: The
Heart and Soul Study //Nephrol. Dial. Transplant. 2010. V.25. P. 993-997.
45. Hedin U., Roy J., Tran P.K. et al. Control of smooth muscle cell proliferation—the role of the basement membrane //Thromb. Haemost. 1999. V. 82. P. 23-26.
46. Worth N.F., Rolfe B.E., Song J., Campbell R. Vascular smooth muscle cell phenotypic modulation in culture is associated with reorganization of contractile and cytoskeletal proteins // Cell Motil. Cytoskeleton. 2001. V. 49. P. 130-145.
47. Thyberg J. Differentiated properties and proliferation of arterial smooth muscle cells in culture // Int. Rev.Cytol. 1996. V. 169. P. 183-265.
48. Mathew S., Tustison K.S., Sugatani T. et al. The mechanism of phosphorus as a cardiovascular risk factor in chronic kidney disease // J. Am. Soc.Nephrol. 2008. V. 19. P. 1092-1105.
49. Wada T., McKee M.D., Stietz S., Giachelli C.M. Calcification of vascular smooth muscle cell cultures: inhibitionbyosteopontin // Circ. Res. 1999. V. 84. P. 1-6.
50. Proudfoot D., Skepper J., Hegyi L. et al. Apoptosis regulates human vascular calcification in vitro. Evidence for initiation of vascular calcification by apoptotic bodies //Circ. Res. 2000. V 87. P.1055-1062.
