Фактор роста эндотелия сосудов в сыворотке крови больных раком молочной железы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»



КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ ФАКТОР РОСТА ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ □ 95

УДК 618.19-00(5.6-071:612.119:611.018.74

Т.Т. Березов1, Л.К. ОвчинниковаО.М. Кузнецова1, З.К. Карабекова2, И.К. Воротников2, М.В. Гришкевич2,

А.А. Тулеуова2, И.В. Терешкина2, У.Р. Мамедов2, Е.К. Дворова2 ФАКТОР РОСТА ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ

В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1 Российский университет дружбы народов, Москва 2РОНЦ им. Н.Н. Блохина РаМн, Москва

Контактная информация

Березов Темирболат Темболатович, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор кафедры биохимии Российского Университета дружбы народов

адрес: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6; тел.: +7(495)434-04-12 е-mail: [email protected]

Статья поступила: 03.02.2010, принята к печати 02.03.2010.

Резюме

Изучали исходные (до лечения) уровни УБвР в сыворотке крови 248 больных РМЖ Т1-2М0М0 стадий и 55 практически здоровых женщин (группа контроля). Средний показатель УБвБ в сыворотке крови общей группы больных РМЖ достоверно выше, чем в таковой контроля. При стадии РМЖ Т2М0М0 отмечено более частое (25,0%), по сравнению со стадией Т^сМс) (13,2%), выявление повышенных уровней УБвБ относительно его порогового значения (>300 пг/мл). Показатели УБвБ у больных РМЖ не зависели от возраста и репродуктивной функции пациенток, рецепторного статуса опухоли (РЭ, РП). Уровни УБвБ достоверно выше у больных при дольковом инфильтративном РМЖ, по сравнению с таковым при протоковом раке и при низкодифференцированных опухолях, чем при высоко- и умеренно дифференцированных. Среди больных РМЖ с рецидивом заболевания в первые 3 года наблюдения наиболее часто выявляли высокие (>300 пг/мл) исходные уровни УБвБ, по сравнению с пациентками, у которых за данный период не было выявлено рецидива опухоли (р=0,001). Полагаем, что показатель УБвБ до лечения в сыворотке крови больных РМЖ при Т2М0М0 стадии можно использовать с целью уточнения прогноза развития раннего (в первые 3 года наблюдения) рецидива заболевания как дополнительного маркера наряду с общепринятыми клинико-морфологическими признаками болезни.

Ключевые слова: рак молочной железы, Т1-2М0М0 стадии, УБвБ, сыворотка крови, прогноз.

Т.Т. Berezov1, L.К. Оvchinnikova2, О.М. КuznetzovaI, Z.^. Кarabekova2', I^. Vorotnikov2, А.А. ^leuova2,

М.V. Grishkevich2, I.V. Тereshkina2, U.R. Мamedov2

VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR

IN THE SERUM BREAST CANCER PATIENTS

'Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow

2N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of RAMS, Moscow

Abstract

Here we present the results of comparative immunoenzyme assay of the initial serum levels of VEGF in breast cancer patients (stages T'N0M0 and T2N0M0) and apparently healthy women (controls). It was found that VEGF concentrations in the serum of patients with breast cancer stages TiN0M0 and T2N0M0 significantly surpassed the control levels. Increased levels of VEGF surpassing the threshold values were more often observed in patients with T2N0M0 breast cancer compared to patients with T'N0M0 tumor. Serum concentration of VEGF in patients with stages T'N0M0 and T2N0M0 breast cancer did not depend on patient’s age and reproductive function and receptor status of the primary tumor (estrogen and progesterone receptors), but was closely associated with tumor histogenesis and differentiation degree. Signifi cantly higher levels of VegF were observed in patients with lobular infiltrative breast carcinoma compared to patients with ductal tumors and in patients with low-differentiated tumors compared to highly and moderately differentiated tumors. High initial concentrations of VEGF (>300 pg/ml) were more often detected in patients with T2N0M0 breast cancer developing relapses within the fi rst 3 years of follow-up compared to patients without relapses during the corresponding period (£>=0.001). These findings suggest that serum level of VEGF in patients with T 2N0M0 breast cancer before treatment can be used as an additional marker in parallel with standard clinical and morphological signs of the disease for more precise prognosis of early relapse.

Key words: breast cancer, VEGF, prognosis.

Введение

В последние годы пристальный интерес исследователей привлекает проблема ангиогенеза и антиангио-генной терапии опухолей, в том числе РМЖ [9; 11; 12; 16]. Ряд клинических исследований указывают на существование определенной связи между высокими уровнями ангиогенных факторов в сыворотке крови больных РМЖ, увеличением плотности сосудов в опухоли и неблагоприятным прогнозом заболевания [2-4; 6]. Поэто-

му экспериментальные исследования были направлены на выделение факторов ангиогенеза с надеждой использовать эти результаты для ингибирования активности процесса и, в конечном счете, роста опухоли и развития метастазов [1; 5; 10; 13]. Кроме того, антиангиогенная терапия заслуживает пристального внимания еще и потому, что, в отличие от клеток опухоли, которые генетически непостоянны и могут быстро приобретать резистентность ко многим химиопрепаратам, эндотелиальные клетки должны сохранять устойчивый геном [10].

Однако, несмотря на всю привлекательность такого подхода и определенные успехи антиангио-генной терапии в онкологической клинике, результаты, полученные к настоящему времени, свидетельствуют о том, что такое лечение эффективно не у всех больных. По мнению некоторых авторов, результаты практических исследований противоречат ряду теоретических представлений механизма действия таргетных препаратов [15]. По-видимому, это может быть связано с индивидуальными особенностями опухоли включать другие митогенные пути и механизмы в ее прогрессии - возможно, неангиоген-ные [14]. В таком случае возникает необходимость стратификации пациентов на основании анализа молекулярно-биологических маркеров, в том числе - и ангиогенного статуса сыворотки крови и опухоли не только в оценке прогноза, но и отбора больных для проведения так называемой целенаправленной (тар-гетной) терапии опухолей [2; 4; 7; 8; 13].

Цель настоящего исследования - сравнительный анализ содержания ключевого активатора ангиогенеза фактора роста эндотелия сосудов (УБвЁ) в сыворотке крови больных РМЖ Т1-2М0М0 стадий с учетом клинико-морфологических особенностей заболевания, рецепторного статуса опухоли и показателей безрецидивной выживаемости в зависимости от исходной концентрации УБвЁ.

Материалы и методы

В исследование включены 248 больных РМЖ Т1-2М0М0 стадий, которые находились на обследовании и лечении в Московском областном онкологическом диспансере (г. Балашиха) и в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина РАМН в период с сентября 2002 по декабрь 2005 гг. Средний возраст больных составил 57,9 0,7 лет (медиана - 57,5 лет). В Т^0М0 стадии было 76 (31%), в Т2М0М0 стадии 172 (69%) больные. Средний возраст больных РМЖ в Т^0М0 и Т2М0М0 стадиях опухолевого процесса не различался и составил соответственно 58,1±1,2 лет и 57,8±0,8 лет. В репродуктивном периоде была 71, в постменопаузе - 177 пациенток.

Клинико-рентгенологический диагноз РМЖ у всех обследованных установлен впервые и подтвержден данными гистологического исследования удаленной хирургическим методом первичной опухоли согласно Международной классификации опухолей (ВОЗ, 2002). Дольковый инфильтративный РМЖ выявлен у 27 (10,9%) больных, протоковый ин-фильтративный рак - у 106 (42,7%), смешанный - у 106 (42,7%), слизистый - у 9 (3,6%).

Группу контроля составили 55 практически здоровых женщин соответствующего возраста и репродуктивного статуса.

У большинства больных РМЖ (87,5%) была выполнена радикальная мастэктомии, радикальная резекция - в 12,5% наблюдений. В послеоперационном периоде 39 (15,7%) больных РМЖ не получали специфического лечения, 142 (57,2%) больным проведено лучевое лечение, 71 (28,6%) пациентка получала химиотерапию различными препаратами (СМЁ, антрациклины), 123 (49,6%) пациентки получали гормонотерапию.

Из 248 женщин, страдающих РМЖ ТЬ2М0М0 стадий у 53 (21,4%) выявлены рецидивы заболевания в сроки от 5 до 58,5 мес., средний срок развития рецидива составил 27,0 2,0 мес. (медиана 26,3 мес.). У 15 больных выявлены метастазы в костях, у 6 - в легких, в плевре [1], надключичных лимфатических узлах [1], печени [2], органах малого таза [1], яични-

ках [2], контралатеральной молочной железе [5], у І4

- в нескольких органах. Рецидив в послеоперационном рубце выявлен у 6 больных, у 5 из них он сочетался с метастазами в других органах.

Концентрацию VEGF в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с использованием реактивов «Quantikine human VEGF» («R&D Systems Irc.», США) и автоматического универсального ридера для микропланшет ELX800 («Bio-Tek Instruments, Ш^США).

Определение уровня экспрессии

рецепторов эстрогенов

и прогестерона в опухоли больных РМЖ

Экспрессию РЭ и РП в ткани опухоли изучали с помощью общепринятых иммуногистохимиче-ских методов исследования путем окрашивания парафиновых срезов ткани первичных опухолей больных РМЖ с использованием МКА («Dako», Дания). По интенсивности экспрессии РЭ и РП в цитоплазме и ядрах опухолевых клеток больные были разделены на группы:

1. Отсутствие экспрессии (РЭ- и РП-);

2. Наличие экспрессии (РЭ+ и РП+).

Статистический анализ изучаемых признаков

проводили с помощью пакета программ «Statistica для Windows» и SPSS. Для выявления различий средних значений применяли однофакторный и многофакторный дисперсионный анализ. При оценке параметрических результатов исследования и множественных сравнений между группами использовали критерий Scheffe. Для малых выборок и для типа распределения, отличного от нормального, достоверность различия средних оценивали с помощью непараметрических критериев (медианного, Колмогорова-Смирнова, Mann-Whitney). Достоверность различий частот в изучаемых признаках оценивали с помощью критерия 2, для малых выборок рассчитывался непараметрический точный критерий Фишера.

Анализ кривых выживаемости проводили методом Kaplan-Mayer, сравнения кривых выживаемости проводили методом Log-Rank, с учетом поправки Bonferroni для множественных сравнений. Рассчитывали таблицы дожития с вычислением функций рисков. Многофакторный анализ влияния признаков на безрецидивную и общую выживаемость проводили с использованием модели Cox hazard proportional regression. При выборе статистических процедур учитывали методологические требования Международного конгресса по гармонизации GСP «Статистические принципы для клинических исследований» (ICH Guidelines // Good Clin. Pract. J. - І99В. - Vol.5, N.4. - р. 27-37).

Результаты исследования

Результаты определения VEGF в сыворотке крови больных РМЖ и в группе контроля представлены в табл. І. Анализ полученных данных выявил, что концентрация VEGF в сыворотке крови 55 практически здоровых женщин была достоверно ниже, чем в общей группе больных РМЖ. Исходные уровни VEGF в сыворотке крови практически здоровых женщин колебались от 48 до 377 пг/мл. Учитывая тот факт, что только у 3 из 55 (5,5%) женщин в группе контроля показатель VEGF в сыворотке крови превышал 300 пг/мл, его использовали как пороговый. При этом следует отметить, что только у 53 из 248 (2І,4%) больных РМЖ показатель VEGF в сыворотке крови превышал пороговый его уровень у практически здоровых женщин группы контроля.

Частота выявления значений УБвР выше порогового у больных РМЖ в Т2М0М0 стадии была почти в 2 раза выше, чем у больных Т^оМо стадии опухолевого процесса (25,0 и 13,2% соответственно).

Уровень УБвР в сыворотке крови больных РМЖ Т1-2М0М0 стадий не зависел от возраста и репродуктивного статуса.

У больных с дольковым инфильтративным РМЖ Т1-2М0М0 стадий содержание УБвБ в сыворотке крови было достоверно выше, чем у больных с протоковым инфильтративным РМЖ (р=0,002).

При этом, тенденция к этим различиям становилась уже заметной в группе больных РМЖ в Т^0М0 стадии опухолевого процесса (р=0,052). Показатели УБвБ в сыворотке крови больных со слизистым строением РМЖ, напротив, были достоверно ниже (р=0,03), чем при дольковом инфильт-ративном варианте строения опухоли (табл. 2).

Выявлена связь исходных показателей УБвБ в сыворотке крови больных РМЖ со степенью диф-ференцировки опухоли.

Достоверно по этому показателю отличались больные с высокодифференцированным и низкодифференцированным РМЖ (табл. 3).

Частота выявления значений УБвБ >300 пг/мл в сыворотке крови 47 больных высокодифференцированным РМЖ составила 4,3%, в группе из 151 больной с умеренной степенью злокачественности - 13,3%, и многократно увеличивалась в группе из 50 больных с низкодифференцированной опухолью молочной железы - 62% (различия статистически высокодостоверны, р=0,0001).

Таким образом, концентрация УБвБ в сыворотке крови более половины больных РМЖ Т1-2М0М0 стадий с низкодифференцированной опухолью превышала пороговый уровень маркера в группе контроля.

Не обнаружено достоверных различий в показателях УБвБ у больных РМЖ с учетом рецепторного статуса опухоли (РЭ и РП).

Проведен ретроспективный анализ данных с целью выявления прогностической значимости УБвБ в сыворотке крови больных РМЖ Т1-2М0М0 стадий. В исследование включены 2 группы больных РМЖ:

1. Пациентки с рецидивом заболевания в первые 3 года от начала лечения (п=53);

2. Больные, которые прожили 3 года без рецидива (п=58) (табл. 4).

В общей группе пациенток с РМЖ Т1-2М0М0 стадий с рецидивом болезни в первые 3 года наблюдения выявлены достоверно более высокие исходные уровни УБвБ в сыворотке крови (335,4±24,8 пг/мл, медиана 360) по сравнению с женщинами, у которых рецидив опухоли в эти сроки не был обнаружен (163,7±9,7 пг/ мл, медиана 150 пг/мл; р<0,0001).

Однако следует отметить, что только при Т2М0М0 стадии РМЖ исходные уровни УБвБ в сыворотке крови были выше у женщин с редици-вом заболевания (361,5±29,2 пг/мл, медиана 400,0 пг/мл), чем без такового (164,9±12,7 пг/мл, медиана 150,0 пг/мл).

При стадии Т^0М0 РМЖ исходные уровни УБвБ в сыворотке крови больных с рецидивом и без рецидива не различались достоверно и равнялись соответственно 226,9±42,1 и 161,4±15,0 пг/мл, медианы 207,5 и 150,0 пг/мл (р=0,1).

Важно отметить, что число больных РМЖ в Т^сМс) стадии со значениями УБвБ в сыворотке крови выше его порогового уровня без рецидива заболевания в течение первых 3 лет наблюдения и составило 2 из 20 (10%), а в группе с рецидивом в эти сроки - 4 из 14 (28, 6%), различия недостоверны (р=0,2).

В группе больных РМЖ во Т2М0М0 стадии эти частоты составили: 3 из 38 (7,9%) в группе женщин без рецидива и 25 из 39 (64,1%) в группе женщин с рецидивом болезни, различия достоверны (р=0,0001).

Таким образом, прогностическая значимость порогового уровня УБвБ в сыворотке крови больных РМЖ относительно раннего (в течение 3 лет наблюдения) рецидива заметна только при стадии Т2К~0М0.

Сравнение показателей 3-летней безреци-дивной выживаемости провели у больных РМЖ с учетом порогового значения УБвР в сыворотке крови и стадии заболевания.

Так, в группе больных РМЖ в Т^0М0 стадии обнаружена лишь тенденция к ухудшению прогноза при исходных значениях УБвР >300 пг/мл. Для больных РМЖ в Т2М0М0 стадии различия в отдаленных результатах лечения были достоверно (р=0,001) связаны с пороговым показателем УБвБ (табл. 4).

У больных РМЖ в Т^0М0 стадии различия в безрецидивной выживаемости становятся заметны только на 3 году жизни после проведенного лечения, тогда как у больных РМЖ при стадии Т2М0М0 различия достоверны на всем периоде наблюдения.

Таким образом, исходное содержание УБвБ в сыворотке крови >300 пг/мл у пациенток с РМЖ Т2М0М0 стадии заболевания достоверно связано со сниженными на 30% показателями 3-летней безре-цидивной выживаемости.

Следует также отметить, что показатели 3летней безрецидивной выживаемости в группах больных РМЖ в Т^0М0 и Т2М0М0 стадиях при значениях УБвБ <300 пг/мл в сыворотке крови практически не различались (83,6±5,8 и 84,8±4,5% соответственно).

Таким образом, у 21,4% (53 из 248) больных РМЖ ТЬ2М0М0 стадий исходные уровни УБвБ в сыворотке крови превышали пороговый уровень (>300 пг/мл) этого фактора роста в группе практически здоровых женщин.

При этом концентрация УБвБ не зависела от возраста и репродуктивной функции пациенток, рецепторного (РЭ, РП) статуса первичной опухоли, но была достоверно выше у больных дольковым инфильтративным РМЖ, по сравнению с женщинами, страдающими протоковым инфильтративным раком, а также при низкодифференцированных опухолях по сравнению с высоко- и умеренно дифференцированными.

Кроме того, у женщин, страдающих РМЖ, при Т1-2М0М0 стадиях с рецидивом заболевания в первые 3 года наблюдения более часто выявляли высокие (>300 пг/мл) исходные уровни УБвБ в сыворотке крови по сравнению с пациентками, у которых за данный период не было выявлено рецидива (р=0,001).

Полагаем, что исходные значения показателя УБвБ можно использовать в оценке прогноза раннего рецидива только в небольшой группе больных РМЖ стадий Т1-2М0М0 как дополнительный фактор наряду с общепринятыми клинико-морфологическими характеристиками болезни.____________________

Таблица 1

Концентрации УБОР в сыворотке крови больных РМЖ и у женщин контрольной группы

Г руппы сравнения Число наблюдений Частота значений УБвБ 300 пг/мл УБвБ, пг/мл М±т (медиана) УБвБ, пг/мл (интервал)

Контроль 55 3 (5,5%) 104,8±13,8 (103,0)* 45-377

РМЖ вся группа 248 53 (21,4%) 217,3±8,0 (185,0)** 3,8-620

Т^0М0 стадия 76 10 (13,2%) 193,4±11,6 (180,0) 3,8-560

Т2М0М0 стадия 172 43 (25,0%) 227,8±10,3 (190,0) 28-620

*-**р=0,001; рТ^0М0У8Т2^М0=0,048; Т^0М0 уі' контроль=0,001; рТ^0М0ижонтроль=0,0001.

Таблица 2

Содержание УБвР у пациенток, страдающих РМЖ,

с учетом гистологического варианта строения опухоли и стадии заболевания_____________________________

Гистологический вариант строения опухоли Т^0М0 стадия Т2М0М0 стадия Всего

N УБвБ, М±т (медиана) N УБвБ, М±т (медиана) N УБвБ, М±т (медиана)

Дольковый инфильтративный рак 8 266,3±44,8 (225,0)* 19 279,6±41,4 (240,0)* 27 275,6±31,5 (240,0)

Протоковый инфильтративный рак 34 170,6±12,4 (182,5)** 72 201,0±10,8 (182,5)** 106 191,3±8,4 (182,5)

Смешанный дольково-протоковый рак 32 208,5±54,6 (142,0) 74 248,2±38,2 (184,0) 106 238,1±29,4 (165,0)

Слизистый рак 2 152,5±37,5 (152,5) 7 175,7±24,4 (190,0) 9 170,6±20,0 (190,0)

*-* *рТі N0М0стадия=0,052; *-* *рТ^0М0стадия=0,015

Таблица 3

Содержание УБвР в сыворотке крови больных РМЖ Т1-2М0М0 стадий

с учетом степени злокачественности опухоли___________________________________________________________

Степень злокачественности опухоли Т^0М0 стадия Т2М0М0 стадия Всего:

N УБвБ, пг/мл М±т (медиана) N УБвБ, пг/мл М±т (медиана) N УБвБ, пг/мл М±т (медиана)

Высокодифференцированная 18 122,2±13,1 (112,5)1 29 138,4±17,3 (110,0)3 47 132,2±11,8 (110,0)

Умеренно дифференцированная 49 195,1±11,4 (185,0) 102 200,9±17,3 (182,5) 151 199,0±7,9 (185,0)

Низкодифференцированная 9 326,7±46,5 (310,0)2 41 358±21,8 (360,0)4 50 352,4±19,6 (352,5)

1-2рТ ^0М0 стадия=0,001; 3-4Т 2N 0М0стадия<0,0001

Таблица 4

Отдаленные результаты лечения женщин, страдающих РМЖ,

с учетом исходного содержания УБОР в сыворотке крови и стадии болезни_____________________________

Содержание УБвБ (пг/мл) в сыворотке крови Показатели 3-летней безрецидивной выживаемости

Показатели Т^0М0 стадия T2N0M0 стадия Общая группа

УБвР<300 Число наблюдений 3-летняя безрецидивная выживаемость Медиана 66 83,6±5,8%* 45,8 мес. 129 84,8±4,5%** 53,1 мес. 195 86,4±3,1% 54,3 мес.

УБвБ 300 Число наблюдений 3-летняя безрецидивная выживаемость Медиана 10 57,9±2,0%* 36,8 мес. 43 49,6±9,4%** 36,7 мес. 53 55,2±8,2% 36,9 мес.

р*-*=0,3; р**-**=0,001

КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ ФАКТОР РОСТА ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ □ 99

Литература

1. Абелев Г.И., Эрайзер Т.Л. На пути к пониманию природы рака II Биохимия. - 2008. - том 73, N 5. - c. 605-18.

2. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Современные представления и механизмы передачи сигналов факторов роста как основа эффективной молекулярно-направленной противоопухолевой терапии

II Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2007. - N. 1. - с. 4-9.

3. Жуков Н.В., Тюляндин С.А. Целевая терапия в лечении солидных опухолей: практика противоречит теории II Биохимия. - 2008. - том 73, №5. - с.751-68.

4. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты II Санкт-Петербург. - Издательский дом СПбМАПО. - 2007. - 211 с.

5. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Роль фактора роста эндотелия сосудов при раке молочной железы II БЭБМ. - 2002. - том 133, N.6. - c. 604-12.

6. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Биологические маркеры опухолей в клинике - достижения, проблемы, перспективы II Молекулярная медицина. - 2008. - N.3. - с. 48-55.

7. Луценко С.В., Киселев С.М., Северин С.Е. Опухолевый ангиогенез. В кн.: «Рак молочной железы» под ред. Н.Е. Кушлинского, С.М.Портного, К.П. Лактионова II М. - Редакционноиздательский совет при Президиуме РАМН. - 2005. - с. 110-62.

8. Степанова Е.В., Загрекова Е.И., Ермилова В.Д. и соавт. Молекулярно-биологические маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы I-IIA стадии II Архив патологии. - 2003. -N.3. - c. 14-7.

9. N. Boudreau, C. Myers. Breast cancer-induced angiogenesis: multiple mechanisms and the role of the microenvironment II Breast Cancer Res. - 2003. - N.5. - p. 140-6.

10. Folkman J. Tumor angiogenesis II Adv. Cancer Res. - 1985. - Vol. 43. -p. 175-230.

11. S. Fox, D. Generali, A. Harris. Breast tumor angiogenesis II Breast Cancer Res. - 2007. - Vol. 9, N.6.

- p. 216-27.

12. K. Hatake, N. Tokudome, Y. Ito. Next Generation Molecular Targeted Agents for Breast Cancer: Focus on EGFR and VEGFR Pathways II Breast Cancer. - 2007. - Vol. 14, N.2. - p. 132-49.

13. JaineR. Vessels of death or life II Sci. Amer. - 2001. - Vol. 285. - p. 39-45.

14. Sledge G., Miller K. Angiogenesis and antiangiogenic therapy III Curr. Probl. Cancer. - 2002. - Vol. 26. - p. 1-60.

15. Weidner N., Folkman J., Pozza F. et al. Tumor angiogenesis a new significant and independent prognostic indicator in early stage breast cancer II J. Natl. Cancer Inst. - 1992. - Vol. 84. - p. 1875-87.

16. F. Zagouri, Th. Sergentanis, G. Zografos. Precursors and preinvasive lesions of the breast: the role of molecular prognostic markers in the diagnostic and therapeutic dilemma II World Journal of Surgical Oncology. -2007. - Vol. 5. - p. 57-68.

Издание 2-е, переработанное и дополненное

ЭНЦИКЛОПЕДИЯ

КЛИНИЧЕСКОЙ

ОНКЛОГИИ

Готовится к печати Издательская группа РОНЦ