CC BY
214
Эзомепразол в схемах эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori: актуальные и перспективные протоколы лечения
^ Ю.А. Кучерявый, Д.Н. Андреев, Е.И. Кузнецова
Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии Лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова
Залогом эффективности эрадикационной терапии является подавление секреции соляной кислоты с помощью ингибиторов протонной помпы. При проведении эрадикационной терапии следует отдавать предпочтение ингибиторам протонной помпы современных поколений, к которым относится эзомепразол. Согласно результатам клинических исследований, эзомепразол является эффективным препаратом при использовании различных схем эради-кационной терапии.
Ключевые слова: язвенная болезнь желудка, эрадикационная терапия, Helicobacter pylori, ингибиторы протонной помпы, эзомепразол.
Введение
К настоящему времени широкая интеграция тактики выявления инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) и последующего проведения эрадикационной терапии
(ЭТ) с целью элиминации микроорганизма позволила в ряде стран Западной Европы, США, Японии и Австралии существенно снизить уровень инфицированности и заболеваемости (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, аденокарци-нома желудка) [1—3]. Однако следует признать, что современный этап клинического применения ЭТ характеризуется рядом негативных тенденций, в первую очередь снижением эффективности классической тройной схемы ЭТ [4, 5].
Действительно, в последние годы эффективность стандартной тройной схемы ЭТ в силу различных причин прогрессирующе снижается и уже давно "недотягивает"
Контактная информация: Андреев Дмитрий Николаевич, dna-mit8@mail.ru
до рекомендованного известным Маастрихтским соглашением (Маастрихт III, 2005) 80% уровня [6]. На сегодняшний день резистентность H. pylori к антибактериальным препаратам, используемым в схемах ЭТ, является основной причиной неудач лечения H. pylori-ассоциированной патологии [7, 8]. Помимо этого эффективность ЭТ может находиться в непосредственной зависимости от ряда генетических детерминант, влияющих на фармакокинетику препаратов, в первую очередь ингибиторов протонной помпы (ИПП) [9, 10].
Значимость кислотосупрессии в рамках ЭТ
Как известно, активность различных антибиотиков in vitro значительно снижается или полностью нивелируется в условиях in vivo при очень низких значениях рН желудочного сока. Именно этот факт объясняет необходимость включения ИПП в схемы ЭТ. В то же время известно, что
Рис. 1. Взаимосвязь основных факторов, влияющих на эффективность ЭТ (по [9], с изменениями).
H. pylori находится в нереплицирующемся, но жизнеспособном состоянии (т.е. становится фенотипически резистентным), когда окружающая его среда имеет pH от 3 до 6 [11]. Повышение pH более 6 дает бактериям возможность перейти в репликативное состояние, когда они становятся чувствительными к амоксициллину и кларитроми-цину. При таких же значениях рН отмечается наибольшая устойчивость (максимальный период полураспада) амоксициллина и кларитромицина [12]. В пользу справедливости указанных выше наблюдений свидетельствует и преимущество в эффективности ЭТ у лиц с нормацидностью на момент начала лечения в сравнении с пациентами с исходно избыточным кислотообразовани-ем (на 5,4%) [13]. Таким образом, адекватная кислотосупрессия является необходимым условием высокой эффективности ЭТ.
Представленные данные подтверждаются и тем фактом, что двойные дозы ИПП позволяют увеличить эффективность ЭТ [14, 15]. Так, по результатам метаанали-за, проведенного A. Villoria et al., двойные дозы ИПП имеют преимущество перед стандартными дозами ИПП в рамках ЭТ (8%) [16]. Более выраженное антисекреторное действие двойных доз ИПП определяет значимое повышение эффективности схем ЭТ первой линии за счет различных факторов, среди которых наиболее важным можно признать повышение устойчивости кларитромицина и амоксициллина при слабокислых значениях рН [14, 15].
Обоснованность концепции применения более мощной антисекреторной терапии для повышения эффективности ЭТ нашла подтверждение в последнем мета-анализе A.G. McNicholl et al., включавшем 35 исследований (5998 пациентов). В этой работе продемонстрировано достоверное преимущество более мощных в плане антисекреторного эффекта эзомепразола и рабепразола по сравнению с ИПП первых поколений в схемах ЭТ — на 4,7 и 4,1% соответственно (отношение шансов 1,32 (95% доверительный интервал 1,01—1,73) и 1,21 (95% доверительный интервал 1,02—1,42) соответственно) [17]. Таким образом, в контексте эффективности ЭТ важную роль играет не только дозировка ИПП, но и выбор наиболее передовых поколений препаратов. Это объясняется тем, что эффективность ЭТ помимо уровня резистентности H. pylori зависит от полиморфизма гена CYP2C19, детерминирующего вариативную эффективность ИПП у конкретного больного (рис. 1) [9, 10].
Эзомепразол (Нексиум; AstraZeneca, Швеция) является S-энантиомером оме-празола и представляет собой ИПП современного поколения. Именно детерминированная пространственная ориентация определяет ряд преимуществ эзомепразола перед другими ИПП, являющимися рацематами (смесь S- и R-изомеров) [18]. Как известно, эффективность ИПП определяется скоростью биотрансформации молекул препарата в неактивные соединения. Основным путем
-Лечебное дело ШщЙ
345 пациентов
Рандомизация
n = 114
Тройная терапия с левофлоксацином (7 дней)
Эзомепразол 20 мг 2 раза в день, амоксициллин 1 г 2 раза в день, левофлоксацин 500 мг 1 раз в день
n = 115
Последовательная терапия (10 дней)
5 дней: эзомепразол 20 мг 2 раза в день и амоксициллин 1 г 2 раза в день; последующие 5 дней: эзомепразол 20 мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день и тинидазол 500 мг 2 раза в день
n = 116
Последовательная терапия с левофлоксацином (10 дней)
5 дней: эзомепразол 20 мг 2 раза в день и амоксициллин 1 г 2 раза в день; последующие 5 дней: эзомепразол 20 мг 2 раза в день, левофлоксацин 500 мг 1 раз в день и тинидазол 500 мг 2 раза в день
1
Эффективность: 78,1% (ITT), 80,9% (РР) Эффективность: 78,3% (ITT), 82,6% (РР) Эффективность: 82,8% (ITT), 86,5% (РР)
Побочные эффекты: 1,75% Побочные эффекты: 4,35% Побочные эффекты: 5,17%
Рис. 2. Сравнение эффективности и безопасности левофлоксацинсодержащей тройной и последовательной терапии, а также стандартной последовательной терапии: рандомизированное исследование (Китай, 2012 г.) [22]. ITT — intention-to-treat population (все рандомизированные пациенты), PP — per protocol population (пациенты, получавшие лечение согласно протоколу).
метаболизма всех ИПП является энзимная система цитохрома Р450 в печени с участием двух изоформ — СУР2С19 (преимущественно) и CYP3A4 [18]. В рамках феномена стереоселективности метаболизм эзоме-празола как Б-изомера протекает в 3 раза медленнее, чем метаболизм его рацемата (омепразола). Это явление находит свое отражение в увеличении такого показателя, как площадь под кривой "концентрация в плазме—время". Следствием этого является высокая биодоступность эзомепразола с большим количеством изомеров в кровотоке, которое достигнет париетальных клеток [19, 20]. Преимущества фармакокинетиче-ского профиля эзомепразола позволяют ему более эффективно и стабильно блокировать Н+К+-АТФазу, вследствие чего эзомепразол в 1,4 раза эффективнее подавляет ба-зальный уровень желудочной секреции, чем омепразол (90,7 уб 64,5%) [21].
Таким образом, применение эзомепра-зола в схемах ЭТ обеспечивает более предсказуемый результат за счет оптимального кислотоподавляющего действия в сочетании с минимальной зависимостью от генетически детерминированных путей метаболизма, ввиду чего ряд новых перспективных схем ЭТ исследуется с применением именно этого ИПП.
Перспективные протоколы ЭТ с применением эзомепразола
В Китае в 2012 г. было завершено крупное рандомизированное исследование, целью которого явилось сравнение эффективности и безопасности левофлоксацинсодер-жащей тройной и последовательной терапии, а также стандартной последовательной терапии (рис. 2) [22]. В исследование было включено 345 пациентов, которые были рандомизированы в три группы в зависимо-
Рис. 3. Сравнение эффективности различных по длительности протоколов гибридной терапии: рандомизированное исследование (Тайвань, 2014 г.) [23].
сти от получаемой терапии: тройная терапия с левофлоксацином (эзомепразол 20 мг 2 раза в день, амоксициллин 1 г 2 раза в день, левофлоксацин 500 мг 1 раз в день; 7 дней), последовательная терапия (5 дней: эзоме-празол 20 мг 2 раза в день и амоксициллин
1 г 2 раза в день; последующие 5 дней: эзо-мепразол 20 мг 2 раза в день, кларитроми-цин 500 мг 2 раза в день и тинидазол 500 мг
2 раза в день) и последовательная терапия с левофлоксацином (5 дней: эзомепразол 20 мг 2 раза в день и амоксициллин 1 г 2 раза в день; последующие 5 дней: эзомепразол 20 мг 2 раза в день, левофлоксацин 500 мг 1 раз в день и тинидазол 500 мг 2 раза в день). Контроль эрадикации осуществлялся через 4 нед при помощи 13С-уреазного дыхательного теста (13С-УДТ). Согласно результатам исследования, наиболее эффективной схемой оказалась последовательная терапия с левофлоксацином: 82,8% (все рандомизированные пациенты (intention-to-treat (ITT) population)), 86,5% (пациенты, получавшие лечение согласно протоколу (per protocol (PP) population)). В свою очередь, эффективность тройной терапии с левофлоксаци-ном и стандартной последовательной тера-
пии оказалась почти эквивалентной: 78,1% (ITT), 80,9% (PP) и 78,3% (ITT), 82,6% (PP) соответственно (см. рис. 2) [22].
В 2014 г. на Тайване было проведено рандомизированное исследование по определению наиболее эффективного режима гибридной терапии (рис. 3) [23]. В исследование было включено 220 пациентов, которые были стратифицированы в три группы в зависимости от длительности получаемой терапии (10, 12 и 14 дней). Гибридная терапия для всех трех групп была идентичной: эзомепразол 20 мг 2 раза в день и амокси-циллин 1 г 2 раза в день; в последние 7 дней дополнительно кларитромицин 500 мг 2 раза в день, метронидазол 500 мг 2 раза в день. Через 8 нед был проведен контроль эрадикации при помощи 13С-УДТ. При оценке результатов были получены следующие данные: эффективность 10-дневной гибридной терапии составила 95,0% (РР), 12-дневной — 93,1% (РР) и 14-дневной — 93,4% (РР). Эти результаты позволяют сделать вывод о возможности сокращения длительности гибридной терапии до 10 или 12 дней без значимого снижения эффективности [23].
246 пациентов
Рандомизация Г ч
Квадротерапия без препарата висмута (10 дней) Эзомепразол 40 мг 2 раза в день, амоксициллин 1 г 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день, метронидазол 500 мг 2 раза в день Стандартная тройная терапия (10 дней) Эзомепразол 40 мг 2 раза в день, амоксициллин 1 г 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день
Контроль эрадикации через 8 нед (13С-УДТ) Г Ч
Эффективность: 90,5% (ITT), 93,3% (PP) Эффективность: 73,8% (ITT), 78,6% (PP)
Рис. 4. Сравнение эффективности квадротерапии без препарата висмута и стандартной тройной терапии: рандомизированное исследование (Греция, 2013 г.) [24].
В 2013 г. в Греции было проведено рандомизированное исследование, в котором сравнивали эффективность квадротерапии без препарата висмута и стандартной тройной терапии (рис. 4) [24]. В исследовании приняли участие 246 пациентов, рандоми-
Рис. 5. Эффективность и безопасность 14-дневной последовательной терапии: несравнительное исследование (Тайвань, 2011 г.) [25].
зированных в две группы в зависимости от схемы ЭТ. В одной группе назначали квад-ротерапию без препарата висмута: эзоме-празол 40 мг 2 раза в день, амоксициллин
1 г 2 раза в день, кларитромицин 500 мг
2 раза в день, метронидазол 500 мг 2 раза в день (10 дней). В другой группе применяли стандартную тройную терапию: эзомепра-зол 40 мг 2 раза в день, амоксициллин 1 г 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день (10 дней). Через 8 нед оценили эффективность обеих схем ЭТ. В результате по данным 13С-УДТ была отмечена большая эффективность квадротерапии без препарата висмута, которая составила 90,5% (ITT), 93,3% (PP), в то время как эффективность стандартной тройной терапии была значительно ниже: 73,8% (ITT), 78,6% (PP) [24].
На Тайване в 2011 г. было завершено несравнительное исследование по оценке эффективности и безопасности 14-дневной последовательной терапии (рис. 5) [25]. С учетом того, что эффективность классической 10-дневной последовательной терапии в этом регионе составляет приблизительно 90%, была предпринята попытка увеличения эффективности этой схемы за счет ее пролон-
n = 80
_I_
Квадротерапия с фуразолидоном (10 дней)
Эзомепразол 20 мг 2 раза в день, амоксициллин 1 г 2 раза в день, фуразолидон 100 мг 2 раза в день, висмут 150 мг 3 раза в день
Контроль эрадикации через 4 нед (13С-УДТ)
_у_
Эффективность: 69,7% (ITT), 73,6% (PP)
Рис. 6. Сравнение эффективности квадротерапии с фуразолидоном и квадротерапии с лево-флоксацином как терапии второй линии: сравнительное исследование (Китай, 2013 г.) [26].
n = 76
Квадротерапия с левофлоксацином (10 дней)
Эзомепразол 20 мг 2 раза в день, амоксициллин 1 г 2 раза в день, левофлоксацин 500 мг 1 раз в день, висмут 150 мг 3 раза в день
_j_
Эффективность: 83,8% (ITT), 88,2% (PP)
150 пациентов
n = 76
Рандомизация
Квадротерапия с левофлоксацином (10 дней)
эзомепразол 40 мг 2 раза в день, амоксициллин 1 г 2 раза в день, тетрациклин 500 мг 4 раза в день, левофлоксацин 500 мг 1 раз в день, висмут 300 мг 4 раза в день
n = 74
Высокодозовая квадротерапия (10 дней)
эзомепразол 40 мг 2 раза в день, тетрациклин 500 мг 4 раза в день, метронидазол 500 мг 4 раза в день, висмут 300 мг 4 раза в день
Контроль эрадикации через 16 нед (13С-УДТ) г ч
Эффективность: 78,9% (ITT), 87,0% (PP) Эффективность: 79,7% (ITT), 90,8% (PP)
Рис. 7. Сравнение эффективности высокодозовой классической квадротерапии и квадротерапии с левофлоксацином как терапии второй линии: рандомизированное исследование (Тайвань, 2013 г.) [27].
гации до 14 дней. В исследование было включено 123 пациента, получавших первые 7 дней: эзомепразол 20 мг 2 раза в день и амоксициллин 1 г 2 раза в день; последующие 7 дней: эзомепразол 20 мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день и тинидазол 500 мг 2 раза в день. При помощи 13С-УДТ, проведенного через 8 нед после эрадикации, было установлено, что эффективность 14-дневной последовательной терапии лишь незначительно превышает этот показатель для 10-дневного
протокола и составляет 91,9% (ITT), 93,9% (PP). При этом пролонгация курса была ассоциирована с увеличением частоты побочных явлений (21,2%) [25].
В 2013 г. в Китае было проведено сравнительное исследование по изучению эффективности квадротерапии с фуразолидо-ном и квадротерапии с левофлоксацином как терапии второй линии (пациенты, у которых терапия первой линии оказалась неэффективной) (рис. 6) [26]. В исследование было включено 156 пациентов. Одна
группа получала в течение 10 дней квадро-терапию с левофлоксацином: эзомепразол 20 мг 2 раза в день, амоксициллин 1 г 2 раза в день, левофлоксацин 500 мг 1 раз в день, препарат висмута 150 мг 3 раза в день. Другая группа в течение 10 дней получала ква-дротерапию с фуразолидоном: эзомепра-зол 20 мг 2 раза в день, амоксициллин 1 г 2 раза в день, фуразолидон 100 мг 2 раза в день, препарат висмута 150 мг 3 раза в день. Контроль эффективности ЭТ проводили с помощью 13С-УДТ через 4 нед. Согласно полученным результатам, эффективность квадротерапии с фуразолидоном (83,8% (ITT), 88,2% (PP)) существенно превышала таковую квадротерапии с левофлоксаци-ном (69,7% (ITT) 73,6% (PP)) [26].
На Тайване в 2013 г. было завершено рандомизированное исследование, целью которого являлось сравнение эффективности высокодозовой квадротерапии и квадро-терапии с левофлоксацином как терапии второй линии (рис. 7) [27]. В исследование было включено 150 пациентов. Одна группа получала квадротерапию с левофлок-сацином в течение 10 дней (эзомепразол 40 мг 2 раза в день, амоксициллин 1 г 2 раза в день, тетрациклин 500 мг 4 раза в день, ле-вофлоксацин 500 мг 1 раз в день, препарат висмута 300 мг 4 раза в день), а другая группа — высокодозовую классическую квадро-терапию: эзомепразол 40 мг 2 раза в день, тетрациклин 500 мг 4 раза в день, метрони-дазол 500 мг 4 раза в день, препарат висмута 300 мг 4 раза в день (10 дней). Через 16 нед с помощью 13С-УДТ было установлено, что
эффективность в обеих группах был практически эквивалентна. Так, при применении высокодозовой квадротерапии она составила 79,7% (ITT), 90,8% (PP), а при использовании квадротерапии с левофлок-сацином - 78,9% (ITT), 87,0% (PP) [27].
Заключение
Таким образом, применение эзомепразо-ла в схемах ЭТ обеспечивает более предсказуемый результат за счет оптимального кис-лотоподавляющего действия в сочетании с минимальной зависимостью от генетически детерминированных фенотипов метаболизма ИПП. Результаты анализа клинических исследований (2011-2014 годы) по применению эзомепразола в перспективных схемах ЭТ свидетельствуют о том, что использование этого ИПП в большинстве случаев позволяет преодолеть 80% рубеж эффективности при проведении гибридной терапии, различных режимов последовательной терапии, квадротерапии без препаратов висмута и квадротерапии с фуразолидоном. В свою очередь, субоптимальная эффективность, наблюдаемая при использовании эзомепразола в схемах классической тройной терапии, объясняется высокими показателями резистентности H. pylori к кларитромицину в регионах, где она применялась.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Esomeprazole-based Therapy in Helicobacter Pylori Eradication Yu.A. Kucheryavy, D.N. Andreev, and E.I. Kuznetsova
The efficacy of Helicobacter pylori eradication depends on appropriate use of acid suppression therapy with proton pump inhibitors. Eradication protocols should include second-generation proton pump inhibitors, in particular esomeprazole. Clinical trials showed that esomeprazole is an effective drug for different eradication protocols. Key words: peptic ulcer, eradication therapy, Helicobacter pylori, proton pump inhibitors, esomeprazole.
