CC BY
15
Научни трудове на Съюза на учените в България-Пловдив. Серия Г. Медицина, фармация и дентална медицина т. XXII. ISSN 1311-9427 (Print), ISSN 2534-9392 (On-line). 2017. Scientific works of the Union of Scientists in Bulgaria-Plovdiv, series G. Medicine, Pharmacy and Dental medicine, Vol.XXII. ISSN 13119427 (Print), ISSN 2534-9392 (On-line). 2018.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛНО ПРОУЧВАНЕ НА ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНА АКТИВНОСТ НА 2-ЗАМЕСТЕНА-3-ФЕНИЛПРОПИОНОВА КИСЕЛИНА Христина Златанова1, Станислава Владимирова2, Илин Кандиларов1, Илия Костадинов1, Иранка Костадинова1, Атанас Бижев2 1Катедра Фармакология и клинична фармакология, Медицински
Факултет, МУ Пловдив 2Катедра Органичен синтез и горива, Факултет по Химични технологии, ХТМУ София
EXPERIMENTAL EVALUATION OF THE ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY OF 2-SUBSTITUTND-F-THENYLPROPIONIC ACID Hristina Zlatanoval, Stanislava VladimiiEva2,Ilin Kandilarovl, Dlia
Kostadinovl, Ivanka Kostadinoval, Atanas Bisev2 lDepartment of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Faculty of
Medicine, MU Plovdiv 2Department of Organic Synthesis and Fuels, Faculty of Chemical Tech-
notogies, UCTM Sofia
Abstract: Background. Epidemiological data from current studies suggest extensive and uncontrolled use of NSAIDs. NSAID therapy also raises the issue of their safety. The search for new NSAIDs with an improved safety profile is a necessary part of the design of experimental and clinical trials. The role of the pyrrole heterocycle for the suppression of inflammation has been demonstrated in the available literature. This ring is included in the chemical structure of medicinal products with good tolerance and safety and various basic pharmacological effects. Pyrrole structures are a promising starting point in the design of compounds with marked anti-inflammatory effects. In our study, 2-(3-Diethylcarbamoyl-2-methyl-5-phenyl-pyrrol-1-yl)-3-phenyl-propionic acid (compound 2f), an N-pyrrolylcarboxylic acid structurally similar to Celecoxib, is evaluated for anti-inflammatory activity after single and multiple (14 days) administration using carrageenan inflammation model. Materials and methods. 40 adult male Wistar rats are divided in 5 groups (n=8), treated with saline (control group), diclofenac 25 mg/kg b.w., compound 2f 10, 20 and 40 mg/kg b.w. intraperitoneally. The volume of the right hind paw of the animals of all groups is measured prior to treatment and at 2nd, 3rd, 4th and 24th hours after administration of carrageenan using a plethysmometer (Ugo Basile, Italy). The percentage of paw edema is calculated. Criterion for anti-inflammatory effect is decreased paw edema compared to the control group. Results. Compound 2f at doses 10, 20 and 40 mg/kg b.w. significantly inhibits paw edema at 2nd, 4th and 24th hour, compared to the animals treated with saline. After multiple administrations compound 2f at doses 10, 20 and 40 mg/kg b.w. significantly inhibits paw edema at 2nd, 3rd, 4th and 24th hour, compared to the control animals. Conclusions. Compound 2f has anti-inflammatory effect after single and multiple administrations. After 14-days long treatment the
редуцира карагенин-индуцирания едем на четирите изследвани часа, спрямо животните третирани с физиологичен разтвор. (Фиг. 2.)
в4
(Я £
в
Й
ч
(Я
в
а о н О
60 50 40 30 20 10 0
=5
5
2ри час 3ти час 4ти час 24ти час Време
Групи
В контрола с физ. разтвор Н диклофенак 25 мг/кг т.м.
■ 21" 10 мг/кг т.м.
■ 21 20 мг/кг т.м.
■ 21 40 мг/кг т.м.
*
Фиг. 1. Доза-ефект зависимост на противовъзпалителния ефект на съединение 21 в дози 10, 20 и 40 мг/кг т.м. при тест плетизмометър и еднократно приложение. * р<0.05 сравнено с контрола на втори час; #р<0.05 сравнено с контрола на трети час; А р<0.05 сравнено с контрола на четвърти час; & р<0.05 сравнено с контрола на 24-ти час.
70
60
в4 50
(Я
и
я в 40
я
ч
(Я в 30
а
о н 20
о
10
0
Г
* * **
I
2ри час 3ти час 4ти час
Време
24ти час
Групи
В контрола с физ. разтвор Н диклофенак 25 мг/кг т.м.
■ 21 10 мг/кг т.м.
■ 21 20 мг/кг т.м.
■ 21 40 мг/кг т.м.
Фиг. 2. Доза-ефект зависимост на противовъзпалителния ефект на съединение 21 в дози 10, 20 и 40 мг/кг т.м. при тест плетизмометър и многократно приложение. * р<0.05 сравнено с контрола на втори час; # р<0.05 сравнено с контрола на трети час; а р<0.05 сравнено с контрола на четвърти час; & р<0.05 сравнено с контрола на 24-ти час. Обсъждане. Предизвиканото от карагенин възпаление притежава две отделни фази - съдова и клетъчна (Кс^аётоу й а1, 2014). Брадикинин, серотонин, хистамин и някои провъзпалителни цитокини са отговорни за вазодилатацията и първоначалната
екстравазация. Простаноиди и кинини играят основна роля в клетъчната фаза, която настъпва приблизително 4 часа след интраплантарното въвеждане на карагенин (Meshram et al, 2016). Потискането на втората фаза е типично за НСПВС (Morris, 2004). Това прави модела особено подходящ за регистриране на противовъзпалителен ефект на нови вещества с потенциален механизъм на действие инхибиране на СОХ.
Mohamed et al изследват пиролови производни за противовъзпалителна активност и регистрират антиинфламаторен ефект подобен на този, показан от ибупрофен, използван като позитивна контрола (Mohamed et al, 2010). Lessigiarska et al и Bijev et al в подобни проучвания на нови пиролови съединения установяват, че те значително инхибират отока на лапата, показвайки противовъзпалително действие дори по-голямо от индометацин, който е използван като референтно лекарство (Lessigiarska et al, 2005) (Bijev et al, 2006). При съединение 2f противовъзпалителен ефект се наблюдава след еднократно и многократно приложение като потискането на отока се регистрира и на 24-тия час. Обяснение за добрият противовъзпалителен ефект e конкретната структура на съединението. Съединение 2f съдържа фенилаланинов остатък и по първоначални данни от предварителната преценка за пространствената съвместимост между синтезираните молекули и ензима СОХ-2 и условията за реципрочно взаимодействие с активния център на мишената се намества лесно в хидрофобния джоб на СОХ-2. Инхибирането на отока на лапата се наблюдава по време на всички тествани часове, което говори, че съединението повлиява васкуларната и клетъчната фази на експерименталното възпаление. Заключение. Съединение 2f притежава значителен и дълготраен противовъзпалителен ефект в експериментални условия след еднократно и 14-дневно приложение. Съединението показва перспектива за бъдещи по-задълбочени и насочени изследвания на биологична активност и хронична токсичност.
Благодарности. Изследването е финансирано от МУ Пловдив по Вътреуниверситетски
проект НО-7/2015.
Литература
Bijev A, Yaneva D, Bocheva A, Stoev G. Ligand-based design, synthesis and primary in vivo screening of pyrrole derivatives as potential tricyclic anti-inflammatory agents. Arzneimittel-Forschung/Drug Res 2006; 56(11): 753-9
Bran J, Jones R. Non-steroidal anti-inflammatory drug-associated dyspepsia: the scale of the problem. Am J Med 2001; 110: 12S-3S
Fine M. Quantifying the impact of NSAID-associated adverse effects. Am JManag Care 2013; 19 (14 suppl): S267-72
Indumathi S, Karthikeyan R, Nasser AJA, Idhayadhulla A, Kumar RS. Anticonvulsant, analgesic and anti-inflammatory activities of some novel pyrrole and 1,4-dihydropyridine derivatives. J Chem Pharm Res 2015; 7(2): 434-40
Kostadinov I, Delev D, Petrova A, Stanimirova I, Draganova K, Murdjeva M. Study on anti-inflammatory and immunomodulatory effects of clomipramine in carrageenan- and lipopolysaccharide-induced rat models of inflammation. BiotechnolBiotechnolEquip 2014; 28(3): 552-8 Lessigiarska I, Nankov A, Bocheva A, Pajeva I, Bijev A. 3D-QSAR and preliminary evaluation of antiinflammatory activity of series of N-pyrrolylcarboxylic acids. Farmaco 2005; 60(3): 209-18 Meshram GG, Kumar A, Rizvi W, Tripathi CD, Khan RA. Evaluation of the anti-inflammatory activity of the aqueous and ethanolic extracts of the leaves of Albizzia lebbeck in rats. J Tradit Complement Med 2016; 6: 172-5
Miyachi Y. Synthetic glucocorticoid therapy - recent progress. Nippon Rinsho 2000; 58(11): 2353-63 Mohamed MS, Kamel R, Fatahala SS. Synthesis and biological evaluation of some thio containing pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivatives for their anti-inflammatory and anti-microbial activities. Eur J Med Chem 2010; 45: 2994-3004
Morris CJ. Carrageenan-Induced Paw Edema in the rat and mouse. Methods Mol Biol 2004; 225: 11521
Vladimirova S, Bijev A. An access to new N-pyrrolylcarboxylic acids as potential COX-2 inhibitors via Paal-Knorr cyclization. Heterocycl Commun 2014; 20(2): 111-5
