CC BY
24
обзо
review
УДК 616.34-002-097
ЭВОЛЮЦИЯ ВЗГЛЯДОВ НА ИММУНОПАТОГЕНЕЗ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА
Сизякина Л. П., Тарасова Г. Н., Добаева Н. В.
ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
EVOLUTION OF VIEWS ON THE PATHOGENESIS OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE
Sizyakina L. P., Tarasova G. N., Dobaeva N. V. Rostov State medical university
Сизякина Людмила Петровна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой клинической иммунологии и аллергологии ФПК и ППС
Тарасова Галина Николаевна — доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней
Добаева Наталья Владимировна — врач, сотрудник Центра симуляционного обучения
Sizyakina Ludmila — Full Professor, Doctor of medical Science, Head of Department of Clinical Immunology and Allergology Tarasova Galina — Full Professor, Doctor of medical Science, professor of preliminary study department Dobaeva Nataliya — MD, Rostov State medical university Simulation training Center senior officer
Добаева
Наталья Владимировна
Dobaeva Nataliya V. dodo-nv@yandex.ru
Резюме
Статья посвящена актуальной проблеме воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). На основании анализа литературы и обобщения практического опыта представлен обзор современных данных, касающихся эпидемиологии, этиологии и патогенеза ВЗК. В данном обзоре основное внимание авторы сосредоточили на звеньях иммунной системы, включающих компоненты врожденного иммунитета (макрофаги, моноциты, нейтрофилы, дендритные клетки), адаптивного, или приобретенного иммунитета, (Т- и В- клетки), секретируемых ими медиаторах (цитокины и хемокины), а также клетках кишечного эпителия врожденных лимфойдных клетках, так как, согласно современным представлениям, элементы именно этой системы являются ключевыми факторами в понимании патогенеза ВЗК. Данная проблема мало изучена и требует дальнейших исследований.
Ключевые слова: врожденный иммунитет, приобретенный иммунитет, антимикробные пептиды, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 132 (8): 57-61
Summary
Based on the literature overview and summarizing of practical experience we provides a current review of data regarding the epidemiology, etiology and pathogenesis of IBD. In this review authors focuse their attention on different links of the immune system, including the components of the innate immune system (macrophages, monocytes, neutrophils, dendritic cells), adaptive or acquired immunity (T and B cells), secreted mediators (cytokines and chemokines), as well as the cells of the intestinal epithelium and congenital limphoid cells, because according to modern concepts, elements of this system are the key factors of understanding the pathogenesis of IBD.
Keywords: innate immunity, adaptive immunity, antimicrobial peptides, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 132 (8): 57-61
Введение
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) — включают в себя группу хронических болезней, характеризующихся деструктивным иммунным воспалением стенки кишки и фенотипически проявляющихся как Артюс-подобная реакция, ограниченная слизистой оболочкой кишки — как при язвенном колите (ЯК), или трансмуральная гранулематозная реакция — как при болезни Крона (БК), или микст (недифференцированный колит). В связи с тем, что по морфологической картине воспаления, механизмам его развития и клиническим проявлениям ЯК и БК очень схожи, эти заболевания традиционно рассматриваются параллельно. Общепринятой дефиниции нозологий не существует, а в МКБ-10 ВЗК относят к группе неинфекционных энтеритов и колитов.
Следует отметить, что нередко диагноз ВЗК устанавливается на фоне системных нарушений (часто миело-гематологических), связанных с изменением врожденного и/или адаптивного иммунного ответа. Кроме этого, имеют место случаи ВЗК, возникающие как побочная реакция приема препаратов, ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО) [1]. Следовательно, ВЗК должны рассматриваться как системные заболевания, а не локально-кишечные.
Течение ВЗК весьма неоднородно и непредсказуемо, характеризуется высоким уровнем заболеваемости и смертности, приводит к потере трудоспособности и инвалидизации, значительно ухудшает качество жизни (30% пациентов, страдающих хронически-активной формой ЯК, потребуется проведение колонэктомии через 10 лет после постановки диагноза), примерно 1/3 пациентов во всем мире страдает от системных проявлений заболевания [1].
Известно, что дебют заболевания имеет дву-вершинный характер возникновения, первый пик которого приходится на 2 и 3 десятилетие жизни, что соответствует возрасту наибольшей трудоспособности, а второй на шестое, что позволяет рассматривать ВЗК как с медицинских, так и с социальных позиций [2]. В США ВЗК являются 1 из 5 наиболее распространенных заболеваний ЖКТ, на которое ежегодно тратится до 1,7 млрд долларов бюджета здравоохранения. Следовательно, с точки зрения фармакоэкономики, ВЗК рассматривается как дорогостоящая патология [3]. По опубликованной статистике 1:2 из каждой 1000 человек в развитых странах страдает ВЗК, и этот показатель продолжает неуклонно расти во всем мире, что вероятно связано с быстрыми темпами модернизации и вестернизации [4]. Таким образом, ВЗК одна из наиболее сложных и нерешенных проблем в современной гастроэнтерологии.
Патофизиология ВЗК до сих пор остается неясной [5]. ЯК и БК — сложные мультифакторные заболевания, полиэтиологичные по своей природе, в основе которых лежат средовые, генетические, иммунологические и воспалительные компоненты, а также элементы оксидативного стресса [6].
В отличие от моногенных расстройств, БК и ЯК считаются результатом сложного взаимодействия множества генов и факторов внешней среды, к которым относятся курение, прием некоторых
лекарственных препаратов (оральные контрацептивы, антибиотики), особенности диеты (употребление жиров, в частности длинноцепочечных триглицеридов, высокое потребление сахара), инфекционные возбудители, в частности микобакте-рии, эрадикация кишечных гельминтов [7,8].
Близнецовые и масштабные популяционные исследования подтвердили, что риск заболеть БК или ЯК выше для близнецов, что подтверждает генетическую составляющую в патогенезе ВЗК [4]. Последние мета-анализы исследований генома позволили расширить число известных генов до 30, также были открыты 160 локусов риска, ассоциированных с ВЗК [6]. Новая веха в исследовании патогенеза ВЗК началась после признания в конце 90-х годов XX века CARD15/NOD2 в качестве гена восприимчивости к БК [9]. Установлено, что NOD2 — цитозольный рецептор, распознающий пептиды бактериальной стенки и способный запускать процесс уничтожения патогенов посредствам включения провоспалительной транскрипционной программы. Pierdomenico M. et all. (2016) [10] предположили, что микроРНК-320 контролирует экспрессию (нуклеотид-связывающий домен оли-гомеризации) NOD2, так как он содержит множественные сайты связывания в З'-нетранслируемой области гена. Для оценки микроРНК-320-обеспе-чиваемой регуляции экспрессии NOD2 был использован пул клеток аденокарциномы ободочной кишки НТ 29. MIR-320 и экспрессия NOD2 были проанализированы в образцах слизистой оболочки 40 детей с ВЗК. В результате удалось доказать, что в условиях воспаления экспрессия NOD2 обратно коррелирует с экспрессией микроРНК-320 in vitro и ex vivo [6].
Обобщенные выводы, которые декларируют многие авторы, подчеркивают перспективность продолжения геномассоциированных исследований генов, запускающих развитие ЯК и БК, что, возможно, позволит лучше понять корреляцию генотип-фенотип ВЗК и предоставит новые терапевтические возможности.
Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что важную роль в патогенезе ВЗК играет иммунный ответ на собственную микрофлору у генетически предрасположенных лиц [11]. Потеря контроля над иммунной регуляцией приводит к нарушению иммунных реакций на комменсальную микрофлору и, предположительно, способствует воспалению ЖКТ у пациентов, страдающих ЯК и БК.
Последние достижения в области иммунологии и генетики свидетельствуют о том, что компоненты врожденного иммуннитета являются ведущими в индуцировании воспаления [5]. В частности, патологическая функция эпителиального барьера вносит вклад в воспаление при ЯК, в то время как нарушения врожденного иммунного ответа, такие как: продукция антимикробных пептидов (АМП), врожденное распознавание микробов и аутофагия тесно связаны с патогенезом БК [12].
Как известно, врождённый иммунитет — наиболее ранний защитный механизм как
в эволюционном плане (он существует практически у всех многоклеточных), так и при формировании иммунного ответа. Все эпителиальные покровы человека участвуют в поддержании эффективности противомикробного барьера, при этом не инициируя воспалительный процесс. В то же время иммунная система слизистой оболочки кишки остается толерантной в отношении комменсаль-ной микрофлоры, при этом сохраняя способность инициировать воспаление в ответ на попадание в организм патогенов.
Ключевую роль в этих процессах играют АМП — древнейшая защитная система, которая была обнаружена у всех организмов. Многочисленные исследования указывают на значительную патофизиологическую роль дефензинов в патогенезе ВЗК и особенно БК [13]. Известно, что при илеите БК, в результате дефекта клеток Паннета наблюдается нехватка а -дефензинов, в то время как при ободочной локализации БК наблюдается неадекватная экспрессия р -дефензинов. Возможно это связано с даун-регуляцией (снижением) гамма-рецептор-ного транскрибирующего фактора пролиферации пероксисом: в некоторых когортах указанное нарушение отмечалось в связи со снижением числа копий гена HBD2 [13].
АМП вносят вклад и в развитие ЯК, при котором истощенный слизистый слой, играющий роль физического и химического барьера между кишечным эпителием и люминальными микробами, не может выполнять свою важнейшую функцию связывания дефензинов и других АМП в необходимом для их нормального функционирования месте [14]. Установлено, что при ЯК с дистальным поражением толстой кишки реципрокное увеличение а-дефен-зина в сыворотке крови и р-дефензина в копро-фильтрате свидетельствует о прогрессировании заболевания и дальнейшем проксимальном распространении воспалительного процесса в толстой кишке [3]. Существуют гипотезы, предполагающие, что изменения при ЯК вызваны недостатком фактора дифференцировки бокаловидных клеток НаШ1 и КЬБ4, что приводит к возникновению незрелых бокаловидных клеток. В результате происходит смещение баланса эпителиальной защиты в сторону бактериальной атаки, что дает возможность люминальной микрофлоре встраиваться в слизистую оболочку и провоцировать воспаление [12].
Одним из важнейших компонентов слизистого слоя кишки является муцин [4]. Некоторые микробы могут взаимодействовать с муцинами, метаболизируя их. Толерантность организма хозяина к присутствию этих микробов является важнейшим фактором поддержания гомеостаза. Так, в случае ЯК или другого заболевания, повреждаются не только ассоциированные со слизистой микробы, но и входящие в состав слизистой оболочки муцины. В этой связи интерес представляют данные немногочисленных на сегодняшний день исследований, свидетельствующих о том, что муцин-разрушающие бактерии могут негативно влиять на состояние слизистого слоя, что часто наблюдается при ЯК [15]. Изменения различных типов муцина могут влиять на возраст-зависимый паттерн кишечных инфекций с точки зрения
их частоты и тяжести, а измененный слизистый слой, дисбиоз и нарушения взаимодействия между флорой и слизистой, в свою очередь, обладают потенциалом вызывать системные эффекты, сопровождающие такие патологии как ВЗК, коло-ректальный рак и радиационно-индуцированные воспаления кишки [4]. Вопросы взаимодействия микробов с организмом хозяина в условиях воспаленной кишки и их муколитический потенциал требуют дальнейшего изучения.
По мнению большинства специалистов иммунная система слизистой оболочки находится под сильным влиянием микробной среды. Однако в настоящее время все больше исследований предоставляет свидетельства того, что ситуация может быть и обратной, то есть состав кишечной микрофлоры формируется под влиянием иммунной системы [16]. При отсутствии патологических воздействий это риверсивное взаимодействие достигает гомеостаза, при котором иммунные реакции на непатогенную микрофлору подавляются, а деятельность иммунной системы не дает активизироваться патогенным микроорганизмам. В случае генетических нарушений иммунной функции и деятельности эпителиального барьера может изменяться состояние кишечной микрофлоры, что способствует ее популяционному разнообразию и, в ряде случаев, приводит к изменениям в микробиоте.
Длительное время механизмы, позволяющие иммунитету слизистой оболочки отличать ком-менсальные микроорганизмы от патогенных оставались неясными. В настоящее время накоплены многочисленные данные, подтверждающие роль рецепторов врожденной иммунной системы, внутриклеточного рецептора распознавания патогена NOD2/ CARD15, инфламмасом, а также Toll-подобных рецепторов (TLR) 2, 4 и 9 в инициировании внутриклеточного апоптоза энте-роцитов [15]. При анализе изменений в системе Toll-подобных рецепторов 2, 4, 6 было выявлено повышение их экспрессии на поверхности моноцитов у больных ЯК и БК в период рецидива, находящееся в прямой зависимостью со степенью активности и распространённостью воспаления в кишечнике [18]. Таким образом, оценка системы TLR может явиться практическим инструментом для прогнозирования риска развития рецидива ЯК и БК. Последующая индукция апоптоза энте-роцитов в ответ на активацию этих рецепторов врожденного иммунитета играет ключевую роль в развитии БК и ЯК, а также некротизирующего энтероколита и рака кишечника [19]. Далее возможен следующий каскад реакций: активированный рецептор приводит к развитию воспалительной реакции с участием макрофагов, стимулированных хемокином CCL2, циклооксигеназой 2 (ЦОГ-2), простагландином Е 2 (PGE2) и фактором некроза опухолей альфа (TNF альфа). С другой стороны, эта реакция ингибируется противовоспалительными агентами, такими как простагландин-15d PGJ2 и рецептор, активируемый пролифератором пероксисом типа гамма (PPAR-гамма). Реакция воспаления направлена на повышение клеточной пролиферации и быстрое заживление слизистой оболочки. Усиленная экспрессия TLR4 и развитие
неконтролируемого воспалительного ответа при ЯК (увеличение продукции СОХ-2, PGE2, TNF альфа и CCL2) ухудшает регенерацию слизистой оболочки, что приводит к ее еще более сильному повреждению, а в дальнейшем, возможно, и к развитию колоректального рака.
Как оказалось, данные системы детекции могут активизироваться не только в ответ на патоген-ас-социированные молекулярные паттерны (PAMPs), но и индуцироваться множеством белков организма хозяина и сигналов опасности (DAMPs). Известно, что некоторые типы рецепторов осуществляют свои функции через взаимодействие с другими белками либо отвечают на различные PAMPs и DAMPs посредством формирования инфламмасом, которые представляют из себя мультимерные цито-зольные белковые комплексы, имеющие сенсорные молекулы, связанные с каспазой 1 через ASC (адапторный белок PYCARD) [20]. Инфламмасомы формируются в разных видах клеток: макрофагах, моноцитах, нейтрофилах и микроглии. Последние данные литературы указывают на роль компонентов инфламмасомы NLRP3, NLRC4 и NLRP6 в формировании врожденного иммунного ответа, посредствам которого происходит различие патогенных бактерий от комменсальных и формируется микробная экосреда [21]. Инфламмасомы играют непосредственную и важную роль, ограничивая кишечное воспаление и направляя иммунный ответ на патогенные бактерии в кишке. Но также существует и полярный провоспалительный эффект инфламмасом. Последний проявляется в состоянии иммунодефицита, когда бактериальный рост недостаточно контролируется возрастающей инфламмасомной активностью. Дальнейшее изучение роли инфламмасом в кишечном воспалении может привести к открытию новых мишеней для терапевтического контроля ВЗК, некоторых инфекционных, аутоиммунных заболеваний, а также злокачественных новообразований.
Еще одной ступенью в понимании взаимодействия защиты организма и нерегулируемой воспалительной реакцией являются недавно открытые лимфоидные клетки, экспрессирующие рецептор ИЛ-23 и генерирующие как провоспалительный, так и защитный регуляторный ответ на коммен-сальную или патогенную микрофлору [22].
ИЛ-23 экспрессируется в слизистой оболочке кишки и, считается, что он ответственен как за реализацию Т-клеточного независимого пути
кишечного воспаления, так и зависимого Т-клеточ-ного пути, действуя на компоненты врожденного иммунитета и способствуя поддержанию и увеличению количества Т-хелперов ("Щ 17. Имеется ряд исследований, посвященных роли активированных Т-клеток в инициации и поддержании воспаления, а также деструкции тканей [17]. У пациентов с ВЗК в кишечной стенке отмечается повышенное содержание CD4+ Т-клеток, что может быть связано с повышенным притоком этих клеток или же снижением процессов апоптоза. Высказываются предположения о возможности изменения баланса эффекторных CD4 популяций Т-клеток и индукции В-клеточных антител посредствам воздействия на ИЛ 6 — один из ключевых модуляторов иммунного ответа, являющийся филогенетически важным цитокином, связанным с возникновением ВЗК, а также других воспалительных заболеваний, в том числе рака [22]. Кроме того, ИЛ 6, продуцируемый такими клетками врожденного иммунитета как макрофаги, нейтрофилы и тучные клетки, является стратегическим мостом между врожденной и адаптивной иммунной системой [22]. Обращает на себя внимание тот факт, что индуцированные ИЛ 6 сигналы можно наблюдать в сравнительно небольшом количестве ИЛ 6-чувствительных клеток, в то время как в хроническую фазу воспаления он способен активировать практически все клетки организма через процессы транссигнализации [24].
Благодаря успехам фундаментальной медицины, определились новые направления и конкретные мишени для лечения ВЗК, которые можно представить следующим образом:
1. влияние на генетическую предрасположенность посредством стимулирования экспрессии НОД2, воздействия на сигнальные пути TLR3 или TLR4;
2. восстановление нарушений иммунной регуляции, посредствам ингибирования провоспали-тельных цитокинов (ФНО-а, ^-6, ^-13, ^-17, ^-18, ^-21), поляризации "Ш №-2, ^-12, ^-23, №N-7), активации Т-клеток, адгезии лейкоцитов, а также иммуностимуляции ОМ-С8Б, О-С8Б и противовоспалительных цитокинов (^-10, ^-11,1БЫ-Р-1а).
3. восстановление барьерной функции слизистой и стимулирование процесса заживления, используя различные факторы роста: ОН, БОБ, КОБ, ТОБ-р, УБОБ.
4. восстановление нормальной бактериальной флоры с помощью антибиотиков и пробиотиков.
Заключение
Учитывая сложность и, вероятно, избыточность патогенетических путей, приводящих к ВЗК, необходимо дальнейшее изучение взаимодействия между различными компонентами врожденного и адаптивного
иммунитета, что, безусловно, откроет новые горизонты в познании иммунологических механизмов, вовлеченных в воспаление кишки, а, значит, послужит стимулом к разработке новых стратегий лечения.
Литература
1. Ott C., Scholmerich J. Extraintestinal manifestations and complications in IBD // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. — 2013. — Vol.10, N10. — P. 585-95.
2. Assadsangabi A., Lobo A. J. Diagnosing and managing inflammatory bowel disease // Practitioner. 2013. — Vol. 257. — P. 1763.
3. Ильяшенко М. Г., Тарасова Г. Н., Бурцев Д. В. Клиническая информативность содержания альфа- и бета-де-фензинов в биологических средах у больных язвенным колитом // Журнал экспериментальной и клинической гастроэнтерологии. — 2013. — № 9. — С. 29-33.
4. Lennon G., Balfe A., Earley H., et al. Influences of the colonic microbiome on the mucous gel layer in ulcerative colitis // Gut Microbes. — 2014 May-Jun. — Vol. 5, N3. — P. 277-85.
5. Geremia A., Biancheri P., Allan P., et al. Innate and adaptive immunity in inflammatory bowel disease // Autoimmun Rev. — 2014 Jan. — Vol. 13, N1. — P. 3-10.
6. Satokari R., Scand J. Contentious host-microbiota relationship in inflammatory bowel disease — can foes become friends again? // Gastroenterol. —2015. — Vol. 50, N1. — P. 34-42.
7. Gyires K., Toth Ё. V., Zadori S. Z., et al. Gut inflammation: current update on pathophysiology, molecular mechanism and pharmacological treatment modalities // Curr Pharm Des. — 2014. — Vol. 20, N7. — P. 1063-81.
8. Hogan S. P., Waddell A., Fulkerson P. C., et al. Eosinophils in infection and intestinal immunity// Curr Opin Gastroenterol. — 2013 Jan. — Vol. 29, N1. — P. 7-14.
9. Cooney R., Jewell D., et al. The genetic basis of inflammatory bowel disease// Dig Dis. — 2009. — Vol. 27, N4. — P. 428-42.
10. Peters C. P., Mjosberg J. M., Bernink J. H., et al. Innate lymphoid cells in inflammatory bowel diseases// Immunol Lett. — 2016 Apr. — Vol. 172. — P. 124-31.
11. Pierdomenico M., Stronati L, Costanzo M, et al. New insights into the pathogenesis of inflammatory bowel disease: transcription factors analysis in bioptic tissues from pediatric patients// J Pediatr Gastroenterol Nutr. — 2011 Mar;52(3):271-9.doi: 10.1097/MPG.0b013e3182034d08.
12. Antoni L., NudingS., Wehkamp J., et al. Intestinal barrier in inflammatory bowel disease// World J Gastroenterol. — 2014 Feb. — Vol. 20, N5. — P. 1165-79.
13. Gersemann M., Wehkamp J., Stange E. F., et al. Innate immune dysfunction in inflammatory bowel disease // J Intern Med. — 2012. May. — Vol. 271, N5. — P. 421-8.
14. OstaffM. J. Stange E. F., Wehkamp J., et al. Antimicrobial peptides and gut microbiota in homeostasis and pathology// EMBO Mol Med. —2013 Oct. — Vol. 5, N10. — P. 1465-83.
15. Johansson M. E.V., Phillipson M., Petersson J., et al. The inner of the two Muc2 mucin-dependent mucus layers in colon is devoid of bacteria// Proc Natl Acad Sci U S A. — 2008. — Vol. 105. — P. 15064-9.
16. Siggers R. H., Hackam D. J. The role of innate immune-stimulated epithelial apoptosis during gastrointestinal inflammatory diseases// Cell Mol Life Sci. — 2011. — Vol. 68, N22. — P. 3623-34.
17. JP Jacobs at al. Immune and genetic gardening of the intestinal microbiome// FEBS Lett. 2014 Nov 17;588(22):4102-11. doi: 10.1016/j.febslet.2014.02.052. Epub 2014 Mar 5. Braun J
18. Мамедова Л. Н., Тарасова Г. Н. Новые возможности диагностики язвенного колита. — //Научная мысль Кавказа. — 2013. — № 1. — С. 176-178.
19. Szumilas D., Krysiak R, Okopien B., et al. The role of TLR4 receptor in development of inflammation and carcinogenesis in ulcerative colitis and pharmacotherapy of this disorder // Wiad Lek. — 2013. — Vol. 66, N1. — P. 3-9.
20. Opipari A., Franchi L. Role of inflammasomes in intestinal inflammation and Crohn's disease// Inflamm Bowel Dis. — 2015. — Vol. 21, N1. — P. 173-81.
21. Shen W., Durum S. K. Synergy of IL-23 and Th17 cytokines: new light on inflammatory bowel disease// Neu-rochem Res. — 2010. — Vol. 35, N6. — P. 940-6.
22. Davies J. M. Neurath M. F. et al. The innate immune system and inflammatory bowel disease// Scand J Gastroenterol. — 2015. — Vol. 50, N1. — P. 24-33.
23. Mudter J. Il-6 signaling in inflammatory bowel disease: pathophysiological role and clinical relevance. Inflamm Bowel Dis. — 2007. — Vol. 13, N8. — P. 1016-23.
24. Allocca M., Jovani M., Fiorino G., et al. Anti-IL-6 treatment for inflammatory bowel diseases: next cytokine, next target // Curr Drug Targets. — 2013. — Vol. 14, N12. — P. 1508-21.
