CC BY
7Эволюция системных проявлений ревматоидного артрита
Балабанова Р. М., Галушко Е. А., Никишина Н. Ю.
В статье отражены вопросы классификации внесуставных (системных) проявлений ревматоидного артрита. Представлена их позитивная динамика в последние два десятилетия, связанная с активным внедрением болезнь-модифицирующих антиревматических лекарственных средств и генно-инженерных биологических препаратов в клиническую практику. Показана роль системных проявлений в развитии кардио-васкулярных осложнений и сокращении продолжительности жизни пациентов. Ключевые слова: ревматоидный артрит, РА, системные проявления.
Evolution of Systemic Arthritis
R. M. Balabanova, E. A. Galushko, N. Yu. Nikitina
The article classifies extra-articular (systemic) manifestations in rheumatoid arthritis. These manifestations have become less severe over the last two decades. This is due to the widespread use in clinical practice of disease-modifying anti-rheumatic drugs and genetically-engineered biological medications. The authors describe the role of systemic manifestations in the development of cardiovascular complications and their adverse effect on life expectancy.
Keywords: rheumatoid arthritis, RA, systemic manifestations.
Ревматоидный артрит (РА) занимает лидирующее место в ряду воспалительных заболеваний костно-мышечной системы по частоте встречаемости среди взрослого населения Российской Федерации. Общая численность больных РА в 2009 г. составила более 270 тысяч. Ведущее место в клинической симптоматике этого заболевания занимает суставная патология, которая начинается как артрит одного или нескольких суставов, принимает в дальнейшем прогрессирующий характер и через 5-10 лет приводит к потере трудоспособности более чем у трети пациентов [3].
Системный характер РА признается всеми современными исследователями и объясняется сложным патогенезом заболевания: в нем задействованы практически все иммуноком-петентные клетки (макрофаги, моноциты, Т- и В-лимфоциты), и их активация сопровождается выработкой многочисленных провоспалительных цитокинов, оказывающих воздействие на функции различных органов и систем [5].
Понятие о РА как о системном заболевании стало формироваться в середине прошлого столетия, однако единичные описания некоторых его внесуставных проявлений, в частности васкулита, встречались и ранее.
Особое внимание к проблеме васкулита при РА было привлечено публикацией E. G. L. Bywaters (1976), содержавшей описание дигитального васкулита с гангреной пальцев рук и тяжелой органной симптоматикой [13].
В зарубежных руководствах по ревматологии описываются различные внесуставные (extraarticular) проявления РА. В «Практической ревматологии» под редакцией ведущих ревматологов J. H. Klippel и P. A. Dieppe среди системных органных проявлений представлены гематологические нарушения — анемия, тромбоцитоз, эозинофилия. При этом указывается, что последние могут быть и следствием применяемой терапии [19]. Такая трактовка ведет к вопросу: следует ли все внесуставные проявления РА рассматривать как системные?
Ранее P. A. Bacon высказал мнение, что врачу необходимо иметь не только список возможных симптомов, но и упорядоченную, в определенной степени, классификацию системных проявлений РА [12]. Он предложил выделить: 1) собственно системную ревматоидную болезнь (серозит, васкулит, гранулема); 2) признаки, связанные с иммунной стимуляцией (анемия, лимфаденопатия, синдром Фелти); 3) ассоциированные с РА синдромы (сухой синдром, фиброзирующий альвеолит);
4) осложнения РА (амилоидоз, остеопения); 5) осложнения, вызванные лекарствами.
Классификация не нашла поддержки в ее оригинальном виде, но основные ее позиции в дальнейшем использовались другими авторами.
В отечественной ревматологии приоритет в оценке РА с системных позиций принадлежит академику Е. М. Тарееву, который рассматривал его как «заболевание многих систем организма, а не только опорно-двигательного аппарата». Е. М. Тареев писал, что «об этом говорят нередко наблюдаемые абдоминальный синдром, поражение сосудов, серозных оболочек, в частности перикарда, лимфатических узлов, почек, вегетативной нервной системы, общетрофические явления», и считал термин «ревматоидный артрит» более рациональным, чем широко распространенный в отечественной литературе термин «неспецифический инфекционный артрит», применение которого «затруднительно к общим и внесустав-ным проявлениям болезни».
По словам академика, «причиной инвалидизации (больных) является поражение суставов, но причиной смерти — недостаточность висцерального органа или явления общей дистрофии», чем определяется значение системных проявлений в продолжительности жизни больных РА [10].
Следует отдать должное академику А. И. Нестерову, который вместе со своим учеником, а ныне профессором Я. А. Си-гидиным в 1961 г. разработал первую клиническую классификацию болезни, выделив суставно-висцеральные формы инфектартрита: суставно-сердечную, суставно-почечную, суставно-легочную, суставно-нервную; сюда же авторы отнесли «септический» инфектартрит, синдром Фелти и болезнь Стилла [7]. В вышедшей позже монографии М. Г. Астапенко и Э. Г. Пихлака имеется глава «Внесуставные поражения ревматоидного артрита». В ней описаны практически все изменения, встречающиеся при этом заболевании и ведущие к гипердиагностике системных проявлений за счет трофических нарушений и симптомов, обусловленных воспалением [1].
В новой отечественной классификации РА, принятой в 2007 г., нашли отражение современные оценки активности (DAS28), иммунологические специфические показатели (антитела к цитрулинированному пептиду). Внесуставные (системные) проявления РА ограничены ревматоидными узелками, кожным васкулитом (язвенно-некротическим васкулитом, инфарктами ногтевого ложа, дигитальным ар-
№ 1 (60) — 2011 год
45
териитом, ливедо-ангиитом), нейропатией (мононевритом, полинейропатией), плевритом, перикардитом, сухим синдромом, поражением глаз (склеритом, эписклеритом, васкулитом сетчатки). Исключены признаки, обусловленные активностью болезни (лихорадка, амиотрофии, лимфаденопатия, анемия и др.). Выделены в отдельную рубрику осложнения РА: вторичный системный амилоидоз, вторичный артроз, системный остеопороз, туннельные синдромы, атеросклероз, — которые во многих зарубежных классификациях рассматривались как внесуставные проявления болезни [9].
Множество публикаций, касающихся системных проявлений РА, появилось в отечественной периодике в 1990-е гг., что связано с активным изучением этой проблемы в НИИ ревматологии РАМН (НИИР РАМН) совместно с зарубежными ревматологами [4, 6, 17].
Одним из авторов настоящей статьи был произведен анализ историй болезни 348 пациентов, наблюдавшихся в НИИР РАМН в 1980-1988 гг. по поводу РА. Показана частота внесу-ставных проявлений заболевания, из которых большую часть составили клинические проявления кожного васкулита — дигитальный артериит, язвенно-некротический васкулит, капиллярит дистальных отделов конечностей (у 120 больных), — множественные ревматоидные узлы (в 101 случае), полинейропатия чувствительная (у 127 больных) [2]. Следует подчеркнуть, что в этот период пациенты с РА практически не получали болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (в частности, метотрексат только начали использовать для лечения РА). У всех пациентов была высокая клиническая активность, определялись высокие титры ревматоидного фактора (РФ), иммунных комплексов, СОЭ и др. При проспективном анализе было выявлено, что через 5 лет после начала болезни трудоспособность сохранили 77,3% больных, спустя 10 лет — 45,3%, через 15 лет — только 23,3% больных. При этом ранняя инвалидизация отмечалась у пациентов с наличием васкулита [2].
В последнее десятилетие внимание ревматологов к системным проявлениям РА возросло вследствие негативного влияния последних на качество жизни, трудоспособность и сокращения продолжительности жизни за счет развития ко-морбидных заболеваний, в первую очередь кардиоваскуляр-ных [11, 22, 28].
Большой выборкой больных РА с внесуставной патологией располагают шведские ревматологи. С. Turesson и L. Т. Jacobsson проанализировали течение РА у 609 пациентов с началом заболевания в период 1955-1994 гг. и исходом болезни до 2000 г. [26]. Экстраартикулярные проявления были
выявлены у 260 (42,7%) больных. За период наблюдения (в среднем — 11,8 года) в более короткий срок от начала болезни проявились ревматоидные узлы (через 3,3 года), позже других симптомов — перикардит (через 11,5 года). У пациентов с клиникой «тяжелого» васкулита имелись и другие системные проявления: нейропатия, ревматоидное легкое, ревматоидные узлы. Авторы не отмечают изменений в частоте возникновения внесуставных проявлений РА в каждом последующем десятилетии за период до 2000 г. [16].
По результатам крупного исследования, датированного 1990 г., среднее число признаков системности у одного пациента достигало 5,5, а при наличии дигитального артериита или язвенно-некротического васкулита — 7,9 [2]. Причиной этого является общность патогенетического механизма развития различных системных проявлений заболевания, в котором важную роль играет активность процесса, и в первую очередь иммунологическая характеристика заболевания, оцениваемая по титру РФ и антител к циклическому цитруллиновому пептиду (аЦЦП) [15, 24]. Титры РФ значительно повышены при всех клинических проявлениях системности процесса, а показатели аЦЦП существенно повышены при тяжелом кожном васкулите и синдроме Фелти (табл. 1) [23].
Как свидетельствуют публикации последних лет, иммунологическая активность при РА приводит к активации эндотелия, что тесно связано с развитием кардиоваскулярных осложнений [14, 18, 27]. У больных с внесуставными проявлениями такие осложнения, как инфаркт миокарда, стенокардия, заболевания периферических сосудов, выявляются в 2 раза чаще, чем в группе сравнения [25].
По данным C. Turesson и соавт., фактором риска плохой выживаемости больных РА является развитие в первые 2 года от начала болезни системных проявлений, в особенности «тяжелых» по критериям Мальмо (экссудативный полисерозит, большой кожный васкулит, поражение глаз, синдром Фелти, гломерулонефрит, васкулит других органов) [20].
РА как хроническое воспалительное заболевание сокращает продолжительность жизни, чему в немалой степени способствуют также системные проявления, в первую очередь развитие тяжелого кожного или органного васкулита, перикардита, полинейропатии (рис. 1) [21].
В последние два десятилетия произошли значимые изменения в тактике лечения РА. Европейской лигой по борьбе с ревматизмом (The European League Against Rheumatism, EULAR) и Американским колледжем ревматологии (American College of Rheumatology, ACR) разработаны рекомендации
Таблица 1
Ревматоидный фактор и антитела к циклическому цитруллиновому пептиду у больных ревматоидным артритом с системными проявлениями [23]
Клинические признаки № РФ (МЕ/мл), медиана аЦЦП (Е/мл), медиана
Тяжелый кожный васкулит 9 413 1171
Синдром Фелти 5 299 8087
Полинейропатия периферическая 4 158 663
Перикардит 10 275 339
Плеврит 10 155 87
РА без системных проявлений 70 73 169
№ 1 (60) — 2011 год
btmhjojp.l
46
Таблица 2
Частота внесуставных проявлений при ревматоидном артрите по данным отечественных авторов, %
Признаки
Ревматоидные узлы
Полинейропатия периферическая
Синдром Шегрена
Кожный васкулит
Амилоидоз
Синдром Фелти
Р. М. Балабанова, 1990 г. [2]
56.3 36,5 13,2
24.4 4,0 2,8
О. М. Фоломеева и соавт., 2009 г. [8]
25,1
12,8
6,9
6,1
1,8
0,2
Рис. 1. Выживаемость больных ревматоидным артритом [21]
по использованию синтетических и биологических базисных противовоспалительных препаратов, которые полностью согласуются с рекомендациями Ассоциации ревматологов России [9].
Активное подавление воспаления уже на ранних стадиях РА позитивно сказалось на частоте развития системных проявлений болезни. Анализ частоты встречаемости системных признаков, проведенный у 200 пациентов с диагнозом РА, госпитализированных в НИИР РАМН в 2009 г., показал ее существенное снижение по сравнению с данными за 1990 г.: ревматоидные узлы диагностированы у 4,4% больных, периферическая полинейропатия — у 6,7%, кожный васкулит — у 3,3%, амилоидоз — у 1,5%. Более половины (111 больных) получали метотрексат в дозе 7,5-15 мг/нед., реже применялись сульфасалазин, Плаквенил и лефлуномид (в 66, 27 и 20 случаях соответственно). Лишь 1,6% больных при поступлении в стационар не получали болезнь-модифицирующую антиревматическую терапию.
В многоцентровом российском исследовании на основании анализа 1504 анкет больных РА (79,4% амбулаторных и 20,6% стационарных) было показано, что частота внесуставных проявлений составляет 47,5%; среди них ревматоидные узлы были выявлены у 25,1%, полинейропатия — у 12,8%, кожный васкулит — у 6,1%, амилоидоз — у 1,8% больных [8] (табл. 2). Эти данные свидетельствуют о том, что в клиниче-
ской практике системные проявления РА встречаются все еще достаточно часто.
Отделом медико-социальных исследований НИИР РАМН проведено анкетирование 1810 пациентов с РА из различных регионов Российской Федерации, которое показало, что признаки системности имели место у 530 (29,3%) больных. Особенно следует отметить существенное снижение числа пациентов с кожным васкулитом, полинейропатией, серози-том. Сроки развития системных проявлений увеличились до 11 лет. Системные проявления РА характерны для продвинутых стадий заболевания, с признаками эрозивного процесса, выраженным нарушением функциональной способности (рис. 2).
Пациенты этой когорты, наряду с синтетическими лекарственными средствами, получали биологические болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (рис. 3).
Роль последних в купировании системных проявлений РА требует специального анализа, так как в публикациях по эффективности и безопасности этой группы препаратов основной упор делается на суставную патологию, иммунологические показатели и качество жизни пациентов. Имеются лишь единичные сообщения о позитивном эффекте блокаторов ФНО-а у пациентов с ревматоидным легким, кардиоваскулярными осложнениями (но не с ревматоидными узлами). В то же время данные препараты могут вызвать
□ с системными проявлениями
□ без системных проявлений
82%
I + II III + IV эрозивный I + II III + IV
Рентгенологические стадии Функциональные классы
Рис. 2. Клиническая характеристика больных ревматоидным артритом (n = 1810)
boKfhßjpMj
№ 1 (60) — 2011 год
flESK
47
поражения глаз |6%
сухой синдром - 11%
5%
плеврит 0%_ 11%
нейропатия 5%
Н6%
кожный васкулит 4%
Н6% ^■ Л
ревматоидные узлы _19%
□ Инфликсимаб □ Ритуксимаб
Рис. 3. Системные проявления ревматоидного артрита
и варианты их терапии генно-инженерными биологическими
препаратами
развитие люпус-подобного и демиелинизирующего синдрома. Блокатор В-лимфоцитов ^20+) ритуксимаб купирует симптомы криоглобулинемического васкулита, что позволяет предположить его эффективность в отношении кожного (иммунокомплексного) васкулита при РА.
Заключение
1. В России используется современная классификация системных проявлений ревматоидного артрита, что ограничивает их гипердиагностику.
2. Раннее и активное внедрение болезнь-модифици-рующих антиревматических препаратов в схему лечения больных ревматоидным артритом в последние два десятилетия существенно снизило развитие системных проявлений заболевания, особенно тех, которые могут привести к сокращению продолжительности жизни пациентов.
3. Необходимо накопление данных о влиянии генно-инженерных биологических препаратов на системные проявления ревматоидного артрита.
Литература
1. Астапенко М. Г. Болезни суставов / М. Г. Астапенко, Э. Г. Пихлак. М.: Медицина, 1966. С. 99-116.
2. Балабанова Р. М. Ревматоидный артрит с системными проявлениями (клиника, лечение, прогноз): Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М, 1990. 48 с.
3. Инвалидность, обусловленная ревматическими заболеваниями, среди жителей РФ / О. М. Фоломеева [и др.] // Науч.-практ. ревматология. 2001. № 1. С. 15-21.
4. Клинико-иммунологическая характеристика больных ревматоидным артритом с признаками кожного васкулита /
B. А. Насонова [и др.] // Клин. медицина. 1990. № 6.
C. 33-37.
5. Насонов Е. Л. Иммунология ревматических заболеваний. Инновационные технологии в диагностике и лечении ревматических заболеваний. М.: изд-во АРР, 2009. С. 4-10.
6. Насонова В. А. Ревматоидный артрит с системными проявлениями: диагностика, клиника / В. А. Насонова, З. С. Алекберова, Р. М. Балабанова // Терапевт. арх. 1988. № 7. С. 98-103.
7. Нестеров А. И. Новая классификация и номенклатура инфектартрита/ А. И. Нестеров, Я. А. Сигидин // Вопр. ревматизма. 1964. № 2. С. 8-14.
8. Ревматоидный артрит в ревматологической практике России: тяжесть заболевания в российской популяции больных. Одномоментное эпидемиологическое исследование (RAiSeR) / О. М. Фоломеева [и др.] // Науч-практ. ревматология. 2010. № 1. С. 50-60.
9. Ревматология: Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 291-292.
10. Тареев Е. М. Ревматоидный артрит. М.: Медицина, 1953. С. 4-15.
11. Факторы риска кардиоваскулярных заболеваний при ревматоидном артрите / Т. В. Попкова [и др.] // Науч-практ. ревматология. 2009. № 3. С. 4-11.
12. Bacon P. A. Extra-articular rheumatoid arthritis//In: Arthritis and allied conditions. D. J. McCarty (ed.). 1967, 1989. P. 98.
13. Bywaters E. G. L. Vasculitis in rheumatoid arthritis // In: Non-articular forms of rheumatoid arthritis. T. E. W. Felkamp (ed.). Leyden, 1976. P. 82-85.
14. Circulating immune complexes in 50-year-old men as a strong and independent risk factor for myocardial infarction / A. Mustafa [et al.] // Circulation. 2000. Vol. 102. № 22. P. 2576-2581.
15. Citrullination in extra-articular manifestations of rheumatoid arthritis / T. Bongartz [et al.] // Rheumatology (Oxf.). 2007. Vol. 46. Iss. 1. P. 70-75.
16. Extra-articular disease manifestations in rheumatoid arthritis: incidence trends and risk factors over 46 years / C. Turesson [et al.] // Ann. Rheum. Dis. 2003. Vol. 62. № 6. P. 722-727.
17. Hantzschel H. Rheumatoid arthritis eine systemische erkrankung/ H. Hantzschel, W. Otto, V. Nassonova. J. A. Barth (ed.). Leipzig, 1992. P. 108-115.
18. Kato H. Complement mediated vascular endothelial injury in rheumatoid nodules: a histopathological and immunohistoc-hemical study / H. Kato, M. Yamakawa, T. Ogino // J. Rheumatol.
2000. Vol. 27. № 8. P. 1839-1847.
19. Matteson E. L. Clinical features of rheumatoid arthritis: systemic involvement/ E. L. Matteson, M. D. Cohen, L. Conn // In: Practical rheumatology. J. H. Klippel, P. A. Dieppe (eds). 1995. P. 183190.
20. Multiple extra-articular manifestations are associated with poor survival in patients with rheumatoid arthritis / C. Turesson [et al.] // Ann. Rheum. Dis. 2006. Vol. 65. № 11. P. 1533-1534.
21. Occurrence of extraarticular disease manifestations is associated with excess mortality in a community based cohort of patients with rheumatoid arthritis/ C. O. Turesson [at al.]// J. Rheumatol. 2002. Vol. 29. № 1. P. 62-67.
22. Pincus T. Premature mortality in patients with rheumatoid arthritis: evolving concepts / T. Pincus, T. Sokka, F. Wolfe // Arthritis Rheum.
2001. Vol. 44. № 6. P. 1234-1236.
23. Rheumatoid factor and antibodies to cyclic citrullinated peptides are associated with severe extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis / C. Turesson [et al.] // Ann. Rheum. Dis. 2007. Vol. 66. № 1. P. 59-64.
24. Rheumatoid factor and anticitrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: diagnostic value, associations with radiological progression rate, and extra-articular manifestations / L. de Rycke [et al.] // Ann. Rheum. Dis. 2004. Vol. 63. № 12. P. 1587-1593.
25. Severe extra-articular disease manifestations are associated with an increased risk of first ever cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis / C. Turesson [et al.] // Ann. Rheum. Dis. 2007. Vol. 66. № 1. P. 70-75.
26. Turesson C. Epidemiology of extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis / C. Turesson, L. T. Jacobsson // Scand. J. Rheumatol. 2004. Vol. 33. № 2. P. 65-72.
27. Vascular function and inflammation in rheumatoid arthritis: the role of physical activity/G. S. Metsios [et al.] // Open Cardiovasc. Med. J. 2010. Vol. 23. № 4. P. 89-96.
28. Wolfe F. Increase in cardiovascular and cerebrovascular disease prevalence in rheumatoid arthritis / F. Wolfe, B. Freundlich, W. L. Straus // J. Rheumatol. 2003. Vol. 30. № 1. P. 36-40. ■
№ 1 (60) — 2011 год
DOtUhJOfp.
48
